應該由在肺動脈高壓治療方面具有經(jīng)驗的醫(yī)生啟動治療，并對治療進行監(jiān)測。
劑量
本品的推薦劑量是10mg，每日一次口服?？呻S餐或空腹服用。不建議患者將藥片掰半、壓碎或咀嚼服用。尚未在PAH患者中進行過高于10mg，每日一次劑量的研究，故不建議使用。
漏服
應每天在固定時間服用本品。如果漏服，應盡快補服，并在固定時間服用下一劑藥物，同時需告知患者不得服用雙倍劑量來彌補漏服的那次劑量。
育齡期女性的妊娠試驗
育齡期女性只有妊娠試驗結果為陰性時才可開始使用本品治療。治療期間應每月進行一次妊娠試驗(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]部分)。
肝功能不全患者
根據(jù)藥代動力學數(shù)據(jù)，在輕度、中度或重度肝功能損傷患者中，無需進行劑量調整(見[藥代動力學]部分)。然而，在中度或重度肝功能損傷的PAH患者中，尚沒有應用本品的臨床經(jīng)驗。不推薦在中度肝損傷患者中使用本品。不得在重度肝損傷患者中或肝臟轉氨酶出現(xiàn)有臨床意義增高(高于正常值上限3倍(＞3×ULN))的患者中啟動本品治療。在開始使用本品前應進行肝酶檢查，并在治療期間依據(jù)臨床情況復查。(見[注意事項]部分)。
腎功能不全患者
根據(jù)藥代動力學數(shù)據(jù)，在腎功能損傷患者中不需調整劑量。尚無本品在重度腎功能損傷PAH患者中使用的臨床經(jīng)驗，建議在此人群使用要謹慎。腎功能不全的患者使用本品治療過程中出現(xiàn)低血壓和貧血的風險可能更高，因此，應考慮監(jiān)測血壓和血紅蛋白。不推薦在接受透析的患者中使用本品(見[藥代動力學]部分)。

臨床顯著不良反應包括：
?胚胎-胎兒毒性(見[注意事項]部分)
?肝毒性(見[注意事項]部分)
?體液潴留(見[注意事項]部分)
?血紅蛋白降低(見[注意事項]部分)
臨床試驗經(jīng)驗[PAH，特發(fā)性肺纖維化，原發(fā)性高血壓]
因為臨床試驗是在差異很大的條件下開展的，不能將在臨床試驗中觀察到的一種藥物的不良反應率與在臨床試驗中觀察到的另一種藥物的發(fā)生率進行直接比較，也不能反映出臨床實踐中所觀察到的發(fā)生率。
本品的安全性數(shù)據(jù)主要來自一項在742例肺動脈高壓患者中進行的安慰劑對照臨床研究(SERAPHIN研究)(見[臨床試驗]部分)。在該試驗中，本品暴露最長達3.6年，暴露時間中位數(shù)約為2年(1年：N=542；2年：N=429；＞3年：N=98)。接受馬昔騰坦10mg治療組和安慰劑組間因不良事件停止治療的總體發(fā)生率相似(約為11％)。表1顯示了接受馬昔騰坦治療組比安慰劑組發(fā)生頻率高于3％的不良反應。
表1 不良反應
上市后經(jīng)驗
在批準后使用本品期間發(fā)現(xiàn)了下列不良反應。由于這些反應是由樣本量未知的人群自發(fā)報告，因此并不可能始終可靠地估計其發(fā)生頻率或確定其與藥物暴露之間的因果關系。
各類免疫系統(tǒng)疾病：超敏反應(血管性水腫、瘙癢和皮疹)
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾?。罕侨?br /> 胃腸系統(tǒng)疾病：本品用藥期間報告了肝臟轉氨酶(ALT，AST)升高和肝損傷；大多數(shù)病例中可確定備擇病因(心力衰竭、肝淤血、自身免疫性肝炎)。已知轉氨酶升高、肝臟毒性以及肝功能衰竭病例與內皮素受體拮抗劑(ERA)有關(見[注意事項]部分)。
