匹伐他汀鈣片在國外（日本）批準(zhǔn)上市前進(jìn)行的臨床試驗，886例患者中有197例（22.2％）出現(xiàn)了不良反應(yīng)。自（他）覺癥狀的不良反應(yīng)50例（5.6％），主要癥狀包括腹痛、藥疹、倦怠感、麻木、瘙癢等。臨床檢查值異常有167例（18.8％），主要是γ-GTP升高、CK（CPK）升高、血清ALT（GPT）、血清AST（GOT）升高等。 日本上市后的安全性監(jiān)測中20002例中有1210例（6.0％）出現(xiàn)了不良反應(yīng)（第5次安全性定期報告）。 1.嚴(yán)重不良反應(yīng) 1）橫紋肌溶解癥（發(fā)生率不明）：可能會出現(xiàn)以肌肉痛、乏力感、CK（CPK）升高、血及尿中的肌球蛋白升高為特征的橫紋肌溶解癥。伴隨橫紋肌溶解癥的發(fā)生，可能會出現(xiàn)急性腎功能衰竭等嚴(yán)重的腎功能障礙，出現(xiàn)這種情況時，應(yīng)停止給藥。 2）肌?。òl(fā)生率不明）：可能會出現(xiàn)肌病，所以如出現(xiàn)廣泛地肌肉痛、肌肉壓痛或明顯CK（CPK） 升高時須停止給藥。 3）肝功能障礙、黃疸：可能會出現(xiàn)伴隨ALT（GPT）、AST（GOT）顯著升高的肝功能障礙、黃疸，所以應(yīng)定期進(jìn)行肝功能檢查，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)停止給藥，進(jìn)行妥善處理。 4）血小板減少（發(fā)生率不明）：可能會出現(xiàn)血小板減少，所以應(yīng)注意進(jìn)行血液檢查，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)停止給藥，進(jìn)行妥善處理。 2.其他不良反應(yīng)（日本資料）

1.慎重給藥（以下患者需慎重給藥） 1）肝病患者或有既往病史的患者、酒精中毒者（本藥物主要分布和作用于肝臟，有使肝功能進(jìn)一步惡化的可能。另外，對酒精中毒者，有易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報告）。 2）腎病患者或有既往病史的患者（橫紋肌溶解癥的報告病例大多是有腎功能障礙的患者，另外發(fā)現(xiàn)伴隨橫紋肌溶解癥可以發(fā)生急劇的腎功能惡化）。 3）正在服用貝特類藥物（苯扎貝特等），煙酸的患者（易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥）。（參照[藥物相互作用]項） 4）甲狀腺機(jī)能低下癥患者、遺傳性肌疾?。I養(yǎng)障礙等）或有家族史患者、藥物性肌障礙的既往史患者（有易出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的報告）。 5）老年患者（參照[老年患者用藥]）。 2.重要的基本注意事項 在使用本藥的情況下以下幾點要充分注意。 1）使用本品前，首先采用治療高脂血癥的基本療法-食物療法，以及減少如高血壓、吸煙等引起缺血性心臟病的危險因素和進(jìn)一步運動療法。 2）從服藥開始到12周之間至少要檢查肝功能1次，以后定期（如半年1次）檢查。 3）服藥過程中要定期檢查血中脂質(zhì)值，如發(fā)現(xiàn)對治療無反應(yīng)時應(yīng)停止給藥。 3.使用注意事項 交付患者本品時，知道患者將藥片從鋁塑泡罩包裝中取出后服用。（有由于誤服鋁塑泡罩包裝板，硬角刺入食道粘膜，引起穿孔，并發(fā)縱膈炎等嚴(yán)重合并癥的報告） 4.其他注意事項 狗的經(jīng)口給藥試驗（3mg/kg/日以上3個月，1mg/kg/日以上12個月）發(fā)現(xiàn)有白內(nèi)障的發(fā)生。但其他動物（大鼠、猴子）未見類似情況發(fā)生。

