| 【賽斯美藥品名稱】 | 通用名稱: 海博麥布片
英文名稱: Hybutimibe Tablets
商品名稱: 賽斯美
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| 【賽斯美成份】 | 本品主要成份為海博麥布。
化學(xué)名稱：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-4-羥基丁基-2(Z)-烯]-4(S)-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮
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| 【賽斯美適應(yīng)癥】 | 本品作為飲食控制以外的輔助治療，可單獨(dú)或與 HMG-CoA 還原酶抑制劑（他汀類）聯(lián)合用于治療原發(fā)性（雜合子家族性或非家族性）高膽固醇血癥，可降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白 B（Apo B）水平。
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| 【賽斯美用法用量】 | 患者在接受本品治療的過(guò)程中，應(yīng)堅(jiān)持適當(dāng)?shù)牡椭嬍场?br />口服；本品單獨(dú)服用推薦劑量為每次 10 mg 或 20 mg，每天一次；與他汀類聯(lián)合應(yīng)用，每次 10 mg 或 20 mg?？崭够蚺c食物同時(shí)服用。老年患者不需要調(diào)整劑量，鑒于本品對(duì)兒童、肝腎功能受損患者的影響尚未明確，故不推薦此類患者應(yīng)用本品。
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| 【賽斯美禁忌】 | 對(duì)本品任何成份過(guò)敏者。
活動(dòng)性肝病，或原因不明的肝酶（ALT／AST／GGT）持續(xù)升高的患者。
所有 HMG-CoA 還原酶抑制劑被限制使用于懷孕及哺乳期婦女，當(dāng)本品與此類藥物聯(lián)合用于有潛在分娩可能性的婦女時(shí)，應(yīng)參考 HMG-CoA 還原酶抑制劑產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)（見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。
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| 【賽斯美注意事項(xiàng)】 | 當(dāng)本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用時(shí), 請(qǐng)同時(shí)參考該他汀類藥物的使用說(shuō)明書(shū)。
肝臟酶異常：
單獨(dú)應(yīng)用本品或與他汀類聯(lián)合應(yīng)用的研究中, 發(fā)現(xiàn)有肝酶升高（ALT／AST／GGT ≥ 正常值上限 3 倍）, 當(dāng)本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，建議治療前進(jìn)行肝功能檢查，同時(shí)參照他汀類的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。
骨骼肌：
在臨床研究中，本品未發(fā)生肌病和橫紋肌溶解癥，發(fā)生的肌痛，嚴(yán)重程度多為輕度，而肌病與橫紋肌溶解癥是他汀類藥物和其它降脂藥物已知的不良反應(yīng)。10 mg 或 20 mg 本品單獨(dú)使用引起 CPK 升高（ ≥ 正常值上限 10 倍）的發(fā)生率為 0.40％，未發(fā)現(xiàn)安慰劑引起 CPK 升高（ ≥ 正常值上限 10 倍），10 mg 或 20 mg 本品與阿托伐他汀聯(lián)用引起 CPK 升高（2 正常值上限 10 倍）的發(fā)生率為 0.27％，未發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用阿托伐他汀引起 CPK 升高（ ≥ 正常值上限 10 倍）。
建議所有患者在開(kāi)始本品的治療時(shí)，應(yīng)被告知肌病潛在發(fā)生的危險(xiǎn)性，并被告知要迅速報(bào)告任何不明原因的肌痛、觸痛或無(wú)力。對(duì)于 CPK2 正常值上限 10 倍患者需密切監(jiān)測(cè) CPK 及相關(guān)肌肉骨骼癥狀，若持續(xù)或加重則考慮停用海博麥布和／或他汀類藥物。如果患者被診斷為或疑似肌病時(shí)，應(yīng)馬上停用本品以及正在合用的任何一種他汀類藥物。出現(xiàn)以上的癥狀以及 CPK 升高（2 正常值上限 10 倍）時(shí)表明發(fā)生肌病。
肝功能不全
鑒于本品對(duì)輕、中度或重度肝功能不全患者的影響尚未明確，故不推薦此類患者應(yīng)用本品。
貝特類
目前本品與貝特類聯(lián)合應(yīng)用的安全性及有效性尚不明確，故暫不推薦此兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用。
環(huán)孢霉素
目前本品與環(huán)孢霉素聯(lián)合應(yīng)用的安全性及有效性尚不明確，使用環(huán)孢霉素期間應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品，對(duì)接受本品與環(huán)孢霉素聯(lián)合治療的病人，應(yīng)監(jiān)測(cè)環(huán)孢霉素濃度。
