本品為復(fù)方制劑，其組份為鹽酸二甲雙胍和維格列汀。
活性成份：鹽酸二甲雙胍
化學(xué)名稱(chēng)：1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C4H11N5?HCl
分子量：165.63
活性成份：維格列汀
化學(xué)名稱(chēng)：1-[(3-羥基-金剛烷-1-基-氨基)-乙?；鵠-吡咯烷基-2(S)-腈
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C17H25N3O2
分子量：303.40

成人
本品用于降糖治療時(shí)，劑量應(yīng)根據(jù)患者目前的治療方案、療效和對(duì)藥物的耐受程度個(gè)性化定制，但維格列汀最大日劑量不得超過(guò)推薦的100mg。通常的給藥方案是，每日兩次，早晚各一片。用餐時(shí)或飯后服用本品可減輕二甲雙胍胃腸道癥狀(參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。如果漏服本品，應(yīng)在記起的時(shí)候盡快補(bǔ)服，但同一天總共不得服用兩倍劑量的本品。
對(duì)于二甲雙胍單藥治療達(dá)最大耐受劑量血糖仍控制不佳患者：本品的起始劑量相當(dāng)于維格列汀50mg每日兩次(日總劑量100mg)，再加上正在服用的二甲雙胍的劑量。
對(duì)于正同時(shí)接受維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療需要更換為本品的患者：本品的起始劑量應(yīng)根據(jù)正在服用的維格列汀和二甲雙胍的劑量選擇。
特殊人群
腎功能不全患者
開(kāi)始應(yīng)用含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)治療之前及治療后(至少每年一次)評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。在有腎功能不全惡化風(fēng)險(xiǎn)的患者和老年患者中，應(yīng)該更為頻繁地評(píng)估腎功能，例如每3-6個(gè)月一次。
二甲雙胍最大日劑量最好應(yīng)該分為2-3次給藥。在考慮給予eGFR＜60ml/(min?1.73m2)患者含二甲雙胍產(chǎn)品(例如本品)之前，應(yīng)該評(píng)估可能增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)因素(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。建議根據(jù)患者eGFR水平調(diào)整二甲雙胍劑量。eGFR≥60ml/(min?1.73m2)無(wú)需調(diào)整劑量，eGFR 45～59ml/(min?1.73m2)減量，eGFR＜45ml/(min?1.73m2)禁用(參見(jiàn)禁忌)。
肝功能不全患者
用藥前，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)＞正常值上限(ULN)2.5倍的肝功能不全患者不能使用本品(參見(jiàn)禁忌、注意事項(xiàng)和不良反應(yīng))。

尚無(wú)本品的臨床療效試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但試驗(yàn)表明本品與聯(lián)合應(yīng)用維格列汀片和二甲雙胍片具有生物等效性。以下數(shù)據(jù)來(lái)源于聯(lián)合應(yīng)用維格列汀片與二甲雙胍片的研究，該研究中維格列汀片作為二甲雙胍片的添加治療藥物。尚無(wú)維格列汀治療中添加二甲雙胍的研究。
安全性特征總結(jié)
大部分不良反應(yīng)為輕度或一過(guò)性，無(wú)需中止治療。未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)與年齡、種族、暴露時(shí)間或日劑量存在關(guān)聯(lián)性。
在使用維格列汀片過(guò)程中，有極少數(shù)患者報(bào)告了肝功能障礙(包括肝炎)。在這些病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無(wú)后遺癥，且停藥后肝功能檢測(cè)結(jié)果恢復(fù)正常。從設(shè)有對(duì)照組的單藥治療臨床研究和為期24周的合并用藥臨床研究數(shù)據(jù)可以得到，50mg維格列汀每日一次給藥組、50mg維格列汀每日兩次給藥組和所有的對(duì)照組，ALT或AST評(píng)價(jià)結(jié)果≥3×ULN的發(fā)生率(即連續(xù)2次檢測(cè)結(jié)果或末次治療期訪視的檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)上述異常)分別為0.2％、0.3％和0.2％。即使出現(xiàn)一過(guò)性的轉(zhuǎn)氨酶水平升高，患者一般無(wú)癥狀，亦不出現(xiàn)膽汁淤積或黃疸。
維格列汀治療組罕有血管性水腫報(bào)告，報(bào)告發(fā)生率與對(duì)照組相似。維格列汀與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑聯(lián)合用藥時(shí)，報(bào)告發(fā)生比例較高。大部分事件為輕度，并且在維格列汀繼續(xù)治療中恢復(fù)。
不良反應(yīng)列表
在雙盲研究中，患者接受維格列汀單藥和添加二甲雙胍治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)按照器官系統(tǒng)和絕對(duì)發(fā)生頻率分列于下表1-4。有關(guān)二甲雙胍成份的已知不良反應(yīng)信息列于下表5。不良反應(yīng)發(fā)生率定義如下：
?十分常見(jiàn)(≥10％)；
?常見(jiàn)(1％～10％，含1％)；
?偶見(jiàn)(0.1％～1％，含0.1％)；
?罕見(jiàn)(0.01％～0.1％，含0.01％)；
?十分罕見(jiàn)(＜0.01％)。