本制劑幾乎不被肝的藥物代謝酶P450（CYP）代謝（CYP2C9有很少的代謝）。 1.合并用藥禁忌-不要合并使用 藥物：環(huán)孢菌素 癥狀：易出現(xiàn)伴隨急劇的腎功能惡化的橫紋肌溶解癥等嚴(yán)重不良事件。 機(jī)制：由于環(huán)孢菌素使本藥的血藥濃度上升。（Cmax6.6倍、AUC 4.6倍） 2.原則合并用藥禁忌-原則上不合并使用 腎功能檢查值異常的患者，原則上市不能合并用藥的，只有在臨床上判斷不得不使用的情況下才可以慎重合并使用。 藥物：貝特類藥物苯扎貝特等 癥狀：易出現(xiàn)伴隨急劇腎功能惡化的橫紋肌溶解癥。如果大仙有自覺癥狀（肌肉痛、乏力感）、CK（CPK）升高、血和尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等腎功能惡化的情況，應(yīng)立刻停止使用本藥。 危險因素：出現(xiàn)于腎功能相關(guān)的臨床檢驗值的異常。 3.合并用藥注意事項-合并用藥時須注意的事項 藥物：貝特類藥物苯扎貝特類、煙酸 癥狀：易出現(xiàn)伴隨急劇腎功能惡化的橫紋肌溶解癥。如果大仙有自覺癥狀（肌肉痛、乏力感）、CK（CPK）升高、血和尿中的肌球蛋白升高以及血清肌酐升高等腎功能惡化的情況，應(yīng)立刻停止使用本藥。 機(jī)制：與有無腎功能障礙無關(guān)，兩種藥物都有引起橫紋肌溶解癥的報告。 危險因素：有腎病的情況。 藥物：考來西胺 癥狀：因有使本藥的血藥濃度降低的可能性，故服用考來西胺后需間隔充分時間后再服用本藥。 機(jī)制：同時給藥可能會降低本藥的吸收。

匹伐他汀鈣是通過拮抗性抑制合成膽固醇途徑所必須的限速酶-HMG-CoA還原酶，從而阻止肝臟內(nèi)膽固醇的合成。其結(jié)果促進(jìn)了肝臟內(nèi)的LDL受體表達(dá)，使從雪中到肝臟的LDL攝取增加，因此血漿總膽固醇下降。另外，由于肝臟內(nèi)持續(xù)的膽固醇合成障礙，也導(dǎo)致了向血液中分泌的VDL減少，從而血漿中的甘油三酯下降。 1.HMG-CoA還原酶的抑制作用 匹伐他汀鈣利用大鼠的肝微粒體的試驗中，對HMG-CoA還原酶具有拮抗性的阻斷作用，阻斷作用的IC50值為6.8nM（體外試驗）。 2.膽固醇的合成抑制作用 匹伐他汀鈣在利用人肝癌由來細(xì)胞（HepG2）的試驗中，在一定濃度下對于膽固醇合成有抑制作用（體外試驗）。另外，經(jīng)口給藥的肝臟抑制膽固醇的合成作用是有選擇性的（大鼠）。 3.降血脂作用 口服匹伐他汀鈣可顯著降低血漿中的總膽固醇和甘油三酯（狗、豚鼠）。 4.抑制脂質(zhì)蓄積和內(nèi)膜肥厚的作用 匹伐他汀鈣可以抑制載有氧化的LDL巨噬細(xì)胞（小鼠單球由來株細(xì)胞）內(nèi)膽甾醇酯的蓄積（體外試驗）。另外，經(jīng)口服給藥對于頸動脈磨損的模型也有明顯的抑制內(nèi)膜肥厚的作用（兔子）。 5.作用機(jī)制 1）LDL受體表達(dá)的促進(jìn)作用 匹伐他汀鈣對于HepG2細(xì)胞的LDL受體mRNA的表達(dá)起促進(jìn)作用，增加LDL的結(jié)合量，攝取量，ApoB的分解量（體外試驗）。另外，口服時，與用量正相關(guān)地促進(jìn)LDL受體的表達(dá)（豚鼠）。 2）VLDL分泌降低作用 口服匹伐他汀鈣，可明顯地降低VLDL-甘油三酯的分泌（豚鼠）。

1.國外健康成人的體內(nèi)動態(tài) 1）單次口服給藥的血藥濃度 國外文獻(xiàn)資料顯示，日本健康成年男子各6名空腹單次口服匹伐他汀鈣2mg、4mg時，血漿中主要存在原形藥物和其主要代謝產(chǎn)物內(nèi)酯體。2mg給藥后的原形藥物的藥代動力參數(shù)如下表所示。食物對于原形藥物藥代動力學(xué)的影響為：餐后單次給藥和空腹單次給藥相比，出現(xiàn)Tmax延遲和Cmax的下降，但餐前和餐后給藥的AUC無明顯差異。 2）重復(fù)口服給藥的血藥濃度 國外文獻(xiàn)資料顯示，日本6名健康成年男子早餐后每日一次口服匹伐他汀鈣4mg，連續(xù)7日重復(fù)給藥，藥代動力學(xué)參數(shù)如下表所示，重復(fù)給藥引起的變動很小，T1/2約為11小時。 