匹伐他汀鈣片在國外（日本）批準上市前進行的臨床試驗，886例患者中有197例（22.2％）出現(xiàn)了不良反應。自（他）覺癥狀的不良反應50例（5.6％），主要癥狀包括腹痛、藥疹、倦怠感、麻木、瘙癢等。臨床檢查值異常有167例（18.8％），主要是γ-GTP升高、CK（CPK）升高、血清ALT（GPT）、血清AST（GOT）升高等。日本上市后的安全性監(jiān)測中20002例中有1210例（6.0％）出現(xiàn)了不良反應（第5次安全性定期報告）。 1、嚴重不良反應： （1）橫紋肌溶解癥（發(fā)生率不明）：可能會出現(xiàn)以肌肉痛、乏力感、CK（CPK）升高、血及尿中的肌球蛋白升高為特征的橫紋肌溶解癥。伴隨橫紋肌溶解癥的發(fā)生，可能會出現(xiàn)急性腎功能衰竭等嚴重的腎功能障礙，出現(xiàn)這種情況時，應停止給藥。 （2）肌?。òl(fā)生率不明）：可能會出現(xiàn)肌病，所以如出現(xiàn)廣泛的肌肉痛、肌肉壓痛或明顯CK（CPK）升高時須停止給藥。 （3）肝功能障礙、黃疸：可能會出現(xiàn)伴隨ALT（GPT）、AST（GOT）顯著升高的肝功能障礙、黃疸，所以應定期進行肝功能檢查，發(fā)現(xiàn)異常應停止給藥，進行妥善處理。 （4）血小板減少（發(fā)生率不明）：可能會出現(xiàn)血小板減少，所以應注意進行血液檢查，發(fā)現(xiàn)異常應停止給藥，進行妥善處理。 2、其他不良反應（日本資料） （1）發(fā)生率0.1％-2.0％： ①過敏癥注（1）：出疹、瘙癢。 ②消化系統(tǒng)：噯氣、惡心、胃不快感、腹瀉。 ③肝臟注（2）：AST(GOT)升高、ALT(GPT)升高、γ-GTP升高、AL-P升高、LDH升高。 ④肌肉注（3）：CK(CPK)升高、肌肉痛、乏力感。 ⑤精神神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、頭重感、麻木、眩暈。 ⑥血液：貧血。 ⑦內(nèi)分泌：睪酮降低。 ⑧其他：倦怠感、抗核抗體陽性化。 （2）發(fā)生率不到0.1％： ①過敏癥注（1）：蕁麻疹。 ②消化系統(tǒng)：口渴、消化不良、腹痛、腹脹、便秘、口內(nèi)炎、嘔吐、食欲不振、舌炎。 ③肝臟注（2）：膽紅素升高、膽堿酯酶升高。 ④腎臟：尿頻、BUN升高、血清肌酐上升。 ⑤肌肉注（3）：肌肉痙攣。 ⑥精神神經(jīng)系統(tǒng)：僵硬感、困倦、失眠。 ⑦血液：血小板減少、粒細胞減少、白細胞減少、嗜酸細胞增多、白細胞增多、球蛋白上升、血清抗球蛋白試驗陽性化。 ⑧內(nèi)分泌：醛固酮降低、醛固酮升高、ACTH升高、皮質(zhì)醇升高。 ⑨其他：心悸、疲勞感、皮膚疼痛、潮熱、關(guān)節(jié)痛、浮腫、視物模糊、視覺閃爍、耳閉塞感、尿潛血、尿酸值上升、血清K上升、血清P上升、味覺異常。 （3）發(fā)生率不明：過敏癥注（1）：紅斑。 注（1）：此時應停止給藥。 注（2）：進行充分的觀察、出現(xiàn)異常情況應作停止給藥等妥善處理。 注（3）：有可能出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的前期癥狀，所以應充分觀察，必要時停止給藥。 發(fā)生頻率根據(jù)日本批準時及安全性監(jiān)測的合計計算出來。 3、上市后經(jīng)驗：他汀類藥品的國外上市后監(jiān)測中有罕見的認知障礙的報道，表現(xiàn)為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴重、可逆性反應，一般停藥后即可恢復。