在依照發(fā)生頻率分類(lèi)的各組中，不良反應(yīng)均按照嚴(yán)重程度由大到小排列。
表1：在比較二甲雙胍添加維格列汀(100mg/日)治療與二甲雙胍單藥治療的雙盲臨床研究中,患者報(bào)告的不良反應(yīng)(N=208)
不良反應(yīng)描述
維格列汀100mg/日與二甲雙胍聯(lián)合治療的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，在維格列汀100mg/日與二甲雙胍聯(lián)合治療組及二甲雙胍單藥治療組中均未發(fā)生因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)的報(bào)告。
臨床試驗(yàn)顯示，低血糖是維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療組中的常見(jiàn)不良反應(yīng)(1％)，而在二甲雙胍單藥治療組中為偶見(jiàn)(0.4％)不良反應(yīng)。在所有維格列汀治療組中均未發(fā)現(xiàn)重度低血糖事件。
臨床試驗(yàn)中，二甲雙胍添加維格列汀100mg/日治療組未發(fā)現(xiàn)體重相對(duì)基線變化(維格列汀和安慰劑組分別為增加0.2kg和減少1.0kg)。
維格列汀合用二甲雙胍的長(zhǎng)期臨床研究結(jié)果顯示，在超過(guò)兩年的研究期間，尚未發(fā)現(xiàn)任何新增的藥物安全性隱患或未預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。
與磺酰脲類(lèi)藥物聯(lián)合用藥
表2：接受維格列汀50mg每日兩次與二甲雙胍及磺酰脲類(lèi)藥物聯(lián)合治療患者報(bào)告的不良反應(yīng)(n=157)
不良反應(yīng)描述
維格列汀與二甲雙胍及格列美脲聯(lián)合治療組未發(fā)現(xiàn)因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)的病例，而安慰劑添加二甲雙胍與格列美脲聯(lián)合治療組發(fā)生率達(dá)0.6％。
低血糖為兩治療組的常見(jiàn)不良事件(維格列汀與二甲雙胍及格列美脲聯(lián)合治療組5.1％，二甲雙胍和格列美脲聯(lián)合治療組1.9％)。維格列汀組報(bào)告1例重度低血糖事件。
研究結(jié)束時(shí)，對(duì)體重基本無(wú)影響(維格列汀組增加0.6kg，安慰劑組減少0.1kg)。
與胰島素聯(lián)合用藥
表3：維格列汀100mg/日與胰島素聯(lián)合治療(合用或不合用二甲雙胍)雙盲研究中患者報(bào)告的不良反應(yīng)(n=371)
不良反應(yīng)描述
維格列汀50mg每日兩次聯(lián)合應(yīng)用胰島素治療合用或不合用二甲雙胍的對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)的總發(fā)生率維格列汀組為0.3％，安慰劑對(duì)照組無(wú)退出病例。
兩治療組之間低血糖癥發(fā)病率相似(維格列汀組14.0％，安慰劑組16.4％)。維格列汀組2例患者,安慰劑組6例患者報(bào)告重度低血糖事件。
研究結(jié)束時(shí)，對(duì)體重基本無(wú)影響(維格列汀組體重相對(duì)基線增加0.6kg，安慰劑組無(wú)變化)。
復(fù)方制劑中單個(gè)活性成份的其他信息
維格列汀
表4：在雙盲臨床研究中，接受維格列汀單藥治療(100mg/日)的患者報(bào)告的不良反應(yīng)(N=1855)
不良反應(yīng)描述
在單藥治療的臨床研究中，接受維格列汀100mg日劑量治療組由于不良反應(yīng)而退出研究的總退出率為0.3％，安慰劑對(duì)照組為0.6％，活性藥物對(duì)照組為0.5％。
在單藥治療研究中，低血糖的發(fā)生率較低，其中維格列汀100mg(日劑量)治療組為0.4％(7/1,855)，相比之下，活性藥物對(duì)照組或安慰劑組均為0.2％(2/1,082)，無(wú)受試者報(bào)告嚴(yán)重不良事件。
臨床試驗(yàn)顯示，維格列汀100mg(日劑量)單藥治療組體重相對(duì)基線無(wú)變化(維格列汀與安慰劑組體重變化量分別為-0.3kg和-1.3kg)。
維格列汀單藥治療長(zhǎng)期臨床研究結(jié)果顯示，在為期兩年的研究期間，未發(fā)現(xiàn)任何新增的藥物安全性隱患或未預(yù)見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。
二甲雙胍
表5：有關(guān)二甲雙胍成份的已知不良反應(yīng)
* 二甲雙胍長(zhǎng)期治療患者中發(fā)現(xiàn)B12吸收下降，致血清水平下降。如果患者有巨幼紅血球貧血，可能是該病因所致。
** 報(bào)告肝功能檢查異?；蚋窝椎膫€(gè)別病例，中止二甲雙胍治療后恢復(fù)。
治療初期，胃腸道不良反應(yīng)最常見(jiàn)，并且大部分病例自行恢復(fù)。
來(lái)自自發(fā)報(bào)告和文獻(xiàn)病例的藥物不良反應(yīng)-上市后經(jīng)驗(yàn)(頻率未知)下列藥物不良反應(yīng)來(lái)自本品上市后經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)自發(fā)報(bào)告和文獻(xiàn)病例獲得。因這些反應(yīng)為自發(fā)性報(bào)告，人群量大小不確定，因此，不能可靠地估算發(fā)生率，因此列為“未知”類(lèi)。
?肝炎病例，中止治療后恢復(fù)(參見(jiàn)注意事項(xiàng))
?蕁麻疹、胰腺炎、大皰性和剝脫性皮膚病變關(guān)節(jié)痛，有時(shí)嚴(yán)重
國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)報(bào)告的不良反應(yīng)
