應(yīng)該由在肺動脈高壓治療方面具有經(jīng)驗的醫(yī)生啟動治療，并對治療進(jìn)行監(jiān)測。
劑量
本品的推薦劑量是10mg，每日一次口服?？呻S餐或空腹服用。不建議患者將藥片掰半、壓碎或咀嚼服用。尚未在PAH患者中進(jìn)行過高于10mg，每日一次劑量的研究，故不建議使用。
漏服
應(yīng)每天在固定時間服用本品。如果漏服，應(yīng)盡快補(bǔ)服，并在固定時間服用下一劑藥物，同時需告知患者不得服用雙倍劑量來彌補(bǔ)漏服的那次劑量。
育齡期女性的妊娠試驗
育齡期女性只有妊娠試驗結(jié)果為陰性時才可開始使用本品治療。治療期間應(yīng)每月進(jìn)行一次妊娠試驗(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]部分)。
肝功能不全患者
根據(jù)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，在輕度、中度或重度肝功能損傷患者中，無需進(jìn)行劑量調(diào)整(見[藥代動力學(xué)]部分)。然而，在中度或重度肝功能損傷的PAH患者中，尚沒有應(yīng)用本品的臨床經(jīng)驗。不推薦在中度肝損傷患者中使用本品。不得在重度肝損傷患者中或肝臟轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)有臨床意義增高(高于正常值上限3倍(＞3×ULN))的患者中啟動本品治療。在開始使用本品前應(yīng)進(jìn)行肝酶檢查，并在治療期間依據(jù)臨床情況復(fù)查。(見[注意事項]部分)。
腎功能不全患者
根據(jù)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，在腎功能損傷患者中不需調(diào)整劑量。尚無本品在重度腎功能損傷PAH患者中使用的臨床經(jīng)驗，建議在此人群使用要謹(jǐn)慎。腎功能不全的患者使用本品治療過程中出現(xiàn)低血壓和貧血的風(fēng)險可能更高，因此，應(yīng)考慮監(jiān)測血壓和血紅蛋白。不推薦在接受透析的患者中使用本品(見[藥代動力學(xué)]部分)。

臨床顯著不良反應(yīng)包括：
?胚胎-胎兒毒性(見[注意事項]部分)
?肝毒性(見[注意事項]部分)
?體液潴留(見[注意事項]部分)
?血紅蛋白降低(見[注意事項]部分)
臨床試驗經(jīng)驗[PAH，特發(fā)性肺纖維化，原發(fā)性高血壓]
因為臨床試驗是在差異很大的條件下開展的，不能將在臨床試驗中觀察到的一種藥物的不良反應(yīng)率與在臨床試驗中觀察到的另一種藥物的發(fā)生率進(jìn)行直接比較，也不能反映出臨床實踐中所觀察到的發(fā)生率。
本品的安全性數(shù)據(jù)主要來自一項在742例肺動脈高壓患者中進(jìn)行的安慰劑對照臨床研究(SERAPHIN研究)(見[臨床試驗]部分)。在該試驗中，本品暴露最長達(dá)3.6年，暴露時間中位數(shù)約為2年(1年：N=542；2年：N=429；＞3年：N=98)。接受馬昔騰坦10mg治療組和安慰劑組間因不良事件停止治療的總體發(fā)生率相似(約為11％)。表1顯示了接受馬昔騰坦治療組比安慰劑組發(fā)生頻率高于3％的不良反應(yīng)。
表1 不良反應(yīng)
上市后經(jīng)驗
在批準(zhǔn)后使用本品期間發(fā)現(xiàn)了下列不良反應(yīng)。由于這些反應(yīng)是由樣本量未知的人群自發(fā)報告，因此并不可能始終可靠地估計其發(fā)生頻率或確定其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。
各類免疫系統(tǒng)疾?。撼舴磻?yīng)(血管性水腫、瘙癢和皮疹)
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾?。罕侨?br /> 胃腸系統(tǒng)疾病：本品用藥期間報告了肝臟轉(zhuǎn)氨酶(ALT，AST)升高和肝損傷；大多數(shù)病例中可確定備擇病因(心力衰竭、肝淤血、自身免疫性肝炎)。已知轉(zhuǎn)氨酶升高、肝臟毒性以及肝功能衰竭病例與內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)有關(guān)(見[注意事項]部分)。
