必須由在肺動(dòng)脈高壓治療方面有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開始本藥治療，并對(duì)治療過程進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
成人劑量
起始劑量為空腹或進(jìn)餐后口服5mg每日一次；如果耐受則可考慮調(diào)整為10mg每日一次。
藥片可在空腹或進(jìn)餐后服用。不能對(duì)藥片進(jìn)行掰半、壓碎、或咀嚼。沒有在肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行過高于10mg每日一次劑量的研究。在開始使用安立生坦治療前和治療的過程中要進(jìn)行肝功能的監(jiān)測(cè)(見[注意事項(xiàng)]部分)。
育齡期女性
女性只有在妊娠測(cè)試陰性、以及使用合適的避孕方法進(jìn)行避孕的情況下才能接受治療。接受安立生坦治療的育齡期女性應(yīng)該每月進(jìn)行妊娠測(cè)試（見[禁忌]和[注意事項(xiàng)]部分)。
已存在的肝損害
目前尚無(wú)關(guān)于已存在的肝損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。因?yàn)轶w內(nèi)和體外證據(jù)都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用安立生坦。目前沒有關(guān)于安立生坦在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料；然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會(huì)升高。
肝轉(zhuǎn)氨酶升高
其它內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）與轉(zhuǎn)氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相關(guān)。對(duì)于開始服用安立生坦后發(fā)生肝損傷的患者，應(yīng)全面調(diào)查其肝損傷的誘因。如轉(zhuǎn)氨酶升高>5xULN或轉(zhuǎn)氨酶升高還伴隨膽紅素>2xULN，或伴有肝功能不全的癥狀或體征，并且可排除其他原因，則停用安立生坦。
與環(huán)孢素A合用
與環(huán)孢素A合用時(shí)，安立生坦的劑量應(yīng)控制在5mg每日一次以內(nèi)（見[藥物相互作用]部分）。

關(guān)鍵臨床研究的經(jīng)驗(yàn)
在480多名PAH患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了安立生坦的安全性。從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲得的藥物不良反應(yīng)（ADRs）按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率總結(jié)如下。發(fā)生頻率已經(jīng)過安慰劑校正，定義為常見（≥1/100，<1/10）和不常見（≥1/1000，<1/100）。不良反應(yīng)的發(fā)生頻率是基于臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)分類的，并非一定能反映正常臨床實(shí)踐中的不良事件發(fā)生頻率。
血液和淋巴系統(tǒng)異常
常見：貧血（血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積下降）
免疫系統(tǒng)異常
不常見：過敏（如血管性水腫、皮疹）
神經(jīng)系統(tǒng)異常
常見：頭痛
心臟異常
常見：心悸
血管功能異常
常見：潮紅
呼吸系統(tǒng)、胸和縱膈異常
常見：鼻充血、鼻竇炎、鼻咽炎
在使用安立生坦治療期間，鼻充血的發(fā)生率呈劑量相關(guān)性。
胃腸系統(tǒng)異常
常見：腹痛、便秘
全身性疾病和給藥部位各種反應(yīng)
常見：液體潴留、外周性水腫
長(zhǎng)期臨床研究的經(jīng)驗(yàn)