國(guó)內(nèi)進(jìn)行的維格列汀和二甲雙胍合用的臨床試驗(yàn)報(bào)告了以下藥物不良反應(yīng)：多汗、心悸、皮膚及皮下組織異常。多汗的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：維格列汀50mg每日一次組(0.7％)、維格列汀50mg每日兩次組(3.4％)、安慰劑組(2.1％)；心悸的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：維格列汀50mg每日一次組(2.7％)、維格列汀50mg每日兩次組(2.7％)、安慰劑組(1.4％)；皮膚和皮下組織異常的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：維格列汀50mg每日一次組(2.7％)、維格列汀50mg每日兩次組(8.9％)、安慰劑組(4.2％)。

1.已知對(duì)維格列汀、二甲雙胍或本品中任一成份過(guò)敏者。
2.糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病昏迷前期患者。
3.肌酐清除率＜60ml/分鐘的腎衰或腎功能不全患者，以及其他可改變腎功能的急性病癥患者(如脫水、重度感染、休克或血管內(nèi)注射碘對(duì)比劑)。
4.患有可引起組織缺氧的急性或慢性疾病的患者，如：心力衰竭或呼吸衰竭、近期心肌梗塞和休克。
5.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)＞正常值上限(ULN)2.5倍的肝功能不全患者。
6.酒精中毒患者。
7.哺乳期婦女。

對(duì)需要胰島素治療的患者，本品不能替代胰島素。本品不適用于1型糖尿病患者。
心力衰竭
尚無(wú)維格列汀用于NYHA心功能Ⅲ-Ⅳ級(jí)患者的臨床試驗(yàn)，因此，不推薦此類(lèi)患者使用。
二甲雙胍不得用于心力衰竭患者，因此，此類(lèi)患者人群禁用本品。
維格列汀
肝損傷
不推薦肝損傷患者(包括開(kāi)始給藥前ALT或AST＞正常值上限2.5倍的患者)使用維格列汀(參見(jiàn)用法用量、禁忌和藥物相互作用)。
肝酶監(jiān)測(cè)
在使用維格列汀過(guò)程中，有極少數(shù)患者報(bào)告了肝功能障礙(包括肝炎)。在這些病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無(wú)后遺癥，且停藥后肝功能檢測(cè)(LFT)結(jié)果均能夠恢復(fù)正常。本品給藥前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行肝功能檢測(cè)，以了解患者的基線情況。在第一年使用本品時(shí)，需每三個(gè)月測(cè)定一次患者的肝功能，此后需定期檢測(cè)。應(yīng)對(duì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者的肝功能進(jìn)行復(fù)查，以確證檢測(cè)結(jié)果，并在其后提高肝功能檢測(cè)的頻率，直至異常結(jié)果恢復(fù)正常為止。當(dāng)患者的AST或ALT超過(guò)ULN的3倍或持續(xù)升高時(shí)，最好停止使用本品。出現(xiàn)黃疸或其他提示肝功能障礙癥狀的患者應(yīng)停止使用本品。
停止使用本品且LFT結(jié)果恢復(fù)正常后，患者仍不能重新開(kāi)始使用本品。
皮膚疾病
在猴的維格列汀非臨床毒理研究中報(bào)告了皮膚損害，包括四肢起泡和潰瘍(參見(jiàn)藥理毒理)。但臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)皮膚損害發(fā)生率增加，在糖尿病皮膚并發(fā)癥患者中數(shù)據(jù)有限。另外，據(jù)報(bào)道，上市后有報(bào)告大皰性和剝脫性皮膚損害。因此，推薦糖尿病患者保持常規(guī)護(hù)理、監(jiān)測(cè)皮膚疾病，如起泡或潰瘍。
胰腺炎
上市后有自發(fā)性報(bào)告急性胰腺炎不良反應(yīng)病例。因此，需告知患者急性胰腺炎癥狀：持續(xù)、重度腹痛。
據(jù)觀察，停用維格列汀后胰腺炎恢復(fù)。疑似發(fā)生胰腺炎時(shí)，患者應(yīng)中止維格列汀和其他可疑藥品治療。
輔料
本品片劑含乳糖。因此，患有罕見(jiàn)半乳糖不耐癥遺傳病、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不得服用本產(chǎn)品。
二甲雙胍
乳酸性酸中毒
乳酸性酸中毒是一種由二甲雙胍蓄積引起的極為罕見(jiàn)但非常嚴(yán)重的代謝并發(fā)癥。目前已報(bào)告的由二甲雙胍引起乳酸性酸中毒的病例主要集中在伴有明顯腎衰竭的糖尿病患者中。對(duì)以下幾種風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行控制后，可降低乳酸性酸中毒的發(fā)生率，例如：沒(méi)有得到有效控制的糖尿病、酮癥、長(zhǎng)時(shí)間禁食、過(guò)量飲酒、肝功能不全以及伴發(fā)可能導(dǎo)致缺氧的疾病(參見(jiàn)禁忌和藥物相互作用)。
乳酸性酸中毒的診斷
乳酸性酸中毒的主要癥狀為酸中毒性呼吸困難、腹痛和體溫降低，進(jìn)而出現(xiàn)昏迷。化驗(yàn)結(jié)果的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：血液pH值下降、血漿中乳酸含量超過(guò)5mmol/L、陰離子隙增加和乳酸/丙酮酸的比值升高。當(dāng)懷疑患者出現(xiàn)代謝性酸中毒時(shí)，應(yīng)立即停止使用本品，同時(shí)將患者收治入院(參見(jiàn)藥物過(guò)量。
腎功能監(jiān)測(cè)
目前已知二甲雙胍主要通過(guò)腎臟排泄，
