臨床試驗不良反應(yīng)
不良反應(yīng)的發(fā)生頻率按如下排序：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100~<1/10）：不常見（≥1/1000~<1/100）；罕見（≥1/10，000~<1/1000）；非常罕見（<1/10,000）；不詳。
免疫系統(tǒng)疾病：
罕見：超敏反應(yīng)
代謝和營養(yǎng)疾?。?br />不常見：高血糖癥、痛風(fēng)
神經(jīng)系統(tǒng)疾病：
不常見：頭暈、味覺障礙、頭痛
血管疾?。?br />不常見：低血壓
呼吸系統(tǒng)、胸部和縱隔疾?。?br />不常見：鼻衄
胃腸系統(tǒng)疾?。?br />常見：胃腸道疾病（包括腹脹、腹痛、便秘、腹瀉、消化不良、胃腸脹氣、噯氣、胃食管反流病、惡心或嘔吐）
不常見：出血\">消化道出血
肝膽管疾?。?br />罕見：肝臟疾?。òㄞD(zhuǎn)氨酶升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高）
皮膚及皮下組織類疾?。?br />不常見：皮疹罕見：蕁麻疹
未知頻率：瘙癢
上市后不良反應(yīng)
除臨床試驗中報導(dǎo)的不良反應(yīng)外，在ω-3脂肪酸乙酯90上市后還發(fā)現(xiàn)了以下不良反應(yīng)。但由于這些自發(fā)報導(dǎo)的不良反應(yīng)來自大小未知的群體，無法預(yù)估發(fā)生率以及不良反應(yīng)與藥物之間的關(guān)系。
所報道的不良反應(yīng)如下：過敏性反應(yīng)、出血性傾向、蕁麻疹。

血液生化值監(jiān)測：
肝功能損傷：肝功能損傷患者在服用ω-3脂肪酸乙酯90期間，應(yīng)定期監(jiān)測AST和ALT水平。某些患者ALT水平的升高，并不會同時伴隨AST水平的升高。
ω-3脂肪酸乙酯90可引起某些患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的升高。因此，服用ω-3脂肪酸乙酯90期間應(yīng)定期檢測LDL-C水平。在服用ω-3脂肪酸乙酯90期間，應(yīng)定期進行實驗室檢查，以評估患者TG水平。
魚類過敏：
ω-3脂肪酸乙酯90的主要成分ω-3脂肪酸乙酯（EPA和DHA）來源于幾種魚類的油脂。對魚類和/或貝殼類動物過敏的患者服用ω-3脂肪酸乙酯90期間，是否會增加過敏反應(yīng)的風(fēng)險未知。對魚類或/和貝類過敏者使用應(yīng)謹(jǐn)饃。
復(fù)發(fā)性心房顫動或心房撲動：
在一個納入了663名有癥狀的陣發(fā)性房顫患者（n=542）和持續(xù)性房顫患者（n=121）的雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，患者隨機服用ω-3脂肪酸乙酯90 8g/d連續(xù)7天，隨后劑量調(diào)整為4g/d，持續(xù)服用23周，出現(xiàn)復(fù)發(fā)性心房顫動或心房撲動的機率高于安慰劑組。試驗中患者甘油三酯的基線中值為127mg/dL，無實質(zhì)性的結(jié)構(gòu)性心臟疾病，也沒有進行抗心率失常藥物的治療（允許控制心率），基線時竇性心律正常。
第24周，在陣發(fā)性房顫患者中，安慰劑組發(fā)生了129例（47％）首次出現(xiàn)有癥狀的復(fù)發(fā)性心房顫動或心房撲動的不良事件，ω-3脂肪酸乙酯90組出現(xiàn)了141例（53％）[主要終點，HR1.19，95％Cl0.93，1.35]；在持續(xù)性房顫患者中，安慰劑組出現(xiàn)了19例（35％），ω-3脂肪酸乙酯90組出現(xiàn)了34例（52％）[HR1.63，95％Cl0.91，2.18]。合并兩個階層，HR為1.25，95％Cl為1.00，1.40。