ARIES-E研究是非安慰劑對(duì)照的、ARIES-1 和ARIES-2的延伸試驗(yàn)。在ARIES-E研究的383例PAH患者中，評(píng)價(jià)了安立生坦單藥治療的長(zhǎng)期安全性(>3個(gè)月)。在一項(xiàng)雙盲、活性對(duì)照臨床試驗(yàn)(AMBITION研究，>3個(gè)月;中位暴露為534天)的302例PAH患者中，評(píng)估了安立生坦與他達(dá)拉非聯(lián)合用藥的長(zhǎng)期安全性。觀察到的藥物不良反應(yīng)通常與安立生坦單藥治療的安全性
特征一致。在長(zhǎng)期研究ARIES-E和AMBITION中觀察到的藥物不良反應(yīng)總結(jié)在下表中。
a)在聯(lián)合用藥治療中發(fā)生耳鳴，不被視為安立生坦ADR。b)視力障礙包括視力模糊和視覺障礙。c)腹痛包括上腹痛。d)體液瀦留包括體液潴
留、體液超負(fù)荷和局部腫脹。e)超敏反應(yīng)包括藥物過敏。f) 呼吸困難包括勞累性呼吸困難。g) 皮疹包括紅斑皮疹、全身皮疹、黃斑皮疹、丘疹
皮疹和瘙癢性皮疹。h)潮紅包括潮熱。
安立生坦與他達(dá)拉非聯(lián)合用藥
根據(jù)上文“長(zhǎng)期臨床研究經(jīng)驗(yàn)”的描述，在雙盲活性藥物對(duì)照臨床試驗(yàn)AMBITION中評(píng)價(jià)安立生坦與他達(dá)拉非合并使用的長(zhǎng)期安全性。觀察到的藥物不良反應(yīng)通常與單獨(dú)使用安立生坦的安全性情況一致。下表提供了安立生坦與他達(dá)拉非聯(lián)合用藥與單用任何一種藥物相比發(fā)生更頻繁的不良反
應(yīng)。
AMBITION長(zhǎng)期研究(>3個(gè)月)中接受安立生坦治療的PAH患者，在聯(lián)合用藥治療組中的發(fā)生率比任何單藥治療組中的發(fā)生率高≥2％的藥物不良反應(yīng)
a)潮紅包括潮熱。b) 皮疹包括紅斑皮疹、全身性皮疹、黃斑皮疹、丘疹皮疹和瘙癢性皮疹。c) 視力障礙包括視力模糊。
在AMBITION研究中，安立生坦 他達(dá)拉非、安立生坦單藥治療和他達(dá)拉非單藥治療組老年患者(≥65歲)的外周性水腫發(fā)生率分別為
44％ (44/101) 、37％ (18/49) 和29％ (16/56) ，與之相比較，年輕患者(< 65歲)外周性水腫發(fā)生率分別為45％ (91/201) 、39％ (40/103)和
28％ (27/95)。
上市后經(jīng)驗(yàn)
除了在臨床研究中確定的不良反應(yīng)外，在批準(zhǔn)后的使用階段確定了下列不良反應(yīng)。由于這些事件是自發(fā)報(bào)告的，來(lái)自于規(guī)模大小不詳?shù)娜巳?，因?br />無(wú)法估計(jì)其發(fā)生頻率。
血液及淋巴系統(tǒng)異常
未知：需要輸血的貧血
心臟異常
未知：心力衰竭（與液體潴留有關(guān)）
肝膽異常
常見：肝轉(zhuǎn)移酶升高
未知：肝損傷，自身免疫性肝炎
在使用安立生坦治療過程中，已經(jīng)報(bào)道了肝轉(zhuǎn)氨酶升高（AST和ALT>3×ULN）、自身免疫性肝炎（包括自身免疫性肝炎惡化的病例）以及原因不明的肝損傷（包括血膽紅素升高>2×ULN）。
血管異常
未知：低血壓

妊娠分類X
在妊娠婦女中應(yīng)用安立生坦可能會(huì)導(dǎo)致胎兒損害。安立生坦口服劑量分別在大鼠≥15 mg/kg/day以及在兔子≥7 mg/kg/day時(shí)有致畸作用；目前沒有關(guān)于更低劑量的研究。在兩個(gè)種屬動(dòng)物中都可以觀察到下顎、硬腭和軟腭、以及心臟和大血管的畸形，以及胸腺和甲狀腺的形成障礙。致畸性是內(nèi)皮素受體拮抗劑的一類作用。目前沒有關(guān)于在妊娠婦女中應(yīng)用安立生坦的數(shù)據(jù)。
安立生坦禁用于確實(shí)或可能已經(jīng)懷孕的婦女。如果在妊娠期間應(yīng)用該藥，或在應(yīng)用該藥的過程中懷孕，患者應(yīng)該被告知可能會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生的危害。
對(duì)于有生育能力的女性，在開始治療前必須排除妊娠，并且在治療過程中以及治療后1個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該使用合適的避孕方法進(jìn)行避孕，但如果患者已行輸卵管結(jié)扎術(shù)或選擇使用T型銅380A IUD或LNg 20 IUS進(jìn)行避孕,則不需要采取另外的避孕措施(見[禁忌]和[注意事項(xiàng)]部分)。并建議用藥期間，每個(gè)月復(fù)查妊娠試驗(yàn)，直至停止治療后4周。