全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)：水腫/體液潴留。在使用本品幾周內(nèi)出現(xiàn)水腫和體液潴留的不良反應(yīng)，一些需要通過利尿劑、體液管理或住院以治療失代償性心力衰竭(見[注意事項]部分)。
心臟疾病：癥狀性低血壓

胚胎-胎兒毒性
妊娠期間應(yīng)用本品可對胎兒產(chǎn)生損害，故本品禁用于妊娠女性。在育齡期女性中，治療開始前應(yīng)排除妊娠，確保其使用可靠的避孕措施并在治療期間每月進(jìn)行一次妊娠試驗(見[用法用量]和[孕婦及哺乳期婦女用藥]部分)。
肝毒性
肝臟轉(zhuǎn)氨酶(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[AST]、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[ALT])增高已經(jīng)被認(rèn)為與肺高壓(PH)和內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)相關(guān)。應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)會引起轉(zhuǎn)氨酶升高、肝毒性和肝衰竭。馬昔騰坦治療肺動脈高壓的研究中患者轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率見表2。
表2 SERAPHIN研究中轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率
在馬昔騰坦的安慰劑對照研究中，馬昔騰坦10mg組中因肝臟不良事件停藥的有3.3％，安慰劑組為1.6％。在開始使用本品前應(yīng)進(jìn)行肝酶檢查，并在治療期間依據(jù)臨床情況復(fù)查(見[不良反應(yīng)]部分)。
在重度肝功能損傷或肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高(高于3倍正常值上限[ULN])的患者中不可啟動本品治療，不推薦在中度肝功能損傷患者中使用本品。建議在開始本品治療前應(yīng)進(jìn)行肝酶檢查。
需告知患者應(yīng)報告提示有肝損傷的癥狀(惡心、嘔吐、右上腹疼痛、疲勞、厭食、黃疸、黑尿、發(fā)熱或瘙癢)。如果發(fā)生臨床相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高，或轉(zhuǎn)氨酶升高伴有膽紅素升高大于2倍正常值上限，或伴有臨床肝損傷癥狀，應(yīng)停用本品。當(dāng)未發(fā)生臨床肝損傷癥狀的患者肝酶水平恢復(fù)正常時，可以考慮再次開始使用本品。
體液潴留
外周水腫和體液潴留是PAH的已知臨床后果，同時也是內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)的已知不良反應(yīng)。在PAH患者中開展的馬昔騰坦安慰劑對照研究中，馬昔騰坦10mg組水腫的發(fā)生率為21.9％，安慰劑組為20.5％。
患有基礎(chǔ)性左心室功能障礙的患者開始內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)治療后有發(fā)生顯著體液潴留的特定風(fēng)險。在因左心室功能障礙導(dǎo)致肺動脈高壓的患者中開展了一項小型研究，結(jié)果表明與隨機(jī)分配至安慰劑組的患者相比，馬昔騰坦組有更多的患者發(fā)生顯著體液潴留，并因心力衰竭惡化導(dǎo)致住院的次數(shù)更多。上市后有報告指出開始馬昔騰坦治療數(shù)周內(nèi)發(fā)生了水腫和體液潴留，某些患者需要利尿劑干預(yù)或住院治療失代償性心力衰竭(見[不良反應(yīng)]部分)。
開始馬昔騰坦治療后應(yīng)監(jiān)測體液潴留體征。如發(fā)生具有臨床意義的體液潴留事件，應(yīng)對患者進(jìn)行評估以明確病因，例如是否可歸因于本品或基礎(chǔ)性心力衰竭，以及是否需要停用本品。
血紅蛋白降低