全身性疾病及給藥部位各種反應：水腫/體液潴留。在使用本品幾周內出現(xiàn)水腫和體液潴留的不良反應，一些需要通過利尿劑、體液管理或住院以治療失代償性心力衰竭(見[注意事項]部分)。
心臟疾病：癥狀性低血壓

胚胎-胎兒毒性
妊娠期間應用本品可對胎兒產(chǎn)生損害，故本品禁用于妊娠女性。在育齡期女性中，治療開始前應排除妊娠，確保其使用可靠的避孕措施并在治療期間每月進行一次妊娠試驗(見[用法用量]和[孕婦及哺乳期婦女用藥]部分)。
肝毒性
肝臟轉氨酶(丙氨酸氨基轉移酶[AST]、天門冬氨酸氨基轉移酶[ALT])增高已經(jīng)被認為與肺高壓(PH)和內皮素受體拮抗劑(ERA)相關。應用內皮素受體拮抗劑(ERAs)會引起轉氨酶升高、肝毒性和肝衰竭。馬昔騰坦治療肺動脈高壓的研究中患者轉氨酶升高的發(fā)生率見表2。
表2 SERAPHIN研究中轉氨酶升高的發(fā)生率
在馬昔騰坦的安慰劑對照研究中，馬昔騰坦10mg組中因肝臟不良事件停藥的有3.3％，安慰劑組為1.6％。在開始使用本品前應進行肝酶檢查，并在治療期間依據(jù)臨床情況復查(見[不良反應]部分)。
在重度肝功能損傷或肝臟轉氨酶增高(高于3倍正常值上限[ULN])的患者中不可啟動本品治療，不推薦在中度肝功能損傷患者中使用本品。建議在開始本品治療前應進行肝酶檢查。
需告知患者應報告提示有肝損傷的癥狀(惡心、嘔吐、右上腹疼痛、疲勞、厭食、黃疸、黑尿、發(fā)熱或瘙癢)。如果發(fā)生臨床相關的轉氨酶升高，或轉氨酶升高伴有膽紅素升高大于2倍正常值上限，或伴有臨床肝損傷癥狀，應停用本品。當未發(fā)生臨床肝損傷癥狀的患者肝酶水平恢復正常時，可以考慮再次開始使用本品。
體液潴留
外周水腫和體液潴留是PAH的已知臨床后果，同時也是內皮素受體拮抗劑(ERA)的已知不良反應。在PAH患者中開展的馬昔騰坦安慰劑對照研究中，馬昔騰坦10mg組水腫的發(fā)生率為21.9％，安慰劑組為20.5％。
患有基礎性左心室功能障礙的患者開始內皮素受體拮抗劑(ERA)治療后有發(fā)生顯著體液潴留的特定風險。在因左心室功能障礙導致肺動脈高壓的患者中開展了一項小型研究，結果表明與隨機分配至安慰劑組的患者相比，馬昔騰坦組有更多的患者發(fā)生顯著體液潴留，并因心力衰竭惡化導致住院的次數(shù)更多。上市后有報告指出開始馬昔騰坦治療數(shù)周內發(fā)生了水腫和體液潴留，某些患者需要利尿劑干預或住院治療失代償性心力衰竭(見[不良反應]部分)。
開始馬昔騰坦治療后應監(jiān)測體液潴留體征。如發(fā)生具有臨床意義的體液潴留事件，應對患者進行評估以明確病因，例如是否可歸因于本品或基礎性心力衰竭，以及是否需要停用本品。
血紅蛋白降低
在應用其它內皮素受體拮抗劑(ERAs)后會出現(xiàn)血紅蛋白濃度和紅細胞比容的下降，在馬昔騰坦的研究中也觀察到了相似的情況。這些下降在用藥早期發(fā)生，隨后穩(wěn)定。在肺動脈高壓患者中進行的安慰劑對照研究中，馬昔騰坦10mg治療組中血紅蛋白自基線到18個月平均降低了約1.0g/dL，安慰劑組沒有變化。馬昔騰坦10mg治療組中有8.7％的患者報告血紅蛋白下降至10.0g/dL以下，安慰劑組中有3.4％。這些血紅蛋白降低的患者很少需要輸血。不推薦嚴重貧血的患者啟用本品治療。在開始使用本品前應檢測血紅蛋白，并在治療期間依據(jù)臨床情況重復檢查(見[不良反應]部分)。