特發(fā)性肺纖維化（IPF）
特發(fā)性肺纖維化（IPF）伴或不伴繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者禁用安立生坦。
重度肝功能損害
對(duì)安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一種輔料過敏者禁用。

本品應(yīng)由有治療肺動(dòng)脈高壓豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生決定是否開始本藥治療，并對(duì)治療過程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。處方本品之前應(yīng)當(dāng)閱讀本品的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè)，并告知患者服用本品的注意事項(xiàng)。開始本品治療之前，患者應(yīng)當(dāng)先閱讀本品的醫(yī)學(xué)信息手冊(cè)（給患者部分）。
尚未在足夠數(shù)量的患者中進(jìn)行研究以權(quán)衡本品治療WHOI級(jí)肺動(dòng)脈高壓的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。尚未在WHOIV級(jí)肺動(dòng)脈高壓患者中確定本品作為單藥治療的療效。
育齡婦女：在開始治療前必須排除妊娠。首次使用本品治療前以及治療期間每月進(jìn)行妊娠檢測(cè)。在發(fā)藥前確認(rèn)是否完成了妊娠檢測(cè)。如在服用本品期間或停藥后30天內(nèi)懷孕，與處方醫(yī)師聯(lián)系。
肝臟損害
應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs）可見肝酶升高。在開始安立生坦治療前應(yīng)評(píng)估肝功能，如果轉(zhuǎn)氨酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶，ALT或谷草轉(zhuǎn)氨酶，AST）大于正常值上限的3倍，則不推薦使用安立生坦。
對(duì)于患有臨床意義的右心衰竭、既往患有肝臟疾病、既往轉(zhuǎn)氨酶升高或合并用藥可引起轉(zhuǎn)氨酶升高的患者，安立生坦治療中可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)臨床指征監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶。
建議監(jiān)測(cè)患者的肝損傷體征，必要時(shí)每月監(jiān)測(cè)ALT和AST。如果患者發(fā)生持續(xù)、原因不明且有臨床意義的ALT和/或AST升高，或者ALT和/或AST的升高伴有肝損傷體征或癥狀（例如，黃疸），應(yīng)停止安立生坦治療。
如果患者無(wú)肝損傷或黃疸癥狀，在肝酶異常消退之后，可考慮重新使用安立生坦。
已知肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者會(huì)發(fā)生肝損傷和自身免疫性肝炎，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（IPAH）患者經(jīng)常產(chǎn)生自身抗體。
已報(bào)告多例使用安立生坦時(shí)發(fā)生了自身免疫性肝炎（包括可能的基礎(chǔ)自身免疫性肝炎加重）和肝損傷，尚不清楚安立生坦在這些事件中的作用。
因此，當(dāng)單獨(dú)使用安立生坦或與其他已知與肝損傷有關(guān)的藥品合用時(shí)，應(yīng)臨床上觀察肝損傷的癥狀并慎重使用，因?yàn)樯胁磺宄擦⑸古c這些藥物是否有疊加效應(yīng)。肺動(dòng)脈高壓(PAH)患者在開始安立生坦治療前和治療過程中，應(yīng)優(yōu)化其自身免疫性肝炎的管理。如果患者出現(xiàn)肝炎體征或癥狀，或者已有自身免疫性肝炎惡化，應(yīng)停用安立生坦。
血液學(xué)改變