對陣發(fā)性或持續(xù)性房顫患者來說，本品的使用與頻繁出現(xiàn)有癥狀的復(fù)發(fā)性心房顫動或心房撲動之間存在可能的關(guān)聯(lián)，尤其是在最初的2-3個月間進行治療的患者。
出血：
由于出血時間中等程度延長（高劑量，即4粒膠囊），故必須監(jiān)測接受抗凝治療的患者，必要時可調(diào)整抗凝劑的劑量（見[藥物相互作用]）。
使用本品不能消除對此類患者通常需要的監(jiān)測需求。
出血風(fēng)險高的患者（因嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)等）的出血時間會延長。
在本品治療期間，血栓素A2的生成減少。未觀察到對其他凝血因子產(chǎn)生顯著影響。一些針對Omega-3酸的研究顯示出血時間延長，但這些研究中報告的出血時間并未超出正常限度，也未引起具有臨床意義的出血事件。
關(guān)于腎損害患者用藥的信息有限。
本品不適用于外源性高甘油三酯血癥（1型高乳糜微粒血癥）。關(guān)于繼發(fā)性內(nèi)源性高甘油三酯血癥（尤其是控制不佳的糖尿?。┑慕?jīng)驗有限。

孕婦
風(fēng)險概述
已公開的病例報告和藥物警戒數(shù)據(jù)庫中，尚無足夠的孕婦使用本品的數(shù)據(jù)以確定與藥物有關(guān)的重大出生缺陷、流產(chǎn)或產(chǎn)婦/胎兒的不利結(jié)局的風(fēng)險。動物研究中，雌性大鼠在交配前至哺乳期，以人體最大推薦劑量4g/天的5倍等效劑量（根據(jù)體表面積換算）的口服ω-3脂肪酸乙酯在生殖或發(fā)育方面未觀察到不良反應(yīng)。大鼠和家兔在器官形成期口服ω-3脂肪酸乙酯，臨床相關(guān)暴露量（根據(jù)體表面積換算）下無致畸作用。（參見數(shù)據(jù)）
對于特定人群，尚不能預(yù)估其重大先天缺陷和流產(chǎn)的風(fēng)險。所有懷孕都有出生缺陷，流產(chǎn)或其他不良后果的基礎(chǔ)風(fēng)險。在美國，懷孕有重大先天缺陷和流產(chǎn)的預(yù)估基礎(chǔ)風(fēng)險分別為2-4％和15-20％。
數(shù)據(jù)
雌性大鼠在交配前兩周以100、600或2000mg/kg/天劑量連續(xù)口服ω-3脂肪酸乙酯直至哺乳期。2000mg/kg/天劑量組（以體表面積計算[mg/m2]，相當(dāng)于人體4g/天劑量的5倍）未觀察到不良反應(yīng)。劑量探索研究中，雌性大鼠在交配前兩周以1000、3000或6000mg/kg/天劑量連續(xù)口服ω-3脂肪酸乙酯直至產(chǎn)后7天。3000mg/kg/天（無母體毒性；以體表面積計算[mg/m2]，相當(dāng)于人體4g/天劑量的7倍）及以上劑量組，活胎數(shù)（減少20％）以及產(chǎn)后第4天幼仔存活率（減少40％）均降低。
妊娠大鼠在胚胎器官形成期，以1000、3000或6000mg/kg/天劑量連續(xù)口服ω-3脂肪酸乙酯。在有母體毒性（攝食量增加）的6000mg/kg/天劑量組（以體表面積計算[mg/m2]，相當(dāng)于人體4g/天劑量的14倍）下未觀察到胎仔的不良反應(yīng)。妊娠大鼠從妊娠期14日到哺乳期21日，以100、600或2000mg/kg/天劑量連續(xù)口服ω-3脂肪酸乙酯。2000mg/kg/天劑量組（以體表面積計算[mg/m2]，相當(dāng)于人體4g/天劑量的5倍）未觀察到不良反應(yīng)。
妊娠家兔從妊娠期7日到19日，以375、750、1500mg/kg/天劑量連續(xù)口服ω-3脂肪酸乙酯。375mg/kg/天劑量組（以體表面積計算[mg/m2]，相當(dāng)于人體4g/day劑量的2倍）未觀察到胎仔的不良反應(yīng)。但在有母體毒性（攝食量降低和體重增加）的750mg/kg/天（以體表面積計算[mg/m2]，相當(dāng)于人體4g/day 劑量的4倍）及以上劑量組，胎仔生長減少和胎仔骨骼變異明顯增加；在1500mg/kg/天（以體表面積計算[mg/m2]，相當(dāng)于人體4g/day劑量的7倍）劑量組時觀察到明顯的胚胎致死。