在應(yīng)用其它內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)后會出現(xiàn)血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞比容的下降，在馬昔騰坦的研究中也觀察到了相似的情況。這些下降在用藥早期發(fā)生，隨后穩(wěn)定。在肺動脈高壓患者中進(jìn)行的安慰劑對照研究中，馬昔騰坦10mg治療組中血紅蛋白自基線到18個月平均降低了約1.0g/dL，安慰劑組沒有變化。馬昔騰坦10mg治療組中有8.7％的患者報告血紅蛋白下降至10.0g/dL以下，安慰劑組中有3.4％。這些血紅蛋白降低的患者很少需要輸血。不推薦嚴(yán)重貧血的患者啟用本品治療。在開始使用本品前應(yīng)檢測血紅蛋白，并在治療期間依據(jù)臨床情況重復(fù)檢查(見[不良反應(yīng)]部分)。
伴有肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)的肺水腫
如果使用本品時發(fā)生肺水腫體征，需考慮相關(guān)PVOD的可能性。如確定，應(yīng)停用本品。
精子計數(shù)下降
本品與其它內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)一樣，可以對精子生成產(chǎn)生不良效應(yīng)。應(yīng)告知男性患者本品對生育力的潛在影響(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]和[藥理毒理]部分)。
請置于兒童不易拿到處。

風(fēng)險總結(jié)
根據(jù)動物生殖研究的數(shù)據(jù)，當(dāng)妊娠女性用藥時，馬昔騰坦可能引起胚胎-胎兒毒性，包括出生缺陷和胎兒死亡，在妊娠期間禁用馬昔騰坦。在妊娠期，肺動脈高壓會對孕婦和胎兒產(chǎn)生風(fēng)險(參見臨床考慮)。妊娠女性使用馬昔騰坦的數(shù)據(jù)有限。馬昔騰坦在家兔和大鼠中的所有測試劑量下均具有致畸性。如果在妊娠期間使用本品，或患者在服用本品期間懷孕，患者應(yīng)被告知可能會對胎兒產(chǎn)生的危害(見[禁忌])。尚不清楚目標(biāo)人群出現(xiàn)重大出生缺陷和流產(chǎn)的估計背景風(fēng)險。所有妊娠均有出生缺陷、胚胎丟失或其他不良結(jié)局的背景風(fēng)險。在美國整體人群中，臨床確認(rèn)的妊娠中重大出生缺陷和流產(chǎn)的估計背景風(fēng)險分別為2-4％和15-20％。
臨床考慮
疾病相關(guān)的孕婦或胚胎/胎兒風(fēng)險
在肺動脈高壓患者中，孕婦和胎兒發(fā)病率和死亡率增加與妊娠相關(guān)，包括自然流產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和早產(chǎn)。
數(shù)據(jù)-動物數(shù)據(jù)
在兔和大鼠中均有心血管和下頜牙弓融合異常。雌性大鼠從妊娠晚期至哺乳期接受給藥，在所有測試劑量水平下馬昔騰坦均可導(dǎo)致幼仔存活率下降以及雄性幼仔生育力受損。
哺乳期婦女
尚不清楚本品是否分泌進(jìn)入人乳汁。馬昔騰坦及其代謝產(chǎn)物出現(xiàn)在哺乳期大鼠的乳汁中。由于很多藥物可分泌進(jìn)入乳汁中，并且由于嬰兒可能對馬昔騰坦產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，故建議哺乳期婦女停止哺乳或停用本品。
育齡期女性和男性
女性
妊娠試驗：育齡期女性患者在開始本品治療前妊娠試驗結(jié)果必須為陰性，并在服用本品期間每月進(jìn)行一次妊娠試驗，并在停藥后一個月進(jìn)行一次妊娠試驗。需告知患者如果發(fā)生妊娠或疑似妊娠應(yīng)聯(lián)系醫(yī)護(hù)人員。無論何種原因，如懷疑妊娠，應(yīng)進(jìn)行妊娠試驗。對于妊娠試驗結(jié)果陽性的患者，應(yīng)告知她們藥物對胎兒的潛在風(fēng)險(見[注意事項]和[用法用量]部分)。