在應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑（包括安立生坦）后曾觀察到血紅蛋白濃度及紅細(xì)胞壓積下降，也有一些導(dǎo)致貧血，有時(shí)需要輸血的情況出現(xiàn)。這些指標(biāo)的下降出現(xiàn)在開始安立生坦治療后的前幾周，之后則保持穩(wěn)定。在為期12周的安慰劑對(duì)照研究中，接受安立生坦治療的患者在治療結(jié)束時(shí)的血紅蛋白與基線時(shí)相比平均下降0.8g/dL。在3期關(guān)鍵臨床研究的長(zhǎng)期開放延長(zhǎng)研究，為期4年安立生坦治療期間，血紅蛋白濃度與基線時(shí)相比平均下降0.9～1.2g/dL。
有7％接受安立生坦治療的患者（其中10％的患者每日劑量為10mg）出現(xiàn)血紅蛋白明顯下降（與基線相比降低幅度>15％，并且絕對(duì)值低于正常值低限），而與之相比安慰劑組僅有4％的患者發(fā)生此類情況。目前尚不清楚導(dǎo)致血紅蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。
應(yīng)在開始安立生坦治療前、開始治療后第1個(gè)月、以及隨后定期檢測(cè)血紅蛋白。
如果患者伴有臨床意義的貧血，則不推薦使用安立生坦治療。如果患者在治療過程中出現(xiàn)有臨床意義的貧血、并且排除了其它誘因，則應(yīng)考慮停止安立生坦治療。
液體潴留
外周性水腫是內(nèi)皮素受體拮抗劑類藥物的一種已知效應(yīng)，同時(shí)它也是肺動(dòng)脈高壓和肺動(dòng)脈高壓惡化的臨床結(jié)果。在安慰劑對(duì)照研究中，與安慰劑組相比，接受5或10mg安立生坦治療的患者外周性水腫的發(fā)生率更高（見[不良反應(yīng)]部分）。大部分水腫的嚴(yán)重性為輕至中度。
此外，目前已有關(guān)于肺動(dòng)脈高壓患者在使用安立生坦治療后的幾周內(nèi)發(fā)生液體潴留的上市后報(bào)告?；颊咝枰褂美騽?、限制液體攝入，或者，在某些情況下還因?yàn)樾墓δ芩ソ呤Т鷥敹枰≡褐委?。如果患者之前出現(xiàn)過體液超負(fù)荷，則應(yīng)在使用安立生坦之前進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床處理。
如果有臨床意義的液體潴留進(jìn)一步發(fā)展（伴或不伴體重增加），應(yīng)該開展進(jìn)一步的評(píng)估以明確病因（如安立生坦或潛在心衰），在必要的時(shí)候進(jìn)行特殊治療或中斷安立生坦治療。
精子計(jì)數(shù)下降
為期6個(gè)月的另一種內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦）研究評(píng)估了藥物對(duì)睪丸功能的影響，受試者為25名患有WHO功能Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)肺動(dòng)脈高壓并且基線精子計(jì)數(shù)正常的男性患者。使用波生坦治療3或6個(gè)月后，有25％的患者精子計(jì)數(shù)下降了至少50％。其中一名患者在3個(gè)月時(shí)發(fā)生了明顯的精子減少，并且在隨后6周的2次隨訪中所檢測(cè)的精子計(jì)數(shù)仍然很低。停止波生坦治療后兩個(gè)月，精子計(jì)數(shù)恢復(fù)到基線水平。在22名完成6個(gè)月治療的患者中，精子計(jì)數(shù)維持在正常范圍內(nèi)，并且沒有觀察到精子形態(tài)、精子活動(dòng)力、或者激素水平的變化。根據(jù)這些關(guān)于內(nèi)皮素受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)和臨床前數(shù)據(jù)（見[藥理毒理]部分），不能排除如安立生坦類的內(nèi)皮素受體拮抗劑會(huì)對(duì)精子發(fā)生產(chǎn)生不良效應(yīng)。
肺靜脈閉塞性疾病
如果患者在接受血管擴(kuò)張藥（如內(nèi)皮素受體拮抗劑）治療的初始階段出現(xiàn)急性肺水腫，則應(yīng)考慮肺靜脈閉塞性疾病的可能性，如確診，應(yīng)停用本品。
腎
尚未在腎功能不全患者中進(jìn)行過安立生坦的研究。安立生坦的腎臟代謝和排泄非常少，因此腎功能不全患者不太可能需要調(diào)整劑量。
輔料：
安立生坦片含有一水乳糖，有罕見的半乳糖耐受遺傳問題，乳糖酵素缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者不要服用此藥；安立生坦片含有誘惑紅鋁色淀，其可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)。

