本品為復(fù)方制劑，其組份為鹽酸二甲雙胍和維格列汀。
活性成份：鹽酸二甲雙胍
化學(xué)名稱：1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C4H11N5?HCl
分子量：165.63
活性成份：維格列汀
化學(xué)名稱：1-[(3-羥基-金剛烷-1-基-氨基)-乙?；鵠- 吡咯烷基-2(S)-腈
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C17H25N3O2
分子量：303.40

尚無本品的臨床療效試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但試驗(yàn)表明本品與聯(lián)合應(yīng)用維格列汀片和二甲雙胍片具有生物等效性。以下數(shù)據(jù)來源于聯(lián)合應(yīng)用維格列汀片與二甲雙胍片的研究，該研究中維格列汀片作為二甲雙胍片的添加治療藥物。尚無維格列汀治療中添加二甲雙胍的研究。
安全性特征總結(jié)
大部分不良反應(yīng)為輕度或一過性，無需中止治療。未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)與年齡、種族、暴露時間或日劑量存在關(guān)聯(lián)性。
在使用維格列汀片過程中，有極少數(shù)患者報(bào)告了肝功能障礙（包括肝炎）。在這些病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無后遺癥，且停藥后肝功能檢測結(jié)果恢復(fù)正常。從設(shè)有對照組的單藥治療臨床研究和為期 24 周的合并用藥臨床研究數(shù)據(jù)可以得到，50 mg 維格列汀每日一次給藥組、50 mg 維格列汀每日兩次給藥組和所有的對照組，ALT 或 AST 評價結(jié)果≥ 3 ×ULN 的發(fā)生率（即連續(xù) 2 次檢測結(jié)果或末次治療期訪視的檢測結(jié)果出現(xiàn)上述異常）分別為0.2％、0.3％和 0.2％。即使出現(xiàn)一過性的轉(zhuǎn)氨酶水平升高，患者一般無癥狀，亦不出現(xiàn)膽汁淤積或黃疸。
維格列汀治療組罕有血管性水腫報(bào)告，報(bào)告發(fā)生率與對照組相似。維格列汀與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑聯(lián)合用藥時，報(bào)告發(fā)生比例較高。大部分事件為輕度，并且在維格列汀繼續(xù)治療中恢復(fù)。
不良反應(yīng)列表
在雙盲研究中，患者接受維格列汀單藥和添加二甲雙胍治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)按照器官系統(tǒng)和絕對發(fā)生頻率分列于下表 1-4。有關(guān)二甲雙胍成份的已知不良反應(yīng)信息列于下表 5。不良反應(yīng)發(fā)生率定義如下：
?十分常見（≥ 10％）；
?常見（1％～10％，含 1％）；
?偶見（0．1％～1％，含 0．1％）；
?罕見（0．01％～0．1％，含 0．01％）；
?十分罕見（＜0．01％）。
在依照發(fā)生頻率分類的各組中，不良反應(yīng)均按照嚴(yán)重程度由大到小排列。 表1：在比較二甲雙胍添加維格列汀(100 mg/日)治療與二甲雙胍單藥治療的雙盲臨床研究中,患者報(bào)告的不良反應(yīng)（N=208）
不良反應(yīng)描述
維格列汀 100 mg/日與二甲雙胍聯(lián)合治療的對照臨床試驗(yàn)中，在維格列汀 100 mg/日與二甲雙胍聯(lián)合治療組及二甲雙胍單藥治療組中均未發(fā)生因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)的報(bào)告。
臨床試驗(yàn)顯示，低血糖是維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療組中的常見不良反應(yīng)（1％），而在二甲雙胍單藥治療組中為偶見（0.4％）不良反應(yīng)。在所有維格列汀治療組中均未發(fā)現(xiàn)重度低血糖事件。
臨床試驗(yàn)中，二甲雙胍添加維格列汀 100 mg/日治療組未發(fā)現(xiàn)體重相對基線變化（維格列汀和安慰劑組分別為增加 0.2 kg 和減少 1.0 kg）。