哺乳期
風(fēng)險概述
研究顯示ω-3脂肪酸會分泌至人乳汁中，包括EPA和DHA。哺乳期婦女補充ω-3脂肪酸，母乳中ω-3脂肪酸水平會升高。目前尚無足夠本品對哺乳期嬰兒或產(chǎn)奶量影響的數(shù)據(jù)。服用本品時是否繼續(xù)母乳喂養(yǎng)或母乳喂養(yǎng)時是否可服用本品，需綜合母乳喂養(yǎng)對發(fā)育和健康的益處、母體對本品的臨床需求以及本品對母體狀況和母乳喂養(yǎng)兒童的任何潛在不利影響進行綜合評估。

抗凝劑或其它影響凝血的藥物
有研究表明ω-3脂肪酸乙酯90可延長出血時間，但這些研究中報導(dǎo)的出血時間延長并未超出正常限度并且未引起臨床上顯著的失血癥狀。臨床研究并未完全明確ω-3脂肪酸乙酯與抗凝劑之間的作用。采用ω-3脂肪酸乙酯90和抗凝血劑或其它影響凝血藥物治療的患者需定期監(jiān)測（如：抗血小板藥物）。
乙酰水楊酸：
應(yīng)告知患者服用本品后出血時間可能延長。
華法林與香豆素類口服抗凝劑：
本品與華法林聯(lián)合用藥未發(fā)生出血并發(fā)癥。但當(dāng)本品與影響凝血酶原時間/國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（PT/INR）的藥物聯(lián)合使用或停止本品治療時，必須檢查PT/INR。

中國臨床試驗：
高甘油三酯血癥
一項為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，在248例高甘油三酯（HTG）血癥患者（重度HTG隊列76例患者，中度HTG隊列96例患者，與他汀類藥物聯(lián)合用藥隊列76例）中評估了Omacor?4g/天在中國患者中的作用。
重度HTG單藥治療隊列的受試者，治療12周，Omacor?組的TG值較基線變化的平均值為-180.2mg/dL，較基線變化的百分比的平均值為-29.5％，而安慰劑組的TG較基線變化的平均值為-4.1mg/dL，較基線變化的百分比的平均值為0.26％；對經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換TG值的絕對值，Omacor?組的TG降至基線水平的61.3％，安慰劑組的TG降至基線水平的90.0％，Omacor?組/安慰劑組的比值為68.0％，（95％Cl：53.7％，86.2％），Omacor?組的降幅比安慰劑組高出32.0％（95％Cl：13.8％，46.3％）。
Omacor?組和安慰劑組主要脂蛋白脂質(zhì)參數(shù)的變化如表1所示。
在重度HTG患者中，與安慰劑相比，每日服用4gOmacor?可顯著降低TG、TC和非HDL-C水平，但對HDL-C和LDL-C未見有意義的影響。
在中度HTG和與他汀類藥物聯(lián)合用藥患者中，與安慰劑相比，Omacor?可明顯降低TG水平，但對其他血脂指標(biāo)的治療效果較小或不明顯。
國外臨床試驗：
高甘油三酯血癥：單藥治療
兩項國際、隨機化、安慰劑對照、雙盲、平行組研究，在84例重度甘油三酯血癥（≥500mg/dL）成年患者（42例接受本品（Omacor?）治療，42例接受安慰劑治療）中評估了Omacor?4g/天的作用（表2）?；€甘油三酯水平在500-2000mg/dL之間的患者入組為期6周和16周的這兩項研究。這些患者的甘油三酯和LDL-C中位值分別為792mg/dL和100mg/dL。HDL-C中位值為23.0mg/dL。
Omacor?和安慰劑組主要脂蛋白脂質(zhì)參數(shù)的變化見表2。
與安慰劑相比，Omacor?4g/天可顯著降低非HDL-C、TG、TC、VLDL-C和Apo-B水平，并升高HDL-C和LDL-C水平（相對于基線）。

藥理作用
ω-3脂肪酸乙酯的作用機制尚未完全正確。其潛在的作用機制包括抑制酰輔酶A:1,2-二?；视王；D(zhuǎn)移酶，增加肝臟中線粒體和過氧化物酶體的β-氧化作用，減少肝臟中脂肪的生成，增加血漿脂蛋白脂肪酶的活性。由于EPA 和 DHA 是負(fù)責(zé)合成甘油三酯的酶的弱底物，并且EPA 和 DHA 對其他脂肪酸的酯化具有抑制作用。因此本品或許可減少甘油三酯在肝臟中的合成。