體外研究
用人類肝臟組織進(jìn)行的研究表明，安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5’-二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S進(jìn)行代謝。體外實(shí)驗(yàn)提示，安立生坦是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OATP）的底物，同時(shí)也是P-gp的底物（而非抑制劑）。
體外數(shù)據(jù)顯示濃度高達(dá)300μM的安立生坦不會(huì)顯著抑制UGTIA1、UGTIA6、UGT1A9、 UGT2B7 或細(xì)胞色素P450酶1A2、2A6、 2B6、 208、209、2C19、 2D6、 2E1和3A4。 此外，使用轉(zhuǎn)染人轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因的細(xì)胞系進(jìn)行的體外研究表明，在濃度最高可達(dá)100 uM的情況下，安立生坦不會(huì)抑制P-gp、乳腺癌受體蛋白(BCRP) 、多藥耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)或膽汁鹽外排泵(BSEP)。安立生坦對(duì)0ATPIB1、0ATP1B3和?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NICP) 在體外表現(xiàn)出的抑制作用較弱，IC。值分別為47μM、 45 uM和約100μM。在大鼠和人肝細(xì)胞中進(jìn)行的體外研究沒有出現(xiàn)安立生坦抑制NTCP、0ATP、 BSIEP和MRP2的
證據(jù)。此外，安立生坦在大鼠肝細(xì)胞中不誘導(dǎo)MRP2、P -gp或BSEP蛋白表達(dá)?？傊w外數(shù)據(jù)表明，臨床服用安立生坦的相關(guān)濃度不會(huì)對(duì)UGT1A1、UGTIA6、 UGT1A9， UGT2B7 或細(xì)胞色素P450酶1A2、2A6、2B6、2C8、209、2C19、2D6、 2E1、3A4產(chǎn)生影響，也不通過BSEP、BCRP、P-gp、 MRP2、 0ATP1B1/3或NTCP傳輸。
體內(nèi)研究
安立生坦與下述藥物聯(lián)合應(yīng)用不會(huì)導(dǎo)致有臨床意義的安立生坦暴露量改變：
˙酮康唑
˙奧美拉唑
˙昔多芬
˙西地那非或他達(dá)拉非
˙利福平
聯(lián)合應(yīng)用安立生坦不會(huì)導(dǎo)致下述藥物暴露量的改變：
˙華法令
˙地高辛
˙昔多芬
˙西地那非或他達(dá)拉非
˙乙炔雌二醇/炔諾酮
˙環(huán)孢素A
一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示，10mg安立生坦穩(wěn)態(tài)劑量不會(huì)對(duì)復(fù)合口服避孕藥（Ortho-Novum 1/35）中乙炔雌二醇或炔諾酮成分的單劑藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。根據(jù)此項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究，安立生坦預(yù)計(jì)不會(huì)對(duì)雌激素或黃體酮類避孕藥的暴露產(chǎn)生影響。
在健康受試者中研究了環(huán)孢素A重復(fù)給藥(100- 150 mg每日兩次)對(duì)安立生坦穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)( 5mg每日一次)的影響，和安立生坦重復(fù)給藥( 5mg每日一次)對(duì)環(huán)孢素A穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)(100- 150 mg每日兩次)的影響。
安立生坦的Cmax和AUC(0-π)在環(huán)孢素A多次給藥后均增加(分別為48％和121％)?；谶@些變化，當(dāng)環(huán)孢素A與安立生坦合用時(shí)，安立生坦的給藥劑量應(yīng)控制在5mg每日一次以內(nèi)(見[用法用量]部分)。但是，重復(fù)給予安立生坦對(duì)環(huán)孢素A的暴露沒有觀察到相關(guān)臨床影響，因此合用時(shí)環(huán)孢素A的劑量無(wú)需調(diào)整。