1、健康成年人體內(nèi)藥代動力學 （1）單次經(jīng)口給藥 健康成年男子各6名，分別空腹時單次口服2mg、4mg的匹伐他汀鈣，結(jié)果，血漿中主要是原形藥物以及主要的代謝物內(nèi)酯。2mg的給藥量的原形藥物的藥代動力學參數(shù)如下表所示。原形藥物的藥代動力學參數(shù)受食物的影響，餐后單次給藥比空腹時單次給藥的Tmax延長，Cmax下降，但是AUC無顯著性差異。 Tmax（hr） Cmax（ng/ml） AUC（nghr/ml） 空腹時 0.8 26.1 58.8 餐后 1.8 16.8 54.3 （2）反復經(jīng)口給藥 健康成年男子各6名，每天早餐后口服一次4mg的匹伐他汀鈣，連續(xù)服用7天，藥物的藥代動力學參數(shù)見下表，由于反復給藥引起的變動很小，T1/2大約為11小時。 此外，老年人和非老年人各6名，每日口服一次2mg的匹伐他汀鈣，連續(xù)服用5天，結(jié)果兩組的藥代動力學參數(shù)無顯著性差異。 （3）與環(huán)孢霉素合用 健康成年男子6名，每日口服一次2mg的匹伐他汀鈣，連續(xù)服用6天，在第6天時。服用匹伐他汀鈣之前1小時，口服2mg的環(huán)孢霉素，結(jié)果血漿中的藥物AUC增加4.6倍，Cmax增加6.6倍。 （4）與苯氧乙酸類藥物合用（外國人的數(shù)據(jù)） 健康成年人24名，每日口服一次4mg的匹伐他汀鈣，連續(xù)服用6天，從第8天開始合用phenofibrate（非諾貝特）或gemfibrozil（吉非貝齊），連續(xù)7天，結(jié)果，非諾貝特使得血漿中藥物的AUC增加1.2倍，吉非貝齊使其增加1.4倍。 2、肝功能障礙患者體內(nèi)動力學 （1）肝硬化患者（外國人數(shù)據(jù)） 肝硬化患者12名和健康成年人6名單次口服2mg的匹伐他汀鈣，與健康成年人比較，Child-Pugh grade A的患者血漿中藥物Cmax增加1.3倍，AUC增加1.6倍，Child-Pugh grade B的患者血漿中藥物Cmax增加2.7倍，AUC增加3.9倍。 （2）脂肪肝 脂肪肝患者6名和肝功能正常的患者6名，每日口服一次2mg的匹伐他汀鈣，連續(xù)服用7天，藥物代謝動力學參數(shù)無太大差異。 3、代謝 匹伐他汀鈣在體內(nèi)經(jīng)過內(nèi)酯環(huán)化、側(cè)鏈氧化、喹啉環(huán)的羥基化以及葡萄糖醛酸化或牛磺酸聚合等代謝過程，主要由糞便排泄（大鼠、狗）。 人體內(nèi)，血液中主要為原形藥物和內(nèi)酯代謝物，其它的代謝物有丙酸化物、極少量的8位羥基化產(chǎn)物。尿液中有原形藥物、內(nèi)酯、脫氫內(nèi)酯、8位羥基化產(chǎn)物，均為少量。 4、藥物代謝酶 體外人肝微粒體酶代謝試驗表明，匹伐他汀鈣很少量被代謝，主要是被CYP2C9代謝生成8位羥基化產(chǎn)物。 體外CYP亞型抑制試驗表明，對CYP2C9基質(zhì)的甲苯磺丁脲和CYP3A4基質(zhì)的睪丸素的代謝無影響。 5、血漿蛋白結(jié)合率 匹伐他汀鈣的血漿蛋白結(jié)合率較高，與人血漿或4％人血清白蛋白的結(jié)合率為99.5％～99.6％，與0.06％人α1酸性糖蛋白的結(jié)合率為94.3～94.9％。 6、排泄 健康成年男子6名，分別單次口服2mg、4mg的匹伐他汀鈣，尿液中的排泄率很低，原形藥物小于0.6％，內(nèi)酯小于1.3％，合計小于2％。 健康成年男子各6名，每天口服一次4mg的匹伐他汀鈣，連續(xù)服用7天，原形藥物和內(nèi)酯產(chǎn)物在尿液中的排泄量沒有隨著用藥時間的推移而增加，給藥結(jié)束后，排泄迅速減少。