維格列汀合用二甲雙胍的長期臨床研究結(jié)果顯示，在超過兩年的研究期間，尚未發(fā)現(xiàn)任何新增的藥物安全性隱患或未預(yù)見的風(fēng)險。
與磺酰脲類藥物聯(lián)合用藥
表 2：接受維格列汀 50 mg 每日兩次與二甲雙胍及磺酰脲類藥物聯(lián)合治療患者報(bào)告的不良反應(yīng)（n= 157）
不良反應(yīng)描述
維格列汀與二甲雙胍及格列美脲聯(lián)合治療組未發(fā)現(xiàn)因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)的病例，而安慰劑添加二甲雙胍與格列美脲聯(lián)合治療組發(fā)生率達(dá) 0.6％。
低血糖為兩治療組的常見不良事件（維格列汀與二甲雙胍及格列美脲聯(lián)合治療組5.1％，二甲雙胍和格列美脲聯(lián)合治療組 1.9％）。維格列汀組報(bào)告 1 例重度低血糖事件。研究結(jié)束時，對體重基本無影響（維格列汀組增加 0.6 kg，安慰劑組減少 0.1 kg）。
與胰島素聯(lián)合用藥
表 3：維格列汀 100 mg/日與胰島素聯(lián)合治療（合用或不合用二甲雙胍）雙盲研究中患者報(bào)告的不良反應(yīng)（n= 371）
不良反應(yīng)描述
維格列汀 50 mg 每日兩次聯(lián)合應(yīng)用胰島素治療合用或不合用二甲雙胍的對照臨床試驗(yàn)顯示，因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)的總發(fā)生率維格列汀組為 0.3％，安慰劑對照組無退出病例。
兩治療組之間低血糖癥發(fā)病率相似（維格列汀組 14.0％，安慰劑組 16.4％）。維格列汀組 2 例患者,安慰劑組 6 例患者報(bào)告重度低血糖事件。
研究結(jié)束時，對體重基本無影響（維格列汀組體重相對基線增加 0.6 kg，安慰劑組無變化）。
復(fù)方制劑中單個活性成份的其他信息
維格列汀
表 4：在雙盲臨床研究中，接受維格列汀單藥治療（100 mg/日）的患者報(bào)告的不良反應(yīng)（N=1855）
不良反應(yīng)描述
在單藥治療的臨床研究中，接受維格列汀 100 mg 日劑量治療組由于不良反應(yīng)而退出研究的總退出率為 0.3％，安慰劑對照組為 0.6％，活性藥物對照組為 0.5％。
在單藥治療研究中，低血糖的發(fā)生率較低，其中維格列汀 100 mg（日劑量）治療組為0.4％（7/1,855），相比之下，活性藥物對照組或安慰劑組均為 0.2％（2/1,082），無受試者報(bào)告嚴(yán)重不良事件。
臨床試驗(yàn)顯示，維格列汀 100 mg（日劑量）單藥治療組體重相對基線無變化（維格列汀與安慰劑組體重變化量分別為-0.3 kg 和-1.3 kg）。
維格列汀單藥治療長期臨床研究結(jié)果顯示，在為期兩年的研究期間，未發(fā)現(xiàn)任何新增的藥物安全性隱患或未預(yù)見的風(fēng)險。
二甲雙胍
表 5：有關(guān)二甲雙胍成份的已知不良反應(yīng)
*二甲雙胍長期治療患者中發(fā)現(xiàn) B12吸收下降，致血清水平下降。如果患者有巨幼紅血球貧血，可能是該病因所致。
**報(bào)告肝功能檢查異?；蚋窝椎膫€別病例，中止二甲雙胍治療后恢復(fù)。
治療初期，胃腸道不良反應(yīng)最常見，并且大部分病例自行恢復(fù)。
來自自發(fā)報(bào)告和文獻(xiàn)病例的藥物不良反應(yīng) - 上市后經(jīng)驗(yàn)（頻率未知）下列藥物不良反應(yīng)來自本品上市后經(jīng)驗(yàn)，通過自發(fā)報(bào)告和文獻(xiàn)病例獲得。 因這些反應(yīng)為自發(fā)性報(bào)告，人群量大小不確定，因此，不能可靠地估算發(fā)生率，因此列為“未知”類。
?肝炎病例，中止治療后恢復(fù)（參見[注意事項(xiàng)]）
?蕁麻疹、大皰性皮膚病變（包括大皰性類天皰瘡）和剝脫性皮膚病變
?胰腺炎
?關(guān)節(jié)痛，有時嚴(yán)重
國內(nèi)臨床試驗(yàn)報(bào)告的不良反應(yīng)