在健康受試者中研究了利福平(600mg每日一次)急性和重復(fù)給藥對(duì)安立生坦(10mg每日一次)穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在利福平初始給藥階段，安立生坦的AUC(0-π)出現(xiàn)一過性升高(第一次和第二次給子利福平后分別增加87％和79％)。但是，利福平給藥7天后對(duì)安立生坦的暴露就不再有任何臨床相關(guān)影響。因此安立生坦與利福平合用時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。
酮康唑(一種強(qiáng)效CYP3A4抑制劑)穩(wěn)態(tài)給藥沒有導(dǎo)致安立生坦產(chǎn)生臨床上顯著的暴露增加。
在健康志愿者中與他克莫司(CYP3A和P-gp的底物，可能是UGT的抑制劑)合并給藥對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)沒有產(chǎn)生影響。在健康志愿者中安立生坦與霉酚酸酯(MMF)合并給藥對(duì)安立生坦或MMF的藥代動(dòng)力學(xué)沒有產(chǎn)生有臨床意義的影響，其中MMF主要通過與安立生坦相同的UGT酶發(fā)生葡萄糖苷酸化進(jìn)行代謝。在對(duì)PAH患者進(jìn)行的臨床研究中，安立生坦與奧美拉唑( CYP2C19的抑制劑)合并給藥沒有顯著影響安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)。
在健康志愿者中安立生坦與磷酸二酯酶抑制劑、西地那非或他達(dá)拉非(均是CYP3A4的底物)合并給藥沒有顯著影響磷酸二酯酶抑制劑或安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)。
在健康志愿者研究中，安立生坦對(duì)華法林的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)和抗凝血活性沒有產(chǎn)生影響。華法林對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)也沒有產(chǎn)生有臨床意義的影響。另外，在對(duì)PAH患者進(jìn)行的臨床研究中，安立生坦對(duì)每周華法林類抗凝劑劑量、凝血酶原時(shí)間(PT) 和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 沒有產(chǎn)生總體影響。
在健康志愿者中安立生坦的穩(wěn)態(tài)給藥，對(duì)地高辛(P-gp的底物)的單劑量藥代動(dòng)力學(xué)沒有產(chǎn)生臨床相關(guān)的影響。

藥理作用
內(nèi)皮素-1（ET-1）是一種有效的自分泌和旁分泌肽。兩種受體亞型（ETA和ETB）共同調(diào)節(jié)ET-1在血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞中的作用。ETA的主要作用是血管收縮和細(xì)胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒張、抑制增殖、以及清除ET-1。
在患有肺動(dòng)脈高壓的患者中，血漿ET-1的濃度增高了10倍，并且與右心房平均壓力的增加和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。肺動(dòng)脈高壓患者肺組織中ET-1和ET-1mRNA濃度增加9倍，主要集中在肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)提示ET-1可能在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病和進(jìn)展中起重要作用。
安立生坦是一種與ETA高度結(jié)合(Ki=0.011 nM)的受體拮抗劑，與ETB相比對(duì)ETA有高選擇性（>4000-倍），有關(guān)對(duì)ETA高選擇性的臨床影響未知。