二甲雙胍在患者體內(nèi)的蓄積程度和出現(xiàn)乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)與其腎功能損傷程度成正比。因?yàn)殡S著年齡的增長(zhǎng)，腎功能將逐漸減弱，老年患者在使用本品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎摸索給藥劑量，以求找到能夠有效控制血糖的最低用藥劑量，同時(shí)還須定期對(duì)老年患者的腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。當(dāng)患者的腎功能可能受損時(shí)，如患者開(kāi)始使用抗高血壓藥物或利尿劑，或開(kāi)始接受NSAID(非甾體抗炎藥物)治療時(shí)，此時(shí)使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。在本品給藥前應(yīng)對(duì)患者的腎功能進(jìn)行評(píng)估，此后腎功能正常的患者應(yīng)至少每年檢查一次，肌酐清除率處于正常清除率下限的患者和老年患者至少每年檢查2-4次。此外，當(dāng)患者預(yù)期腎功能不全使用本品時(shí)，應(yīng)對(duì)其腎功能進(jìn)行更加頻繁的檢查。如果有跡象表明患者出現(xiàn)腎損傷，則應(yīng)立即停藥。
可能影響腎功能或二甲雙胍體內(nèi)清除的合并用藥
合并用藥可能會(huì)影響患者的腎功能，結(jié)果導(dǎo)致明顯的血液動(dòng)力學(xué)改變或影響二甲雙胍的體內(nèi)清除，如合并使用以陽(yáng)離子的形式通過(guò)腎小管分泌排出的藥物就應(yīng)特別慎重(參見(jiàn)藥物相互作用)。
含碘造影劑的血管內(nèi)給藥
患者在接受放射性檢查前(包括血管內(nèi)含碘造影劑給藥)，應(yīng)暫時(shí)停止使用本品，因?yàn)橥瑫r(shí)使用上述藥物可能會(huì)導(dǎo)致急性腎功能改變，增加乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。在進(jìn)行放射性檢查前、檢查過(guò)程中和檢查結(jié)束后48小時(shí)內(nèi)不能使用本品，僅當(dāng)對(duì)患者的腎功能進(jìn)行再次評(píng)估確定一切正常后才能恢復(fù)用藥。
低氧狀況
心血管虛脫(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他與缺氧相關(guān)的疾病均可能引起乳酸性酸中毒，還可能導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。如果正在接受本品治療的患者出現(xiàn)上述情況，應(yīng)立即停藥。
外科手術(shù)
患者在接受外科手術(shù)前(不限制食物和液體攝入的手術(shù)除外)，應(yīng)暫時(shí)停止使用本品，直到患者重新開(kāi)始進(jìn)食且腎功能評(píng)價(jià)結(jié)果正常后才能恢復(fù)用藥。
乙醇攝入
已知乙醇能夠增強(qiáng)二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的作用。應(yīng)警告患者在服用本品的同時(shí)不能過(guò)量攝入乙醇。
肝功能損傷
由于在某些乳酸性酸中毒的病例中也同時(shí)伴有肝功能損傷，且二甲雙胍具有誘發(fā)患者出現(xiàn)乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，因此，在一般情況下，臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果提示患有肝臟疾病的患者應(yīng)避免使用本品。
維生素B12含量
本品中的有效成份二甲雙胍可能會(huì)導(dǎo)致約7％的患者血清中維生素B12的含量降低而無(wú)任何臨床癥狀。上述改變?cè)跇O罕見(jiàn)的情況下可能會(huì)導(dǎo)致貧血，二甲雙胍停止給藥和/或補(bǔ)充維生素B12后，患者出現(xiàn)的貧血即可迅速恢復(fù)正常?；颊咴陂_(kāi)始接受本品治療后，應(yīng)至少每年檢測(cè)一次血常規(guī)，當(dāng)檢查結(jié)果異常時(shí)，應(yīng)及時(shí)評(píng)估和處理。某些患者(如，維生素B12或鈣攝取或吸收不足)可能較易于出現(xiàn)維生素B12缺乏。針對(duì)這些患者，應(yīng)至少每年對(duì)其血清中維生素B12的含量進(jìn)行2-3次檢測(cè)。
此前病情已經(jīng)得到控制的2型糖尿病患者的臨床狀況改變
當(dāng)此前使用本品能夠較好控制病情的2型糖尿病患者出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異?；蚺R床疾病(特別是含糊不清或無(wú)法確定的疾病)時(shí)，應(yīng)迅速評(píng)估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒和/或乳酸性酸中毒。如果患者出現(xiàn)上述情況，則需立即停止本品給藥，同時(shí)應(yīng)給予其適當(dāng)?shù)闹委煛?br />低血糖
本品單獨(dú)給藥后，患者一般不會(huì)出現(xiàn)低血糖癥狀，但是當(dāng)其熱量攝入不足、過(guò)度運(yùn)動(dòng)后沒(méi)有及時(shí)補(bǔ)充能量或飲酒后，可能會(huì)出現(xiàn)這一情況。老年人、過(guò)度疲勞或營(yíng)養(yǎng)不良、腎上腺或垂體腺功能不全以及乙醇中毒的患者容易出現(xiàn)低血糖癥狀。老年患者和使用β-腎上腺素受體阻斷劑的患者出現(xiàn)的低血糖癥狀可能較難分辨。
血糖控制無(wú)效
當(dāng)采用某種糖尿病治療方案使血糖維持在穩(wěn)定狀態(tài)的患者暴露于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，如發(fā)熱、外傷、感染、手術(shù)等，可能出現(xiàn)暫時(shí)性的血糖控制無(wú)效。在這種情況下，如有必要可以暫時(shí)使用胰島素代替本品。當(dāng)患者從應(yīng)激狀態(tài)恢復(fù)后再重新使用本品。
對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響