避孕：服用本品治療期間及治療后一個月，育齡期女性患者應(yīng)使用可靠的避孕措施?；颊呖蛇x擇一個高效的避孕方式(宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)、皮下埋植劑或輸卵管絕育術(shù))或組合措施(激素法與一種或兩種屏障法)。如果配偶選擇輸精管切除術(shù)作為避孕措施，必須同時使用一種激素或屏障避孕法。應(yīng)為患者妊娠的計劃和預(yù)防提供咨詢，包括緊急避孕，或指定其它受過避孕咨詢培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員提供咨詢(見[注意事項]部分)。
男性
睪丸作用：與其它內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)一樣，本品可對精子的生成產(chǎn)生不良作用(見[注意事項]和[藥理毒理]部分)。
不育：根據(jù)動物中的結(jié)果，OPSUMIT可能損害有生育能力的雄性動物的生育力。尚不清楚對生育力的影響是否可逆(見[注意事項]和[藥理毒理]部分)。
用馬昔騰坦治療后，觀察到雄性動物出現(xiàn)睪丸精小管萎縮。尚不清楚這一發(fā)現(xiàn)與人類的相關(guān)性，但不能排除對精子產(chǎn)生的潛在不利影響。

CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑
CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，如利福平可顯著降低馬昔騰坦的暴露。應(yīng)避免本品與CYP3A4強(qiáng)效誘導(dǎo)劑(如利福平、圣約翰草、卡馬西平、苯妥英)合用。
CYP3A4強(qiáng)效抑制劑
與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑，如酮康唑合用幾乎使得馬昔騰坦的暴露加倍。很多HIV藥物，如利托那韋是CYP3A4強(qiáng)效抑制劑。應(yīng)避免本品與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑(如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韋和沙奎那韋)合用。當(dāng)HIV治療必需使用到CYP3A4強(qiáng)效抑制劑時，需選擇其它肺動脈高壓治療藥物。
體外研究
在馬昔騰坦10mg，每日一次給藥所獲得血漿濃度下，馬昔騰坦對CYP酶沒有相關(guān)的抑制或誘導(dǎo)作用，既不是多藥耐藥蛋白(P-gp，MDR-1)的底物也不是其抑制劑。馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物既不是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP1B1和OATP1B3)的底物也不是其抑制劑，與參與肝膽鹽轉(zhuǎn)運的蛋白，即膽鹽輸出泵(BSEP)和鈉依賴性?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運多肽(NTCP)之間沒有明顯的相互作用。
體內(nèi)研究
其它藥物對馬昔騰坦的作用：在健康受試者中研究的其它藥物對馬昔騰坦及其代謝產(chǎn)物的作用如圖1所示。
圖1 在健康受試者中研究的其它藥物對馬昔騰坦及其代謝產(chǎn)物的作用
其它強(qiáng)效CYP3A4抑制劑，如利托那韋對馬昔騰坦的作用尚未研究，但與在酮康唑中觀察到的作用相似，可能會導(dǎo)致馬昔騰坦達(dá)穩(wěn)態(tài)時暴露量增加。
華法林：馬昔騰坦每日一次沒有改變R-華法林和S-華法林的暴露或它們對國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)的作用。華法林不影響本品及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)。
西地那非：合用馬昔騰坦10mg、每日一次與西地那非20mg、每日三次，達(dá)穩(wěn)態(tài)時，西地那非的暴露量增加了15％。西地那非(一種CYP3A4底物)不會影響本品的藥代動力學(xué)，而本品的活性代謝產(chǎn)物的暴露量則降低了15％。這些變化被認(rèn)為無臨床意義。在PAH患者的安慰劑對照試驗中，證明了本品與西地那非聯(lián)合治療的療效和安全性。