伴有肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)的肺水腫
如果使用本品時發(fā)生肺水腫體征，需考慮相關PVOD的可能性。如確定，應停用本品。
精子計數(shù)下降
本品與其它內皮素受體拮抗劑(ERAs)一樣，可以對精子生成產(chǎn)生不良效應。應告知男性患者本品對生育力的潛在影響(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]和[藥理毒理]部分)。
請置于兒童不易拿到處。

風險總結
根據(jù)動物生殖研究的數(shù)據(jù)，當妊娠女性用藥時，馬昔騰坦可能引起胚胎-胎兒毒性，包括出生缺陷和胎兒死亡，在妊娠期間禁用馬昔騰坦。在妊娠期，肺動脈高壓會對孕婦和胎兒產(chǎn)生風險(參見臨床考慮)。妊娠女性使用馬昔騰坦的數(shù)據(jù)有限。馬昔騰坦在家兔和大鼠中的所有測試劑量下均具有致畸性。如果在妊娠期間使用本品，或患者在服用本品期間懷孕，患者應被告知可能會對胎兒產(chǎn)生的危害(見[禁忌])。尚不清楚目標人群出現(xiàn)重大出生缺陷和流產(chǎn)的估計背景風險。所有妊娠均有出生缺陷、胚胎丟失或其他不良結局的背景風險。在美國整體人群中，臨床確認的妊娠中重大出生缺陷和流產(chǎn)的估計背景風險分別為2-4％和15-20％。
臨床考慮
疾病相關的孕婦或胚胎/胎兒風險
在肺動脈高壓患者中，孕婦和胎兒發(fā)病率和死亡率增加與妊娠相關，包括自然流產(chǎn)、宮內發(fā)育遲緩和早產(chǎn)。
數(shù)據(jù)-動物數(shù)據(jù)
在兔和大鼠中均有心血管和下頜牙弓融合異常。雌性大鼠從妊娠晚期至哺乳期接受給藥，在所有測試劑量水平下馬昔騰坦均可導致幼仔存活率下降以及雄性幼仔生育力受損。
哺乳期婦女
尚不清楚本品是否分泌進入人乳汁。馬昔騰坦及其代謝產(chǎn)物出現(xiàn)在哺乳期大鼠的乳汁中。由于很多藥物可分泌進入乳汁中，并且由于嬰兒可能對馬昔騰坦產(chǎn)生嚴重不良反應，故建議哺乳期婦女停止哺乳或停用本品。
育齡期女性和男性
女性
妊娠試驗：育齡期女性患者在開始本品治療前妊娠試驗結果必須為陰性，并在服用本品期間每月進行一次妊娠試驗，并在停藥后一個月進行一次妊娠試驗。需告知患者如果發(fā)生妊娠或疑似妊娠應聯(lián)系醫(yī)護人員。無論何種原因，如懷疑妊娠，應進行妊娠試驗。對于妊娠試驗結果陽性的患者，應告知她們藥物對胎兒的潛在風險(見[注意事項]和[用法用量]部分)。
避孕：服用本品治療期間及治療后一個月，育齡期女性患者應使用可靠的避孕措施。患者可選擇一個高效的避孕方式(宮內節(jié)育器(IUD)、皮下埋植劑或輸卵管絕育術)或組合措施(激素法與一種或兩種屏障法)。如果配偶選擇輸精管切除術作為避孕措施，必須同時使用一種激素或屏障避孕法。應為患者妊娠的計劃和預防提供咨詢，包括緊急避孕，或指定其它受過避孕咨詢培訓的醫(yī)護人員提供咨詢(見[注意事項]部分)。
男性
睪丸作用：與其它內皮素受體拮抗劑(ERAs)一樣，本品可對精子的生成產(chǎn)生不良作用(見[注意事項]和[藥理毒理]部分)。
不育：根據(jù)動物中的結果，OPSUMIT可能損害有生育能力的雄性動物的生育力。尚不清楚對生育力的影響是否可逆(見[注意事項]和[藥理毒理]部分)。
用馬昔騰坦治療后，觀察到雄性動物出現(xiàn)睪丸精小管萎縮。尚不清楚這一發(fā)現(xiàn)與人類的相關性，但不能排除對精子產(chǎn)生的潛在不利影響。

CYP3A4強效誘導劑