尚無(wú)對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力影響研究。患者可能出現(xiàn)頭暈不良反應(yīng)，因此，應(yīng)避免駕駛機(jī)動(dòng)車(chē)或操作機(jī)械。

妊娠
本品用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)較少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，高劑量維格列汀具有生殖毒性，而二甲雙胍無(wú)生殖毒性。在對(duì)維格列汀和二甲雙胍進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物均不具有致畸性，但是在對(duì)親代動(dòng)物沒(méi)有毒性的劑量水平即可觀察到藥物對(duì)胎仔的毒性(參見(jiàn)藥理毒理)。本品對(duì)人類(lèi)的潛在風(fēng)險(xiǎn)目前尚不知曉。妊娠期間禁用本品。
哺乳期
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，二甲雙胍和維格列汀能夠通過(guò)乳汁分泌。目前尚不知曉維格列汀在人類(lèi)中是否通過(guò)乳汁分泌；二甲雙胍能夠通過(guò)乳汁分泌，但分泌量較低。由于二甲雙胍存在導(dǎo)致新生兒低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，且維格列汀在人類(lèi)中應(yīng)用的數(shù)據(jù)積累有限，因此在哺乳期不可使用本品(參見(jiàn)禁忌)。
生育力
尚未進(jìn)行該項(xiàng)研究且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。

未對(duì)本品進(jìn)行正式的藥物相互作用研究。以下內(nèi)容為本品中各有效成份的藥物相互作用信息。
維格列汀
維格列汀與其他藥物發(fā)生相互作用的幾率較低。因?yàn)榫S格列汀不是細(xì)胞色素P(CYP)450酶系的底物，其對(duì)CYP450酶無(wú)誘導(dǎo)或抑制作用，所以本品不可能與活性成份為這些酶的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑的藥物發(fā)生相互作用。
與吡格列酮、二甲雙胍和格列苯脲合用：
臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，將維格列汀與上述口服抗糖尿病藥物同時(shí)使用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。
地高辛(P-糖蛋白底物)和華法林(CYP2C9底物)：
在健康受試者中進(jìn)行的藥物間相互作用研究的結(jié)果表明未出現(xiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。但是，在目標(biāo)人群尚不確定。
與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀合用：
在健康受試者中還進(jìn)行了維格列汀與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀的藥物間相互作用研究。在這些研究中，將上述藥物與維格列汀同時(shí)使用后，未觀察到有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。
與其它口服降糖藥類(lèi)似，維格列汀的降糖作用可能會(huì)受到某些特定藥物的影響而減弱，這些藥物包括噻嗪類(lèi)利尿劑、皮質(zhì)激素、甲狀腺產(chǎn)物和擬交感神經(jīng)藥物。
二甲雙胍
不建議合用的藥物
急性酒精中毒情況下(尤其是空腹、營(yíng)養(yǎng)不良或肝功能不全患者中)，本品二甲雙胍成份使乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加。避免飲酒和含酒精的藥品(參見(jiàn)注意事項(xiàng))。
經(jīng)腎小管分泌作用消除的陽(yáng)離子藥物(如西咪替丁)可能與二甲雙胍之間產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)共同腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的相互作用，導(dǎo)致二甲雙胍消除延長(zhǎng)，增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。健康志愿者研究顯示，西咪替丁400mg每日兩次，二甲雙胍全身暴露量(AUC)增加50％。因此，在糖尿病治療期間，需聯(lián)合經(jīng)腎小管分泌作用消除的陽(yáng)離子藥物治療時(shí)，密切監(jiān)測(cè)血糖控制，按建議的方法調(diào)整劑量。
血管內(nèi)注射碘對(duì)比劑可導(dǎo)致腎衰，造成二甲雙胍蓄積，增加乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。接受此類(lèi)檢查的患者在檢查時(shí)或開(kāi)始前應(yīng)暫停本品，并在研究結(jié)束48小時(shí)后僅在重新評(píng)估腎功能結(jié)果正常的情況下重新使用本品治療。
需謹(jǐn)慎合用的藥物
某些藥物治療往往會(huì)產(chǎn)生高血糖和可能導(dǎo)致血糖控制失敗。此類(lèi)藥物包括噻嗪類(lèi)和其他利尿藥、皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)、吩噻嗪類(lèi)、甲狀腺藥物、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、腎上腺素受體激動(dòng)藥、鈣通道阻滯藥以及異煙肼。應(yīng)告知患者，并定期監(jiān)測(cè)血糖，尤其在開(kāi)始治療時(shí)。必要時(shí)，聯(lián)合治療時(shí)需調(diào)整本品劑量或中止治療。