酮康唑：使用酮康唑(一種強(qiáng)效CYP3A4抑制劑)400mg每日一次的情況下，本品的暴露量增加約2倍，本品的活性代謝產(chǎn)物的暴露量降低了26％。本品與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑(如伊曲康唑，酮康唑，伏立康唑，克拉霉素，泰利霉素，奈法唑酮，利托那韋和沙奎那韋)聯(lián)合給藥時應(yīng)謹(jǐn)慎。
環(huán)孢素A：與環(huán)孢素A(CYP3A4與OATP抑制劑)100mg每日兩次聯(lián)合給藥，本品及其活性代謝產(chǎn)物的穩(wěn)態(tài)暴露量未見有臨床意義的變化。
利福平：與每日600mg利福平(一種強(qiáng)效的CYP3A4誘導(dǎo)劑)聯(lián)合給藥使本品的穩(wěn)態(tài)暴露量減少79％，但不影響活性代謝物的暴露量。在強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑(如利福平)存在下，應(yīng)考慮本品的療效可能會降低。
激素類避孕藥：馬昔騰坦10mg每日一次給藥不會影響口服避孕藥(炔諾酮1mg和炔雌醇35μg)的藥代動力學(xué)。
乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)底物藥物：馬昔騰坦10mg每日一次給藥不會影響口服利奧西呱或瑞舒伐他汀(利奧西呱1mg；瑞舒伐他汀10mg)的藥代動力學(xué)。

肺動脈高壓(PAH)
一項長期(平均暴露持續(xù)時間約為2年)、多中心、安慰劑對照研究證實了馬昔騰坦對肺動脈高壓疾病進(jìn)展的作用。742名有癥狀(WHO功能分級(FC)Ⅱ級-Ⅳ級)的肺動脈高壓患者被隨機(jī)分配至安慰劑組(n=250)、馬昔騰坦每日一次3mg組(n=250)或馬昔騰坦每日一次10mg組(n=242)。
主要研究終點是至第一次發(fā)生死亡、顯著發(fā)病事件(定義為雙盲期治療 7天時間內(nèi)接受心房間隔切開術(shù)、肺移植、靜脈或皮下注射前列腺素類藥物或“肺動脈高壓的其它惡化”)的時間。其它惡化的定義為下列幾項：1)6分鐘步行距離(6MWD)自基線持續(xù)降低≥15％，2)肺動脈高壓的癥狀惡化(WHO功能分級的惡化)，3)需要其它肺動脈高壓治療。所有這些其它惡化事件均需得到對治療分組設(shè)盲的獨立裁決委員會的確認(rèn)。關(guān)鍵的次要終點是至肺動脈高壓死亡或肺動脈高壓住院治療的時間。
患者平均年齡為46歲(14％為65歲或65歲以上)。大多數(shù)患者為白種人(55％)或亞洲人(29％)，女性(77％)。大約有52％、46％和2％的患者分別為WHO功能分級Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級。
在研究人群中，特發(fā)性或遺傳性肺動脈高壓是最常見的病因(57％)，其次是與結(jié)締組織病相關(guān)的肺動脈高壓(31％)、與修復(fù)分流的先天性心臟病相關(guān)的肺動脈高壓(8％)，和其他病因(藥物和毒素(3％)以及HIV(1％))導(dǎo)致的肺動脈高壓。
基線時，大部分入選患者(64％)正在接受穩(wěn)定劑量的PAH特異性治療，口服磷酸二酯酶抑制劑(61％)和/或吸入/口服前列腺素類藥物(6％)。
安慰劑組和馬昔騰坦10mg組的治療持續(xù)時間中位數(shù)分別為101周和118周，最長為188周。與安慰劑組相比，馬昔騰坦10mg組至雙盲治療結(jié)束時主要終點事件的發(fā)生下降了45％(HR 0.55，97.5％CI 0.39-0.76；對數(shù)秩p＜0.0001)(表3和圖2)。馬昔騰坦10mg組的獲益主要是減少了臨床惡化事件(6MWD降低、PAH癥狀惡化和需要其它PAH治療)。
圖2 SERAPHIN研究中主要終點事件的Kaplan-Meier風(fēng)險估計值
表3 主要終點事件總結(jié)
*在安慰劑組和馬昔騰坦10mg組中沒有患者接受肺移植或心房間隔切開術(shù)。
如圖3所示，通過亞組分析以檢驗各因素對結(jié)果的影響。通過對年齡、性別、種族、病因、單藥治療或與其它PAH治療合用、6MWD基線和WHO功能分級基線的亞組分析，都證明了10mg馬昔騰坦的確切有效性。
圖3 SERAPHIN研究的亞組分析
*馬昔騰坦組有6例患者、安慰劑組有7例患者小于18歲