毒理研究
遺傳毒性:
ω-3 脂肪酸乙酯的Ames試驗、中國倉鼠V79肺細(xì)胞染色體畸變試驗、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗、小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:
在大鼠生育力試驗中，經(jīng)口給予ω-3脂肪酸乙酯 100、600和2000mg/kg/天，雄性大鼠自交配前10周開始給藥，雌性大鼠自交配前2周起開始給藥并于交配期、妊娠期和哺乳期持續(xù)給藥，劑量達2000mg/kg/天(以體表面積計算，約相當(dāng)于人推薦劑量4g/天的5倍)未見對生育力或生殖功能的不良影響。
大鼠自妊娠第6天至第15天經(jīng)口給予ω-3脂肪酸乙酯1000、3000和6000mg/kg/天，劑量達6000 mg/kg/天(以體表面積計算，約相當(dāng)為人推薦劑量4g/天的14倍)未見不良反應(yīng)。
大鼠自妊娠第14天至哺乳期第21天經(jīng)口給予ω-3脂肪酸乙酯100、600和2000mg/kg/天，劑量達2000 mg/kg/天(以體表面積計算，約為人推薦劑量4g/天的5倍)未見不良反應(yīng)。但在一項劑量探索試驗中，更高劑量3000mg/kg/天(按體表面積計算，約為人推薦劑量4g/天的7倍)可導(dǎo)致活產(chǎn)率下降20％、幼仔產(chǎn)后第四天的存活率下降40％。
免自妊娠第7天至第19天經(jīng)口給予ω-3脂肪酸乙酯375、750和1500 mg/kg/天，375mg/kg/天劑量(按體表面積計算，約為人推薦劑量4g/天的2倍)未見對胎仔的影響，但更高劑量可見母體毒性(按體表面積計算，約為人推薦劑量4g/天的4倍)。
致癌性:
大鼠經(jīng)口給予ω-3脂肪酸乙酯100、600和2000mg/kg/天，雄性大鼠給藥101周，雌性大鼠給藥 89周，未見腫瘤發(fā)生率增加(以體表面積計算，劑量高達到人推薦劑量4g/天的 5倍)。未開展小鼠標(biāo)準(zhǔn)致癌性試驗。

吸收:
在健康志愿者和高甘油三酯血癥患者中，EPA和DHA作為乙酯口服時被吸收。ω-3脂肪酸乙酯給藥可引起血清磷脂EPA含量顯著的劑量依賴性增加，但是DHA含量的增加不明顯，不存在劑量依賴性。
代謝:
-脂肪酸首先被轉(zhuǎn)運至肝臟，在肝臟中被并入各類脂蛋白中，然后被引導(dǎo)至外周脂質(zhì)存儲處；
-細(xì)胞膜磷脂被脂蛋白磷脂取代，然后脂肪酸可作為各種類花生酸的前體;
-大部分被氧化以滿足能量需求。
特殊人群:
年齡:服用ω-3脂肪酸乙酯90的受試者血清磷脂中EPA 和 DHA的攝取與年齡無關(guān)(小于49歲與大于49歲兩組相比)。
性別: 女性比男性更容易吸收EPA進入血清磷脂。臨床意義尚不清楚。
兒童: 未研究。
腎或肝損害患者: 未研究。
藥物相互作用:
辛伐他汀: 24位健康成人受試者在14天試驗中，每天同時服用4克ω-3脂肪酸乙酯90與 80 毫克辛伐他汀后。無論是辛伐他汀或其主要活性代謝物-羥基辛伐他汀其穩(wěn)定狀態(tài)之AUC 范圍或Cmax速率都不受影響。
阿托伐他汀: 50位健康成人受試者在14天試驗中，每天同時服用4克ω-3脂肪酸乙酯90和80毫克阿托伐他汀，無論是阿托伐他汀、2-羥基阿托伐他汀或4-羥基阿托伐他汀其穩(wěn)定狀態(tài)之 AUC 范圍或Cmax速率都不受影響。
瑞舒伐他汀: 48位健康成人受試者在14天試驗中，每天同時服用4克ω-3脂肪酸乙酯90和 40毫克瑞舒伐他汀，瑞舒伐他汀的穩(wěn)定狀態(tài)之AUC 范圍或Cmax速率都不受影響。
利用人肝微粒體進行的體外研究表明，具有重要臨床意義的EPA/DHA抑制細(xì)胞色素p450的現(xiàn)象，并不會在人體內(nèi)發(fā)生。