另外，高齡者6名與非高齡者5名每日一次連續(xù)5天口服匹伐他汀鈣2mg時，兩組的藥代參數(shù)無明顯差異。 3）與環(huán)孢素合并用藥時的血藥濃度（國外數(shù)據(jù)） 6名健康成年男子1日1次連續(xù)6天口服匹伐他汀鈣2mg，第6天匹伐他汀鈣給藥前1小時，單次口服給藥環(huán)孢素2mg/kg，血漿中濃度AUC增加到4.6倍，Cmax增加到6.6倍。 4）與貝特類藥物合并用藥時的血藥濃度（國外數(shù)據(jù)，非日本人） 24名健康成人1日1次連續(xù)6天口服匹伐他汀鈣4mg，從第8天開始于非諾貝特和吉非羅齊合并用藥7天，血漿中濃度（AUC）非諾貝特增加到1.2倍，吉非羅齊增加到1.4倍。 2.國內(nèi)健康成人的體內(nèi)動態(tài) 1）單次口服給藥的血藥濃度 中國健康成人的藥代動力學(xué)研究顯示，本品1mg、2mg、4mg單次空腹口服后（n=10）吸收迅速，吸收程度歲劑量增加而成比例增加（在1-4mg劑量范圍內(nèi)符合線性藥代動力學(xué)特征）。 餐后單次給藥和空腹單次給藥相比（n=10），出現(xiàn)Tmax延遲和Cmax下降，但空腹喝餐后給藥的AUC無明顯差異。 與日本人藥代動力學(xué)參數(shù)相比，本品的Tmax和Cmax無明顯差異，AUC較高。食物對藥代動力學(xué)的影響與國外（日本）文獻(xiàn)報道一致。 2）重復(fù)口服給藥的血藥濃度 中國健康成人的藥代動力學(xué)研究顯示，本品2mg一日一次早餐后服用（n=10），連續(xù)7天，藥代動力學(xué)無明顯改變，未見藥物蓄積現(xiàn)象。 3.肝功能障礙者的體內(nèi)動態(tài)（國外資料） 1）肝硬化患者（非日本人數(shù)據(jù)） 肝硬化患者12名和健康成人6名單次口服匹伐他汀鈣2mg時，血漿中濃度與健康成人相比，Child-Pugh grade A患者的Cmax為健康成人的1.3倍，AUC為1.6倍，Child-Pugh grade B患者的Cmax為健康成人的2.7倍，AUC為3.9倍。 2）脂肪肝 肝功能障礙者（脂肪肝）6名與肝功能正常者6名1日1次連續(xù)7天口服匹伐他汀鈣2mg，對藥物動態(tài)的影響很小。 4.尿中排泄（國外數(shù)據(jù)） 健康成年男性各6名分別單次口服匹伐他汀鈣2mg、4mg，尿中的藥物排泄率很低，原形藥物不到0.6％，內(nèi)酯體不到1.3％，總計不到2％。 健康成年男性6名連續(xù)7天每日一次口服匹伐他汀鈣4mg，尿中原形藥物與和內(nèi)酯體的排泄率從第1次給藥到第7天給藥沒有增加，并隨著停止給藥而迅速減少。 5.代謝 匹伐他汀鈣在體內(nèi)通過環(huán)化為內(nèi)酯體，側(cè)鏈的β氧化，喹啉環(huán)的羥基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸內(nèi)聚化等方法進(jìn)行代謝，主要通過糞便排泄（大鼠，狗）。 在人體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)血中有原形藥物和其主要代謝產(chǎn)物內(nèi)酯體，其代謝產(chǎn)物如丙酸的衍生物，8-羥基化體只發(fā)現(xiàn)極少量的存在。同樣尿中也只發(fā)現(xiàn)極少量的原形藥物，內(nèi)酯體、脫氫內(nèi)酯體、8-羥基化體和他們的內(nèi)聚體。 6.藥物代謝酶 匹伐他汀鈣在采用人肝微粒體的代謝試驗中，只有很少被代謝，主要由CUP2C9產(chǎn)生8位羥基體（體外試驗）。 在對于CYPF分子種類的模型基質(zhì)的抑制試驗中，CYP2C9的基質(zhì)甲苯磺丁脲，CYP3A4的基質(zhì)睪酮的代謝沒有影響（體外試驗）。 7.血漿蛋白結(jié)合率 匹伐他汀鈣血漿蛋白結(jié)合率很高，在人血漿及4％人血清白蛋白中的結(jié)合率為99.5-99.6％，在0.06％人α1酸性糖蛋白中的結(jié)合率為94.3-94.9％（體外試驗）。