**包括馬昔騰坦組1例基線為WHO功能分級I級的患者
Eo=馬昔騰坦10mg組的事件數(shù)；No=隨機(jī)分配到馬昔騰坦10mg組的患者數(shù)
Ep=安慰劑組的事件數(shù)；Np=隨機(jī)分配到安慰劑組的患者數(shù)
因PAH死亡或因PAH住院治療被定為次要終點。與安慰劑相比，接受10mg馬昔騰坦的患者的PAH相關(guān)死亡或住院治療風(fēng)險降低了50％(HR 0.50，97.5％CI 0.34-0.75；對數(shù)秩p＜0.0001)(表4和圖4)。
圖4 SERAPHIN研究中因PAH而死亡或住院治療的Kaplan-Meier風(fēng)險估計值
表4 因PAH死亡和因PAH住院治療的總結(jié)
馬昔騰坦10mg組治療6個月時6分鐘步行距離(6MWD)相對安慰劑組的校正值平均增加了22米(97.5％CI 3-41;p=0.0078)，比第3個月的6MWD有顯著改善。6MWD在WHO功能分級基線較差的患者中增加較多(WHO功能分類Ⅲ/Ⅳ級和功能分級Ⅰ/Ⅱ級的患者相對安慰劑組校正值分別平均增加了37米和12米)。馬昔騰坦治療組獲得的6MWD的增加在研究期間持續(xù)存在。
馬昔騰坦10mg組治療6個月時22％的患者WHO功能分級至少改善1個等級，而接受安慰劑治療的患者中，該比例為13％。
PAH的長期治療
在安慰劑對照研究(N=242)和開放性擴(kuò)展研究中，接受了馬昔騰坦10mg治療的患者的長期隨訪中，1、2、3、4、5、6和7年的Kaplan-Meier生存率估計分別為95％、89％、84％、78％、73％、66％和63％[圖5]。馬昔騰坦暴露的中位時間為4.6年。由于缺少對照組，數(shù)據(jù)須謹(jǐn)慎解讀。
圖5 SERAPHIN及其開放性擴(kuò)展研究中從治療開始至2016年10月31日時死亡(全因)時間的Kaplan-Meier估計曲線，10mg雙盲/開放性，安全分析集
注：上圖顯示長達(dá)89個月的生存曲線，與之相對應(yīng)的89個月期間有10％以上患者處于風(fēng)險中。
*治療開始時間為AC-055-302研究中馬昔騰坦10mg的雙盲期開始時間。

藥理作用
內(nèi)皮素-1(ET-1)及其受體(ETA和ETB)介導(dǎo)了多種不良效應(yīng)，如血管收縮、纖維化、增生、肥大和炎癥，在如肺動脈高壓(PAH)等的疾病狀態(tài)下，可見局部ET系統(tǒng)的上調(diào)并參與了血管肥大和器官損傷。
馬昔騰坦為內(nèi)皮素受體拮抗劑，可阻止ET-1與ETA和ETB受體結(jié)合。在人肺動脈平滑肌細(xì)胞中，馬昔騰坦對ET受體有較高親和力且可持久地結(jié)合。馬昔騰坦的一個代謝產(chǎn)物也表現(xiàn)出了對ET受體的藥理活性，體外試驗估計其效價約為母體藥物的20％。尚不清楚雙重內(nèi)皮素阻斷的臨床影響。
肺血液動力學(xué)：在肺動脈高壓患者中進(jìn)行的臨床療效研究評價了患者亞組治療6個月后的血液動力學(xué)參數(shù)。馬昔騰坦10mg治療組(N=57)與安慰劑組(N=67)相比肺血管阻力降低了37％(中位數(shù))(95％CI 22-49)，心臟指數(shù)增加0.6L/min/m2(95％CI 0.3-0.9)。
心臟電生理：一項在健康受試者中實施的隨機(jī)、安慰劑對照、四相交叉研究中，多次給予馬昔騰坦10mg和30mg(推薦劑量的3倍)沒有對QTc間期產(chǎn)生顯著影響。
毒理研究
一般毒性
犬經(jīng)口給予馬昔騰坦，當(dāng)暴露量(基于AUC)與人體治療劑量下的暴露量相似時，可見血壓下降。犬給藥4～39周，當(dāng)暴露量為人體暴露量17倍時，可見冠狀動脈內(nèi)膜增厚?；诜N屬特異敏感性和安全窗，認(rèn)為以上結(jié)果與人體不相關(guān)。小鼠、大鼠和犬給予馬昔騰坦的重復(fù)給藥試驗中，當(dāng)暴露量為人體暴露量的12～116倍時，未見肝臟異常改變。
遺傳毒性
馬昔騰坦Ames試驗、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變試驗、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗、大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