CYP3A4強效誘導劑，如利福平可顯著降低馬昔騰坦的暴露。應避免本品與CYP3A4強效誘導劑(如利福平、圣約翰草、卡馬西平、苯妥英)合用。
CYP3A4強效抑制劑
與CYP3A4強效抑制劑，如酮康唑合用幾乎使得馬昔騰坦的暴露加倍。很多HIV藥物，如利托那韋是CYP3A4強效抑制劑。應避免本品與CYP3A4強效抑制劑(如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韋和沙奎那韋)合用。當HIV治療必需使用到CYP3A4強效抑制劑時，需選擇其它肺動脈高壓治療藥物。
體外研究
在馬昔騰坦10mg，每日一次給藥所獲得血漿濃度下，馬昔騰坦對CYP酶沒有相關的抑制或誘導作用，既不是多藥耐藥蛋白(P-gp，MDR-1)的底物也不是其抑制劑。馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物既不是有機陰離子轉運多肽(OATP1B1和OATP1B3)的底物也不是其抑制劑，與參與肝膽鹽轉運的蛋白，即膽鹽輸出泵(BSEP)和鈉依賴性?；悄懰峁厕D運多肽(NTCP)之間沒有明顯的相互作用。
體內研究
其它藥物對馬昔騰坦的作用：在健康受試者中研究的其它藥物對馬昔騰坦及其代謝產(chǎn)物的作用如圖1所示。
圖1 在健康受試者中研究的其它藥物對馬昔騰坦及其代謝產(chǎn)物的作用
其它強效CYP3A4抑制劑，如利托那韋對馬昔騰坦的作用尚未研究，但與在酮康唑中觀察到的作用相似，可能會導致馬昔騰坦達穩(wěn)態(tài)時暴露量增加。
華法林：馬昔騰坦每日一次沒有改變R-華法林和S-華法林的暴露或它們對國際標準化比率(INR)的作用。華法林不影響本品及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學。
西地那非：合用馬昔騰坦10mg、每日一次與西地那非20mg、每日三次，達穩(wěn)態(tài)時，西地那非的暴露量增加了15％。西地那非(一種CYP3A4底物)不會影響本品的藥代動力學，而本品的活性代謝產(chǎn)物的暴露量則降低了15％。這些變化被認為無臨床意義。在PAH患者的安慰劑對照試驗中，證明了本品與西地那非聯(lián)合治療的療效和安全性。
酮康唑：使用酮康唑(一種強效CYP3A4抑制劑)400mg每日一次的情況下，本品的暴露量增加約2倍，本品的活性代謝產(chǎn)物的暴露量降低了26％。本品與強效CYP3A4抑制劑(如伊曲康唑，酮康唑，伏立康唑，克拉霉素，泰利霉素，奈法唑酮，利托那韋和沙奎那韋)聯(lián)合給藥時應謹慎。
環(huán)孢素A：與環(huán)孢素A(CYP3A4與OATP抑制劑)100mg每日兩次聯(lián)合給藥，本品及其活性代謝產(chǎn)物的穩(wěn)態(tài)暴露量未見有臨床意義的變化。
利福平：與每日600mg利福平(一種強效的CYP3A4誘導劑)聯(lián)合給藥使本品的穩(wěn)態(tài)暴露量減少79％，但不影響活性代謝物的暴露量。在強效CYP3A4誘導劑(如利福平)存在下，應考慮本品的療效可能會降低。
激素類避孕藥：馬昔騰坦10mg每日一次給藥不會影響口服避孕藥(炔諾酮1mg和炔雌醇35μg)的藥代動力學。
乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)底物藥物：馬昔騰坦10mg每日一次給藥不會影響口服利奧西呱或瑞舒伐他汀(利奧西呱1mg；瑞舒伐他汀10mg)的藥代動力學。