血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑具有降血糖作用。必要時(shí)，與其他藥物聯(lián)合治療期間，需調(diào)整抗高血糖藥物劑量或中止治療。

目前尚無(wú)本品藥物過(guò)量的數(shù)據(jù)。
維格列汀
維格列汀藥物過(guò)量的資料有限。
癥狀
一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的維格列汀漸增劑量耐受性研究中，連續(xù)10天給予受試者維格列汀，該項(xiàng)研究結(jié)果能夠提示維格列汀藥物過(guò)量后可能出現(xiàn)的癥狀。在400mg劑量組中，有3例患者出現(xiàn)肌肉痛，個(gè)別患者出現(xiàn)輕度和暫時(shí)性的感覺(jué)異常、發(fā)熱、水腫和暫時(shí)性的脂酶水平升高。在600mg劑量組中，有1名受試者出現(xiàn)手部和足部水腫，肌酸磷酸激酶(CPK)、AST、C-反應(yīng)蛋白(CRP)和肌紅蛋白水平升高。另有3名受試者出現(xiàn)足部水腫，其中有2名受試者還同時(shí)出現(xiàn)了感覺(jué)異常。在試驗(yàn)藥物停藥后，所有受試者出現(xiàn)的癥狀和化驗(yàn)結(jié)果異常均不需要治療，能夠自行恢復(fù)。
二甲雙胍
曾出現(xiàn)過(guò)二甲雙胍用藥過(guò)量，包括攝入50g以上用量。約10％病例報(bào)告低血糖，但未發(fā)現(xiàn)與二甲雙胍存在關(guān)聯(lián)性。二甲雙胍用藥過(guò)量后，約32％病例報(bào)告乳酸性酸中毒。二甲雙胍具有可透析性，良好血液動(dòng)力學(xué)條件下清除率達(dá)170mL/min。因此，二甲雙胍用藥過(guò)量患者可采用血液透析清除藥物蓄積。
用藥過(guò)量時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者臨床體征和癥狀采取適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛?br />處置
除去二甲雙胍最有效的方法為血液透析。盡管維格列汀的主要水解代謝產(chǎn)物(LAY151)能夠通過(guò)血液透析去除，但是無(wú)法通過(guò)血液透析除去維格列汀。針對(duì)維格列汀過(guò)量，推薦采用支持性療法。

藥理作用
本品為維格列汀和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑。
維格列汀
維格列汀是一種選擇性二肽-肽酶-4(DPP-4)抑制劑。維格列汀給藥后能夠迅速完全抑制DPP-4活性，使空腹和餐后內(nèi)源性腸降血糖素GLP-1(胰高血糖素樣多肽-1)和GIP(葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽)的含量升高。
通過(guò)增加內(nèi)源性腸降血糖素的含量，維格列汀能夠增加β-細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，促進(jìn)葡萄糖依賴(lài)性胰島素的分泌。通過(guò)增加內(nèi)源性GLP-1的含量，維格列汀還能夠增加α細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。
在高血糖期間，本品能夠通過(guò)增加腸降血糖素的含量增加胰島素/胰高血糖素的比率，結(jié)果導(dǎo)致空腹和餐后肝臟葡萄糖生成量減少，進(jìn)而降低血糖。
已知GLP-1含量增加能夠?qū)е孪琅趴昭舆t，但這一現(xiàn)象在維格列汀給藥后并未出現(xiàn)。
二甲雙胍
是一類(lèi)改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥，不僅降低基礎(chǔ)血糖，也降低餐后血糖?？梢种聘翁窃漠惿?，減少小腸吸收葡萄糖，并通過(guò)增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性。二甲雙胍除特殊情況外，一般不會(huì)引起2型糖尿病患者和正常人發(fā)生低血糖，也不會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應(yīng)，但通常胰島素分泌沒(méi)有變化。
毒理研究
維格列汀
犬給藥后觀察到心沖動(dòng)傳導(dǎo)延遲現(xiàn)象，藥物的無(wú)效應(yīng)劑量(NO-effectsdose)為15mg/kg(為人體暴露水平的7倍，根據(jù)Cmax折算)。
大鼠和小鼠給藥后中觀察到肺泡巨噬細(xì)胞增多，藥物的無(wú)效應(yīng)劑量在大鼠和小鼠中分別為25mg/kg(根據(jù)AUC計(jì)算，為人體暴露水平的5倍)以及750mg/kg(為人體暴露水平的142倍)。
犬給藥后觀察到腸胃道癥狀，特別是軟便、粘液便、腹瀉，在高劑量組發(fā)現(xiàn)了便血。未能確立藥物的無(wú)反應(yīng)劑量水平(NO-effectslevel)。
在短尾猴中進(jìn)行的一項(xiàng)13周毒性研究中，當(dāng)維格列汀給藥劑量≥5mg/kg/天時(shí)，觀察到動(dòng)物出現(xiàn)了皮膚損傷。這些損傷一般出現(xiàn)于四肢(手、足、耳部和尾部)。在5mg/kg/天劑量(約相當(dāng)于給藥劑量為100mg時(shí)，藥物在人體內(nèi)的暴露水平)組的試驗(yàn)動(dòng)物中僅觀察到了水皰。持續(xù)給予試驗(yàn)動(dòng)物維格列汀的情況下，上述癥狀仍然可逆，未出現(xiàn)組織病理學(xué)檢查結(jié)果異常。當(dāng)給藥劑量≥20mg/kg/天(約相當(dāng)于給藥劑量為100mg時(shí)，藥物在人體內(nèi)暴露水平的3倍)時(shí)，動(dòng)物出現(xiàn)皮膚剝落、皮膚脫屑、結(jié)痂和尾部潰瘍以及與之對(duì)應(yīng)的組織病理學(xué)改變。當(dāng)給藥劑量≥80mg/kg/天，試驗(yàn)動(dòng)物的尾部出現(xiàn)壞死。在為期4周的恢復(fù)期內(nèi)，160mg/kg/天給藥組試驗(yàn)動(dòng)物的皮膚損傷未能得到恢復(fù)。