大鼠和犬重復(fù)給藥毒性試驗顯示，當(dāng)馬昔騰坦暴露量分別為人體暴露量的7倍和23倍時，可見睪丸小管擴(kuò)張，可恢復(fù)。大鼠經(jīng)口給予馬昔騰坦2年，當(dāng)暴露量為人體暴露量的4倍時，可見睪丸小管萎縮。大鼠經(jīng)口給予馬昔騰坦，當(dāng)暴露量為人體暴露量19～44倍時，未見對雌雄大鼠生育力的明顯影響，未見對雄鼠的精子數(shù)量、活力和形態(tài)的明顯影響。小鼠經(jīng)口給予馬昔騰坦2年，未見對睪丸的明顯影響。
兔和大鼠中，在所有試驗劑量下，馬昔騰坦對子代生長發(fā)育有毒性，未確定其無作用劑量，均觀察到胎仔心血管異常和下頜弓融合異常。
雌性大鼠于妊娠晚期至哺乳期給予馬昔騰坦，當(dāng)母體暴露量為人體暴露量的5倍時，可見幼仔存活率下降，雄性子代的生育力損害。
幼年大鼠自出生后第4天到第114天給予馬昔騰坦，當(dāng)暴露量為人體暴露量的7倍時，可見體重增長緩慢，睪丸小管萎縮，未見對生育力的明顯影響。
致癌性
小鼠和大鼠經(jīng)口給予馬昔騰坦2年，當(dāng)雄性和雌性小鼠的暴露量分別為人體暴露量(基于AUC)的75倍和140倍時，雄性和雌性大鼠的暴露量分別為人體暴露量的8.3倍和42倍時，未見與給藥相關(guān)的致癌性。

主要在健康受試者中進(jìn)行了馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)研究。每日一次給予馬昔騰坦，其藥代動力學(xué)在1mg-30mg范圍內(nèi)呈比例化劑量反應(yīng)關(guān)系。
一項交叉研究比較顯示馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物在肺動脈高壓患者中的暴露與在健康受試者中觀察的相似。
吸收和分布
口服給藥后約8小時達(dá)到馬昔騰坦的峰濃度。目前對馬昔騰坦的絕對生物利用度尚不清楚。在一項健康受試者的研究中，高脂肪早餐后馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的暴露沒有改變。所以馬昔騰坦可與食物同服，也可不與食物同服。
馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物可以與血漿蛋白高度結(jié)合(＞99％)，主要與白蛋白結(jié)合，其次是與α-1-酸性糖蛋白結(jié)合。馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物在健康受試者中的表觀分布容積(Vss/F)分別約為50L和40L。
代謝和排泄
口服給藥后，馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的表觀消除半衰期分別為16小時和48小時。馬昔騰坦具有4個主要的代謝途徑。磺酰胺的氧化脫丙基作用產(chǎn)生具藥理活性的代謝物。此反應(yīng)依賴細(xì)胞色素P450系統(tǒng)，主要是CYP3A4，而CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19的貢獻(xiàn)較小?；钚源x物在人血漿中循環(huán)，可能有助于藥理作用。其他代謝途徑產(chǎn)生的產(chǎn)物沒有藥理活性。在這些途徑中，主要起作用的是CYP2C9，CYP2C8、CYP2C19和CYP3A4的作用較小。
馬昔騰坦僅在廣泛代謝后才排出。主要的排泄途徑是通過尿液，約占劑量的50％。
特殊人群
年齡、性別或種族對馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)沒有產(chǎn)生臨床相關(guān)性效應(yīng)。
腎功能損傷：與健康受試者相比，重度腎功能損傷患者(肌酐清除率(CrCl)15-29mL/min)中馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的暴露分別增加了30％和60％。不認(rèn)為這種增加是臨床相關(guān)的。
肝功能損傷：在輕度、中度和重度肝功能損傷(Child-Pugh A、B和C類)受試者中馬昔騰坦的暴露分別降低了21％、34％和6％，其活性代謝產(chǎn)物的暴露分別降低了20％、25％和25％。不認(rèn)為這種降低是臨床相關(guān)的。