肺動脈高壓(PAH)
一項長期(平均暴露持續(xù)時間約為2年)、多中心、安慰劑對照研究證實了馬昔騰坦對肺動脈高壓疾病進展的作用。742名有癥狀(WHO功能分級(FC)Ⅱ級-Ⅳ級)的肺動脈高壓患者被隨機分配至安慰劑組(n=250)、馬昔騰坦每日一次3mg組(n=250)或馬昔騰坦每日一次10mg組(n=242)。
主要研究終點是至第一次發(fā)生死亡、顯著發(fā)病事件(定義為雙盲期治療 7天時間內接受心房間隔切開術、肺移植、靜脈或皮下注射前列腺素類藥物或“肺動脈高壓的其它惡化”)的時間。其它惡化的定義為下列幾項：1)6分鐘步行距離(6MWD)自基線持續(xù)降低≥15％，2)肺動脈高壓的癥狀惡化(WHO功能分級的惡化)，3)需要其它肺動脈高壓治療。所有這些其它惡化事件均需得到對治療分組設盲的獨立裁決委員會的確認。關鍵的次要終點是至肺動脈高壓死亡或肺動脈高壓住院治療的時間。
患者平均年齡為46歲(14％為65歲或65歲以上)。大多數(shù)患者為白種人(55％)或亞洲人(29％)，女性(77％)。大約有52％、46％和2％的患者分別為WHO功能分級Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級。
在研究人群中，特發(fā)性或遺傳性肺動脈高壓是最常見的病因(57％)，其次是與結締組織病相關的肺動脈高壓(31％)、與修復分流的先天性心臟病相關的肺動脈高壓(8％)，和其他病因(藥物和毒素(3％)以及HIV(1％))導致的肺動脈高壓。
基線時，大部分入選患者(64％)正在接受穩(wěn)定劑量的PAH特異性治療，口服磷酸二酯酶抑制劑(61％)和/或吸入/口服前列腺素類藥物(6％)。
安慰劑組和馬昔騰坦10mg組的治療持續(xù)時間中位數(shù)分別為101周和118周，最長為188周。與安慰劑組相比，馬昔騰坦10mg組至雙盲治療結束時主要終點事件的發(fā)生下降了45％(HR 0.55，97.5％CI 0.39-0.76；對數(shù)秩p＜0.0001)(表3和圖2)。馬昔騰坦10mg組的獲益主要是減少了臨床惡化事件(6MWD降低、PAH癥狀惡化和需要其它PAH治療)。
圖2 SERAPHIN研究中主要終點事件的Kaplan-Meier風險估計值
表3 主要終點事件總結
*在安慰劑組和馬昔騰坦10mg組中沒有患者接受肺移植或心房間隔切開術。
如圖3所示，通過亞組分析以檢驗各因素對結果的影響。通過對年齡、性別、種族、病因、單藥治療或與其它PAH治療合用、6MWD基線和WHO功能分級基線的亞組分析，都證明了10mg馬昔騰坦的確切有效性。
圖3 SERAPHIN研究的亞組分析
*馬昔騰坦組有6例患者、安慰劑組有7例患者小于18歲
**包括馬昔騰坦組1例基線為WHO功能分級I級的患者
Eo=馬昔騰坦10mg組的事件數(shù)；No=隨機分配到馬昔騰坦10mg組的患者數(shù)
Ep=安慰劑組的事件數(shù)；Np=隨機分配到安慰劑組的患者數(shù)
因PAH死亡或因PAH住院治療被定為次要終點。與安慰劑相比，接受10mg馬昔騰坦的患者的PAH相關死亡或住院治療風險降低了50％(HR 0.50，97.5％CI 0.34-0.75；對數(shù)秩p＜0.0001)(表4和圖4)。
圖4 SERAPHIN研究中因PAH而死亡或住院治療的Kaplan-Meier風險估計值
表4 因PAH死亡和因PAH住院治療的總結