遺傳毒性
在常規(guī)的體外和體內(nèi)遺傳毒性研究中，未發(fā)現(xiàn)維格列汀具有致突變性。
生殖毒性
在大鼠中進(jìn)行的生殖以及早期胚胎發(fā)育毒性研究，未發(fā)現(xiàn)維格列汀對(duì)大鼠生育能力、生殖行為以及早期胚胎發(fā)育的影響。通過(guò)大鼠和家兔試驗(yàn)評(píng)價(jià)了藥物的胚胎-胎仔毒性。在大鼠中，給藥后發(fā)現(xiàn)胎仔肋骨出現(xiàn)畸形，同時(shí)伴親代動(dòng)物體重指標(biāo)減輕，無(wú)效應(yīng)劑量(NO-effectsdose)為75mg/kg(為人體暴露水平的10倍)。在家兔中，僅在親代出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)的情況下觀察到胎仔體重減輕以及提示發(fā)育遲緩的骨骼畸形情況，其無(wú)效應(yīng)劑量(NO-effectsdose)為50mg/kg(為人體暴露水平的9倍)。在大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)分娩前和分娩后發(fā)育毒性研究，僅在維格列汀給藥≥150mg/kg時(shí)觀察到親代動(dòng)物毒性，同時(shí)包括了子代(F1)動(dòng)物體重一過(guò)性減輕以及自主活動(dòng)減少。
致癌性
在大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)2年的維格列汀致癌性研究。大鼠口服劑量達(dá)900mg/kg(約相當(dāng)于在最高推薦給藥劑量下，藥物在人體內(nèi)暴露水平的200倍)，未觀察到維格列汀增加試驗(yàn)動(dòng)物的腫瘤發(fā)生率。
在小鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)2年的維格列汀致癌性研究。小鼠口服劑量高達(dá)1000mg/kg(約相當(dāng)于在最高推薦給藥劑量下，藥物在人體內(nèi)暴露水平的240倍)。當(dāng)無(wú)效應(yīng)劑量(NO-effectsdose)為500mg/kg(人體暴露水平的59倍)和100mg/kg(人體暴露水平的16倍)時(shí)，分別觀察到乳腺癌和血管肉瘤的發(fā)生率增加。由于缺乏維格列汀和其主要代謝物的遺傳毒性資料、以上腫瘤僅在一個(gè)種屬發(fā)生和觀察到腫瘤時(shí)的高系統(tǒng)暴露比例，因此以上腫瘤在小鼠中發(fā)生率增加，并不代表在人體中的風(fēng)險(xiǎn)增大。
二甲雙胍
遺傳毒性：二甲雙胍Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)均呈陰性。
生殖毒性：給予二甲雙胍600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未見(jiàn)影響，此劑量按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類(lèi)推薦每日最大用量的3倍。
致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周，按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類(lèi)所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見(jiàn)良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。這是大鼠中一種常見(jiàn)的自發(fā)的生殖道損傷；該損傷對(duì)人體的毒性和致癌性研究結(jié)果未知。
復(fù)方研究
犬13周經(jīng)口給藥毒性試驗(yàn)中，維格列汀/二甲雙胍給藥劑量分別2/2.5、5/50、10/100、10/0、0/100mg/kg。
維格列汀每天給藥10mg/kg和二甲雙胍每天給藥100→50mg/kg，單獨(dú)給藥或復(fù)方給藥13周，雄性犬可耐受。由于二甲雙胍每天單獨(dú)給藥100→50mg/kg或與維格列汀10mg/kg合并給藥，發(fā)現(xiàn)前列腺重量減輕和/或酮尿，該試驗(yàn)條件下，雄性動(dòng)物未見(jiàn)不良反應(yīng)劑量(NOAEL)為每天給藥5/50mg/kg(維格列汀/二甲雙胍)。由于二甲雙胍每天給藥100→50mg/kg或50mg/kg，單獨(dú)給藥或維格列汀合并給藥，發(fā)現(xiàn)雌性動(dòng)物死亡、低血糖征狀、體重減輕和/或食欲減退，該試驗(yàn)條件下，雌性動(dòng)物的NOAEL為每天給藥2.5/25mg/kg(維格列汀/二甲雙胍)。二甲雙胍單獨(dú)給藥或與維格列汀合并給藥，未發(fā)現(xiàn)與復(fù)方制劑相關(guān)的新增藥物毒性。

二甲雙胍維格列汀片
吸收
本品(850mg/50mg和1000mg/50mg)與相應(yīng)劑量的二甲雙胍和維格列汀單藥片劑聯(lián)用具有生物等效性。
食物對(duì)本品中維格列汀的吸收程度和吸收速度沒(méi)有影響。當(dāng)與食物同時(shí)服用時(shí)，本品(50mg/1000mg)中二甲雙胍的吸收程度和吸收速度降低，其中Cmax減少26％、AUC減少7％、Tmax延遲，由2.0小時(shí)延至4.0小時(shí)。
下文中給出了本品中各種活性成份的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
維格列汀
吸收
空腹口服給藥后，維格列汀能夠被迅速吸收，其血漿藥物峰濃度出現(xiàn)在給藥后1.7小時(shí)。食物能夠略微推遲血漿藥物濃度的達(dá)峰時(shí)間(至2.5小時(shí))，但不能改變藥物的總暴露水平(AUC)。與空腹給藥相比，維格列汀與食物同時(shí)服用后Cmax下降(19％)，但是改變幅度不具有臨床意義，因此維格列汀空腹服用或與食物同時(shí)服用均可。維格列汀的絕對(duì)生物利用度為85％。