抗凝劑
目前本品與抗凝劑聯(lián)合應(yīng)用的安全性及有效性尚不明確，如本品與華法令、其它香豆素類抗凝劑或氟茚二酮合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。
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| 【賽斯美孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本品對(duì)妊娠、胚胎及胎兒發(fā)育、分娩及出生后新生兒發(fā)育均無(wú)直接或間接的不良影響，臨床研究中，有 1 例原發(fā)性高膽固醇血癥患者服用藥物過(guò)程中意外懷孕的報(bào)道，該患者在服用藥物 20 mg 治療 10 周后確認(rèn)懷孕并停藥（孕期服用藥物時(shí)間約為 5 周），孕 39 周 5 天自然分娩，新生兒初評(píng) 10 分，體重 3 kg，其他各項(xiàng)檢查均正常，隨訪至 9 個(gè)月發(fā)育正常。然而，目前尚無(wú)本品用于孕婦的充足的和良好對(duì)照的臨床研究，孕婦仍應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用本品。
本品尚未進(jìn)行與他汀聯(lián)合應(yīng)用的生殖毒性研究。
對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，本品可由大鼠母乳排論。目前尚不確定本品是否可經(jīng)人類母乳排泌，所以，除非能夠證明其潛在益處大于對(duì)嬰兒的潛在的危險(xiǎn)性，否則本品不宜用于哺乳期婦女。
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| 【賽斯美臨床試驗(yàn)】 | 單獨(dú)應(yīng)用
在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的臨床研究（HS-25-III-01）及一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬的臨床研究（HS-25-III-03）中，分別有 248 和 122 例，共 370 例高膽固醇血癥患者接受了每天 20 mg 的本品治療，為期 12 周。結(jié)果表明，試驗(yàn)組較對(duì)照組的 LDL-C、TC、ApoB、non-HDL-C 水平有明顯的降低（見(jiàn)表 4）。
HS-25-III-01：結(jié)束 12 周治療后，海博麥布組 203 例進(jìn)入長(zhǎng)評(píng)期繼續(xù)接受 20 mg 本品治療 40 周，安慰劑組 99 例改用 20 mg 海博麥布治療 40 周。在后續(xù) 40 周治療期間，原安慰劑組患者 LDL-C 顯著降低并維持小幅持續(xù)降低水平，第 52 周較基線變化率達(dá)-16％，連續(xù)服用本品 52 周的患者 LDL-C 也持續(xù)小幅降低，并維持較穩(wěn)定水平，第 52 周較基線變化率達(dá)-16.5％。
HS-25-III-03：結(jié)束 12 周治療后，海博麥布組 92 例進(jìn)入長(zhǎng)評(píng)期繼續(xù)接受 20 mg 本品治療 40 周，安慰劑組 44 例改用 20 mg 本品治療 40 周。在后續(xù) 40 周治療期間，原安慰劑組患者 LDL-C 顯著降低井維持小幅持續(xù)降低水平，第 52 周較基線變化率達(dá)-18％，連續(xù)服用 20 mg 本品 52 周的患者 LDL-C 也持續(xù)小幅降低，并維持較穩(wěn)定水平，第 52 周較基線變化率達(dá)-21.2％。
本品與阿托伐他汀聯(lián)合用藥
在應(yīng)用他汀類藥物治療過(guò)程中加入本品
在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、為期 12 周的臨床研究（HS-25-m-02）中，共有 253 例合井動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病及等危癥的高膽固醇血癥患者，這些患者在接受至少 6 周阿托伐他汀 10 mg 藥物治療后尚未達(dá)標(biāo)，進(jìn)而在其進(jìn)行的他汀治療基礎(chǔ)上隨機(jī)加服本品 20 mg 或阿托伐他汀 10 mg，此研究表明，在應(yīng)用他汀類藥物治療過(guò)程中加入本品的方案可明顯降低 LDL-C、TC、Apo B、non-HDL-C 血漿濃度（見(jiàn)表 5）。
治療初期本品即與阿托伐他汀聯(lián)合用藥
在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬的臨床研究（HS-25-III-03）中，共有 363 例高膽固醇血癥患者，接受了每天 20 mg 的本品單獨(dú)治療，或 10 mg、20 mg 本品聯(lián)合阿托伐他汀治療，為期 12 周。結(jié)果表明，本品聯(lián)合阿托伐他汀鈣能有效降低 LDL-C、TC、Apo B、non-HDL-C 的水平（見(jiàn)表 6）。
結(jié)束 12 周治療后，試驗(yàn)組 162 例進(jìn)入長(zhǎng)評(píng)期繼續(xù)接受 10 mg 或 20 mg 本品聯(lián)合阿托伐他汀治療 40 周，患者 LDL-C 持續(xù)小幅降低，并維持較穩(wěn)定水平，第 52 周較基線變化率分別為-39.3％和-41.9％.