馬昔騰坦10mg組治療6個月時6分鐘步行距離(6MWD)相對安慰劑組的校正值平均增加了22米(97.5％CI 3-41;p=0.0078)，比第3個月的6MWD有顯著改善。6MWD在WHO功能分級基線較差的患者中增加較多(WHO功能分類Ⅲ/Ⅳ級和功能分級Ⅰ/Ⅱ級的患者相對安慰劑組校正值分別平均增加了37米和12米)。馬昔騰坦治療組獲得的6MWD的增加在研究期間持續(xù)存在。
馬昔騰坦10mg組治療6個月時22％的患者WHO功能分級至少改善1個等級，而接受安慰劑治療的患者中，該比例為13％。
PAH的長期治療
在安慰劑對照研究(N=242)和開放性擴展研究中，接受了馬昔騰坦10mg治療的患者的長期隨訪中，1、2、3、4、5、6和7年的Kaplan-Meier生存率估計分別為95％、89％、84％、78％、73％、66％和63％[圖5]。馬昔騰坦暴露的中位時間為4.6年。由于缺少對照組，數(shù)據(jù)須謹慎解讀。
圖5 SERAPHIN及其開放性擴展研究中從治療開始至2016年10月31日時死亡(全因)時間的Kaplan-Meier估計曲線，10mg雙盲/開放性，安全分析集
注：上圖顯示長達89個月的生存曲線，與之相對應的89個月期間有10％以上患者處于風險中。
*治療開始時間為AC-055-302研究中馬昔騰坦10mg的雙盲期開始時間。

藥理作用
內皮素-1(ET-1)及其受體(ETA和ETB)介導了多種不良效應，如血管收縮、纖維化、增生、肥大和炎癥，在如肺動脈高壓(PAH)等的疾病狀態(tài)下，可見局部ET系統(tǒng)的上調并參與了血管肥大和器官損傷。
馬昔騰坦為內皮素受體拮抗劑，可阻止ET-1與ETA和ETB受體結合。在人肺動脈平滑肌細胞中，馬昔騰坦對ET受體有較高親和力且可持久地結合。馬昔騰坦的一個代謝產(chǎn)物也表現(xiàn)出了對ET受體的藥理活性，體外試驗估計其效價約為母體藥物的20％。尚不清楚雙重內皮素阻斷的臨床影響。
肺血液動力學：在肺動脈高壓患者中進行的臨床療效研究評價了患者亞組治療6個月后的血液動力學參數(shù)。馬昔騰坦10mg治療組(N=57)與安慰劑組(N=67)相比肺血管阻力降低了37％(中位數(shù))(95％CI 22-49)，心臟指數(shù)增加0.6L/min/m2(95％CI 0.3-0.9)。
心臟電生理：一項在健康受試者中實施的隨機、安慰劑對照、四相交叉研究中，多次給予馬昔騰坦10mg和30mg(推薦劑量的3倍)沒有對QTc間期產(chǎn)生顯著影響。
毒理研究
一般毒性
犬經(jīng)口給予馬昔騰坦，當暴露量(基于AUC)與人體治療劑量下的暴露量相似時，可見血壓下降。犬給藥4～39周，當暴露量為人體暴露量17倍時，可見冠狀動脈內膜增厚。基于種屬特異敏感性和安全窗，認為以上結果與人體不相關。小鼠、大鼠和犬給予馬昔騰坦的重復給藥試驗中，當暴露量為人體暴露量的12～116倍時，未見肝臟異常改變。
遺傳毒性
馬昔騰坦Ames試驗、小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性
大鼠和犬重復給藥毒性試驗顯示，當馬昔騰坦暴露量分別為人體暴露量的7倍和23倍時，可見睪丸小管擴張，可恢復。大鼠經(jīng)口給予馬昔騰坦2年，當暴露量為人體暴露量的4倍時，可見睪丸小管萎縮。大鼠經(jīng)口給予馬昔騰坦，當暴露量為人體暴露量19～44倍時，未見對雌雄大鼠生育力的明顯影響，未見對雄鼠的精子數(shù)量、活力和形態(tài)的明顯影響。小鼠經(jīng)口給予馬昔騰坦2年，未見對睪丸的明顯影響。