分布
維格列汀與血漿蛋白的結(jié)合率較低(9.3％)，其平均分布于血漿和紅細(xì)胞中。靜脈給藥后，維格列汀的平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)為71升，提示本品能夠在血管外分布。
生物轉(zhuǎn)化
代謝轉(zhuǎn)化為維格列汀在人體內(nèi)的主要消除途徑，約占給藥劑量的69％。維格列汀的主要代謝產(chǎn)物(LAY 151)沒(méi)有藥理活性，其為氰基基團(tuán)的水解產(chǎn)物，約占給藥劑量的57％，次要代謝產(chǎn)物為氨基水解產(chǎn)物(約占給藥劑量的4％)。采用DPP-4缺陷大鼠進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果顯示，維格列汀的水解在一定程度上與DPP-4有關(guān)。CYP450對(duì)維格列汀的代謝程度非常低，因此當(dāng)維格列汀與CYP450的抑制劑和/或誘導(dǎo)劑同時(shí)使用時(shí)，其代謝清除不受影響。體外研究的結(jié)果顯示，維格列汀對(duì)CYP450酶系沒(méi)有抑制/誘導(dǎo)作用。所以，維格列汀不可能影響與之同時(shí)使用的依賴(lài)CYP 1A2、CYP 2C8、CYP 2C9、CYP 2C19、CYP 2D6、CYP 2E1或CYP 3A4/5代謝的藥物的代謝清除。
消除
[14C]維格列汀口服給藥后，約有85％的藥物通過(guò)尿液排泄，有15％的藥物能夠從糞便中回收?？诜o藥后，約有23％的維格列汀原形藥物從腎臟中排泄。靜脈注射給予健康受試者維格列汀后，藥物的總血漿和腎臟清除率分別為41L/h和13L/h。靜脈注射給藥后，維格列汀的平均消除半衰期約為2小時(shí)?？诜o藥后，維格列汀的消除半衰期約為3小時(shí)。
線性/非線性
在治療劑量范圍內(nèi)，維格列汀的Cmax和血漿藥物濃度對(duì)時(shí)間曲線下面積(AUC)大致隨給藥劑量的增加成比例增加。
在不同患者人群中的特性
性別：在較寬的年齡范圍和體重指數(shù)(BMI)范圍內(nèi)的男性和女性健康受試者中，未觀察到維格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)出現(xiàn)與性別相關(guān)的臨床差異。維格列汀對(duì)DPP-4的抑制作用不受性別的影響。
年齡：與青年健康受試者(18-40歲)相比，維格列汀(100mg/天)在健康老年受試者(≥70歲)中的總暴露水平增加了32％，血漿藥物達(dá)峰濃度增加了18％。研究認(rèn)為，這些改變不具有臨床意義，維格列汀對(duì)DPP-4的抑制作用不受年齡的影響。
肝損傷：在輕度、中度或重度肝功能不全患者中(Child-Pugh A-C評(píng)分，6分為輕度，12分為重度)，與健康受試者比較，研究肝損傷對(duì)維格列汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響。輕度和中度肝損傷患者中維格列汀單次給藥后暴露量下降(分別下降20％和8％)，而重度肝損傷患者維格列汀暴露量升高22％。維格列汀暴露量最大變化(升高或下降)達(dá)～30％，但不具有臨床意義。肝病嚴(yán)重度與維格列汀暴露量變化之間無(wú)關(guān)聯(lián)性。
肝損傷患者，包括治療前ALT或AST＞2.5×ULN的患者不得使用本品。
腎損傷：與腎功能正常的受試者相比，維格列汀在輕度、中度和重度腎功能不全患者中的AUC均值分別增加1.4、1.7和2倍，代謝產(chǎn)物L(fēng)AY151的AUC增加1.6、3.2和7.3倍，BQS867的AUC均值增加1.4、2.7和7.3倍。終末期腎病患者(ESRD)的有限數(shù)據(jù)說(shuō)明，其維格列汀暴露量與重度腎功能不全患者相似。ESRD患者中LAY151濃度約比重度腎功能不全患者高2-3倍。血液透析可去除維格列汀至有限水平(給藥后4小時(shí)經(jīng)3-4小時(shí)血液透析為3％)。種族：目前已有的有限數(shù)據(jù)提示，種族因素對(duì)維格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有明顯影響。
二甲雙胍
吸收
二甲雙胍口服給藥后，其血漿藥物峰濃度出現(xiàn)在給藥后2.5小時(shí)(Cmax)。在健康受試者中，500mg二甲雙胍片劑的絕對(duì)生物利用度約為50-60％。口服給藥后，在糞便中回收的未吸收成份約為20-30％。
口服給藥后，二甲雙胍的吸收具有可飽和性和不完全性。據(jù)推測(cè)，二甲雙胍吸收的藥代動(dòng)力學(xué)特性為非線性。按照常用的給藥劑量和給藥方案給予患者二甲雙胍后，藥物能夠在24-48小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，且其穩(wěn)態(tài)血藥濃度低于1μg/mL。在對(duì)照臨床研究中，即使給予受試者最高劑量的二甲雙胍，藥物的最高血藥濃度(Cmax)亦未超過(guò)4μg/mL。
食物能夠略微延遲并降低二甲雙胍的吸收程度。在進(jìn)食后給予患者850mg二甲雙胍，藥物的血漿藥物峰濃度降低40％，AUC降低25％，血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間延遲35分鐘。目前尚不明確上述參數(shù)降低的臨床意義。
分布
二甲雙胍的血漿蛋白結(jié)合可以忽略不計(jì)。其可部分進(jìn)入紅細(xì)胞。二甲雙胍平均分布容積(Vd)的范圍在63-276升之間。
代謝
二甲雙胍在尿液中以原形排泄。在人類(lèi)中尚未發(fā)現(xiàn)本品的代謝產(chǎn)物。
消除
二甲雙胍通過(guò)腎排泄消除，其腎臟清除率＞400ml/分鐘，提示其主要通過(guò)腎小球的濾過(guò)作用和腎小管的分泌作用消除?？诜o藥后，二甲雙胍的表觀終末相消除半衰期約為6.5小時(shí)。當(dāng)患者的腎功能不全時(shí)，二甲雙胍的腎臟清除率降低(與肌酐清除率成比例)，消除半衰期延長(zhǎng)，進(jìn)而導(dǎo)致二甲雙胍的血藥濃度增加。