在一項(xiàng)隨機(jī)、陽(yáng)性和安慰劑對(duì)照、平行組研究中，健康受試者被分為三組，第一組先服用安立生坦 10mg每日一次，然后增至每日一次服用40mg；第二組先服用安慰劑，然后改為每日一次服用400mg莫西沙星；第三組僅服用安慰劑。安立生坦 10mg每日一次對(duì)QTc間期未見明顯影響。安立生坦40mg則會(huì)延長(zhǎng)平均QTc，Tmax為5ms，95％可信區(qū)間上限為9ms。對(duì)于那些每日服用安立生坦5-10mg、并且沒有同時(shí)使用代謝抑制劑的患者，預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)明顯的QTc延長(zhǎng)。
毒理研究
遺傳毒性：
安立生坦人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果陽(yáng)性， Ames試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)（DNA合成檢測(cè)法）結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
嚙齒類動(dòng)物長(zhǎng)期給予內(nèi)皮素受體拮抗劑可能會(huì)導(dǎo)致睪丸小管萎縮和生育力受損。
大鼠經(jīng)口給予安立生坦≥10 mg/kg/天[人最大推薦劑量（MRHD）的8倍）兩年，可見睪丸小管變性；小鼠經(jīng)口給予安立生坦≥50 mg/kg/天（MRHD的28倍）兩年，可見睪丸損害發(fā)病率升高。在生育力試驗(yàn)中，雄性大鼠經(jīng)口給予安立生坦≥50 mg/kg/天（MRHD的236倍），可見對(duì)精子計(jì)數(shù)、精子形態(tài)、交配能力和生育力的影響；安立生坦>10 mg/kg/天時(shí)，未見對(duì)生育力明顯影響，可見對(duì)精子的影響以及睪丸組織病理改變。
大鼠圍產(chǎn)期經(jīng)口給予安立生坦可導(dǎo)致新生鼠生存率下降（中高劑量），并且影響新生鼠睪丸的大小和成熟度（高劑量），按照體表面積推算，低、中、高劑量分別為臨床最大口服劑量（10mg）的17、51和170倍。
致癌性：
為期達(dá)兩年的經(jīng)口給藥致癌性試驗(yàn)，大鼠給藥初始劑量為10、30和60mg/kg/天，按照體表面積推算，為MRHD的8-48倍；小鼠給藥初始劑量為50、150、和250mg/kg/天，為MRHD的28-140倍。在大鼠，因其對(duì)生存率的影響，中高劑量在第51周時(shí)分別將劑量降為20和40mg/kg/天，高劑量組雄性和雌性分別在第69和第93周時(shí)停藥。雄性大鼠中劑量組皮膚/皮下良性基底細(xì)胞瘤和基底細(xì)胞癌的合并發(fā)生率（高劑量組不納入分析）、高劑量組雄性動(dòng)物乳腺纖維腺瘤發(fā)生率升高。在小鼠，高劑量組在第39周時(shí)劑量降至150 mg/kg/天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）時(shí)停藥。小鼠各給藥組未見與給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。
幼年大鼠自出生后第7天至第26天、或第7天至第36天、或第7天至第62天，每天經(jīng)口給予安立生坦，可見腦重量降低3-8％，在相當(dāng)于兒童(10mg)暴露量(AUC)的1. 8-7.0倍時(shí)可觀察到呼吸音、呼吸暫停及低氧血癥，未見形態(tài)學(xué)或神經(jīng)行為學(xué)改變。

吸收：安立生坦在人體中迅速吸收。尚不清楚安立生坦的絕對(duì)生物利用度。在空腹和進(jìn)食條件下口服給藥后，安立生坦的最大血漿濃度(Cmax)通常出現(xiàn)在給藥后1至2小時(shí)內(nèi)。Cmax和血漿濃度—時(shí)間曲線下面積(AUC)在治療劑量范圍內(nèi)與劑量成比例的升高。通常在重復(fù)給藥4天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。
在一項(xiàng)食物效應(yīng)研究中，在空腹條件下和高脂肪用餐給后讓健康志愿者服用安立生坦，證明Cmax降低12％而AUC保持不變。峰值濃度的降低在臨床上不顯著，因此安立生坦可以與食物同時(shí)服用或在沒有食物的情況下服用。
分布：安立生坦血漿蛋白結(jié)合水平很高。安立生坦的體外血漿蛋白結(jié)合平均為99％，且在0. 2- -20 μ g/m的范圍內(nèi)不受濃度影響。安立生坦主要與白蛋白(96.5％) 結(jié)合，在較小程度上與a 1-酸性糖蛋白結(jié)合。安立生坦在紅細(xì)胞中的分布低，雄性大鼠和雌性大鼠中平均血液：血漿比率分別為0.57和0.61。