兔和大鼠中，在所有試驗劑量下，馬昔騰坦對子代生長發(fā)育有毒性，未確定其無作用劑量，均觀察到胎仔心血管異常和下頜弓融合異常。
雌性大鼠于妊娠晚期至哺乳期給予馬昔騰坦，當母體暴露量為人體暴露量的5倍時，可見幼仔存活率下降，雄性子代的生育力損害。
幼年大鼠自出生后第4天到第114天給予馬昔騰坦，當暴露量為人體暴露量的7倍時，可見體重增長緩慢，睪丸小管萎縮，未見對生育力的明顯影響。
致癌性
小鼠和大鼠經(jīng)口給予馬昔騰坦2年，當雄性和雌性小鼠的暴露量分別為人體暴露量(基于AUC)的75倍和140倍時，雄性和雌性大鼠的暴露量分別為人體暴露量的8.3倍和42倍時，未見與給藥相關的致癌性。

主要在健康受試者中進行了馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學研究。每日一次給予馬昔騰坦，其藥代動力學在1mg-30mg范圍內呈比例化劑量反應關系。
一項交叉研究比較顯示馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物在肺動脈高壓患者中的暴露與在健康受試者中觀察的相似。
吸收和分布
口服給藥后約8小時達到馬昔騰坦的峰濃度。目前對馬昔騰坦的絕對生物利用度尚不清楚。在一項健康受試者的研究中，高脂肪早餐后馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的暴露沒有改變。所以馬昔騰坦可與食物同服，也可不與食物同服。
馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物可以與血漿蛋白高度結合(＞99％)，主要與白蛋白結合，其次是與α-1-酸性糖蛋白結合。馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物在健康受試者中的表觀分布容積(Vss/F)分別約為50L和40L。
代謝和排泄
口服給藥后，馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的表觀消除半衰期分別為16小時和48小時。馬昔騰坦具有4個主要的代謝途徑?；酋０返难趸摫饔卯a(chǎn)生具藥理活性的代謝物。此反應依賴細胞色素P450系統(tǒng)，主要是CYP3A4，而CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19的貢獻較小?；钚源x物在人血漿中循環(huán)，可能有助于藥理作用。其他代謝途徑產(chǎn)生的產(chǎn)物沒有藥理活性。在這些途徑中，主要起作用的是CYP2C9，CYP2C8、CYP2C19和CYP3A4的作用較小。
馬昔騰坦僅在廣泛代謝后才排出。主要的排泄途徑是通過尿液，約占劑量的50％。
特殊人群
年齡、性別或種族對馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的藥代動力學沒有產(chǎn)生臨床相關性效應。
腎功能損傷：與健康受試者相比，重度腎功能損傷患者(肌酐清除率(CrCl)15-29mL/min)中馬昔騰坦及其活性代謝產(chǎn)物的暴露分別增加了30％和60％。不認為這種增加是臨床相關的。
肝功能損傷：在輕度、中度和重度肝功能損傷(Child-Pugh A、B和C類)受試者中馬昔騰坦的暴露分別降低了21％、34％和6％，其活性代謝產(chǎn)物的暴露分別降低了20％、25％和25％。不認為這種降低是臨床相關的。