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| 【賽斯美毒理研究】 | 遺/傳毒性：海博麥`布 Ames 試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)以及小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)^結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：大鼠或兔經(jīng)口給予海博麥布 500 mg／kg／天（按體表面積換算，分別約為人每天 20 mg 劑量的 240 倍或 500 倍），進(jìn)行生育力、胚胎—胎仔以及加強(qiáng)的圍產(chǎn)期生殖毒性試驗(yàn)，未見(jiàn)對(duì)生育力、胚胎—胎仔或子代的影響。
致癌性：大鼠經(jīng)口給予海博麥布 500 mg／kg／天（按體表面積換算，約為人每天 20 mg 劑量的 240 倍），雌性給藥 94 周，維性給藥 99 周，可見(jiàn)雄性大鼠腸系膜淋巴結(jié)血管瘤／血管肉瘤發(fā)病率增加，與人相關(guān)性不明確。RasH2 小鼠經(jīng)口給予海博麥布 1500 mg／kg／天（按體表面積換算，約為人每天 20 mg 劑量的 366 倍），連續(xù)給藥 6 個(gè)月，未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。
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| 【賽斯美藥理作用】 | 海/博麥布可抑制`甾醇載體 Niemann-Pick C1-likel（NPC1L1）依賴的膽固醇吸收，從而減少小腸中膽固醇向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)，降低血^膽固醇水平，降低肝臟膽固醇貯量。
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| 【賽斯美藥代動(dòng)力學(xué)】 | 吸/收
口服后，海博`麥布被迅速吸收，并廣泛結(jié)合成具藥理活性的酚化葡萄糖醛酸（海博麥布-部^萄糖醛酸結(jié)合物）。海博麥布-葡萄糖醛酸結(jié)合物在服藥后約 1.5 小時(shí)達(dá)到平均血漿峰濃度（Cmax），而海博麥布則在服藥后 2～5 小時(shí)出現(xiàn)平均血漿峰濃度。因?yàn)楹２湶疾蝗苡谧⑸溆盟越橘|(zhì)中，故無(wú)法測(cè)得其絕對(duì)生物利用度。
海博麥布片同食物一起服用并不影響其口服生物利用度，本品可以與食物一起或分開(kāi)服用。
分布
海博麥布及與海博麥布-葡萄糖醛酸結(jié)合物與血漿蛋白結(jié)合率分別約為 96.9％及 94.5％。
代謝
海博麥布主要在小腸和肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合（II 相反應(yīng)），并隨后由膽汁及腎臟排出。海博麥布和海博麥布-葡萄糖醛酸結(jié)合物是血漿中的主要循環(huán)產(chǎn)物，海博麥布-葡萄糖醛酸結(jié)合物約占血漿中總藥物濃度的 86～95％。海博麥布血藥濃度-時(shí)間曲線多為雙峰相或三峰，提示有明顯的腸肝循環(huán)，海博麥布和海博麥布-葡萄糖醛酸結(jié)合物的平均消除半衰期分別為 15 小時(shí)和 14 小時(shí)，健康受試者每日 1 次連續(xù)服藥 7 日后可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。
排泄
男性健康受試者口服14C-海博麥布（20 mg）后，海博麥布和海博麥布-葡萄糖醛酸結(jié)合物約占血漿總放射性的 93％。在給藥后 8 天的收集期內(nèi)，從糞便和尿液中分別約可回收服用放射性的 77％和 16％。24 小時(shí)后，血漿中檢測(cè)不到放射性。
特殊人群
肝功能不全
本品未在肝功能不全患者中進(jìn)行臨床研究。
腎功能不全
本品未在腎功能不全患者中進(jìn)行臨床研究。
性別
健康女性受試者總海博麥布的血漿暴露水平較男性略高（升高值 ＜ 30％），男性和女性患者用藥安全性無(wú)明顯差異，故不需要根據(jù)性別調(diào)整劑量。
種族
尚無(wú)相關(guān)研究信息。 |
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