代謝:安立生坦主要通過幾種UGT同工酶( UGTIA9S, UGT2B7S和UGT1A3S)進(jìn)行葡萄糖醛酸化，形成安立生坦葡萄糖醛酸苷(13％)。在較小程度上，安立生坦還主要通過CYP3A4進(jìn)行氧化代謝，甚至可以通過CYP3A5和CYP2C19進(jìn)行氧化代謝，形成4- 羥甲基安立生坦(21％)，進(jìn)一步葡糖醛酸化為4-羥甲基安立生坦葡萄糖醛酸苷(5％) 。4- 羥甲基安立生坦對(duì)人內(nèi)皮素受體的結(jié)合親和力比安立生坦低65倍。因此，在血漿中觀察到的濃度(相對(duì)于母體安立生坦約為20％)下，預(yù)期4-羥甲基安立生坦不會(huì)對(duì)安立生坦的藥理活性產(chǎn)生影響。
已經(jīng)在體內(nèi)研究了安立生坦與UGT、細(xì)胞色素和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相互作用(參見[藥物相互作用])。
排泄：安立生坦及其代謝產(chǎn)物在肝臟和/或肝外代謝后主要存在于糞便?？诜o藥后在尿液中回收大約22％的給藥劑量，其中3.3％為未改變的安立生坦。在健康志愿者中多次給藥后的半衰期約為15小時(shí)(范圍13.6至16.5小時(shí))，在PAH患者中的半衰期為9至15小時(shí)。在健康受試者和PAH患者中，安立生坦的平均口服清除率分別為38mL/min和19mL/min。
特殊人群和疾病
年齡和性別
根據(jù)健康志愿者和PAH患者中群體藥代動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果，性別或年齡對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著影響。
腎功能損害
腎功能損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)的影響：已經(jīng)應(yīng)用人群藥代動(dòng)力學(xué)方法在肌酐清除率介于20到150mL/min的肺動(dòng)脈高壓患者中進(jìn)行了驗(yàn)證。輕到中度腎功能損害對(duì)安立生坦的暴露不會(huì)產(chǎn)生明顯的影響。因此，在輕到中度腎功能受損的患者中無(wú)需進(jìn)行凡瑞克劑量調(diào)整。目前尚無(wú)安立生坦在重度腎功能受損患者中應(yīng)用的數(shù)據(jù)，重度腎功能受損患者(肌酐清除率＜30mL/min)應(yīng)慎用本品。
目前尚無(wú)關(guān)于血液透析對(duì)安立生坦分布的研究。
肝臟損害
目前尚無(wú)關(guān)于已存在的肝損害對(duì)安立生坦藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究。因?yàn)轶w內(nèi)和體外證據(jù)都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)安立生坦的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不建議中度或重度肝功能損害患者使用安立生坦。目前沒有關(guān)于凡瑞克在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料；然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會(huì)升高。
肝轉(zhuǎn)氨酶升高
其它內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERAs)與轉(zhuǎn)氨酶(AST，ALT)升高、肝毒性和肝衰竭病例相關(guān)。對(duì)于開始服用凡瑞克后發(fā)生肝損傷的患者，應(yīng)全面調(diào)查其肝損傷的誘因。如轉(zhuǎn)氨酶升高＞5×ULN或轉(zhuǎn)氨酶升高還伴隨膽紅素＞2×ULN，或伴有肝功能不全的癥狀或體征，并且可排除其他原因，則停用安立生坦。
基于采用臨床試驗(yàn)中接受安立生坦治療患者數(shù)據(jù)而建立的最終群體藥代動(dòng)力學(xué)模型，通過評(píng)價(jià)總膽紅素可以發(fā)現(xiàn)安立生坦CL/F和肝功能之間有顯著關(guān)系。但是，總膽紅素的改變量卻相對(duì)較小。