國內(nèi)進(jìn)行的維格列汀和二甲雙胍合用的臨床試驗(yàn)報(bào)告了以下藥物不良反應(yīng)：多汗、心悸、皮膚及皮下組織異常。多汗的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：維格列汀 50mg 每日一次組（0.7％）、維格列汀 50mg 每日兩次組（3.4％）、安慰劑組（2.1％）；心悸的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：維格列汀 50mg 每日一次組（2.7％）、維格列汀 50mg 每日兩次組（2.7％）、安慰劑組（1.4％）；皮膚和皮下組織異常的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：維格列汀 50mg 每日一次組（2.7％）、維格列汀 50mg 每日兩次組（8.9％）、安慰劑組（4.2％）。

1.已知對維格列汀、二甲雙胍或本品中任一成份過敏者。
2.乳酸酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病昏迷前期患者。
3.重度腎功能不全（eGFR<45 ml/(min?1.73 m2 )患者，以及其他可改變腎功能的急性病癥患者（如脫水、重度感染、休克或血管內(nèi)注射碘對比劑）。
4.患有可引起組織缺氧的急性或慢性疾病的患者，如：心力衰竭或呼吸衰竭、 近期心肌梗塞和休克。
5.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）>正常值上限（ULN）2.5 倍的肝功能不全患者。
6.酒精中毒患者。
7.哺乳期婦女。

對需要胰島素治療的患者，本品不能替代胰島素。本品不適用于 1 型糖尿病患者。
心力衰竭
尚無維格列汀用于 NYHA 心功能 III-IV 級患者的臨床試驗(yàn)，因此，不推薦此類患者使用。
二甲雙胍不得用于心力衰竭患者，因此，此類患者人群禁用本品。
維格列汀
肝損傷
不推薦肝損傷患者（包括開始給藥前 ALT 或 AST>正常值上限 2.5 倍的患者）使用維格列?。▍⒁奫用法用量]、[禁忌]和[藥物相互作用]）。
肝酶監(jiān)測
在使用維格列汀過程中，有極少數(shù)患者報(bào)告了肝功能障礙（包括肝炎）。在這些病例中， 患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無后遺癥，且停藥后肝功能檢測（LFT）結(jié)果均能夠恢復(fù)正常。本品給藥前應(yīng)對患者進(jìn)行肝功能檢測，以了解患者的基線情況。在第一年使用本品時，需每三個月測定一次患者的肝功能，此后需定期檢測。應(yīng)對出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者的肝功能進(jìn)行復(fù)查，以確證檢測結(jié)果，并在其后提高肝功能檢測的頻率，直至異常結(jié)果恢復(fù)正常為止。當(dāng)患者的 AST 或 ALT 超過 ULN 的 3 倍或持續(xù)升高時，最好停止使用本品。出現(xiàn)黃疸或其他提示肝功能障礙癥狀的患者應(yīng)停止使用本品。 停止使用本品且 LFT 結(jié)果恢復(fù)正常后，患者仍不能重新開始使用本品。 皮膚疾病
在猴的維格列汀非臨床毒理研究中報(bào)告了皮膚損害，包括四肢起泡和潰瘍（參見[藥理毒理]）。但臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)皮膚損害發(fā)生率增加，在糖尿病皮膚并發(fā)癥患者中數(shù)據(jù)有限。另外，據(jù)報(bào)道，上市后有報(bào)告大皰性和剝脫性皮膚損害。因此，推薦糖尿病患者保持常規(guī)護(hù)理、監(jiān)測皮膚疾病，如起泡或潰瘍。
胰腺炎
上市后有自發(fā)性報(bào)告急性胰腺炎不良反應(yīng)病例。因此，需告知患者急性胰腺炎癥狀： 持續(xù)、重度腹痛。
據(jù)觀察，停用維格列汀后胰腺炎恢復(fù)。疑似發(fā)生胰腺炎時，患者應(yīng)中止維格列汀和其他可疑藥品治療。
輔料
本品片劑含乳糖。因此，患有罕見半乳糖不耐癥遺傳病、Lapp 乳糖酶缺乏癥或葡萄糖
-半乳糖吸收不良的患者，不得服用本產(chǎn)品。
二甲雙胍
乳酸酸中毒
乳酸酸中毒是一種極為罕見但非常嚴(yán)重的代謝并發(fā)癥，最常伴發(fā)急性腎功能惡化或心肺疾病或膿毒癥。二甲雙胍蓄積可引起急性腎功能惡化和乳酸酸中毒風(fēng)險增加。
患者發(fā)生脫水時（例如，因重度腹瀉或嘔吐、發(fā)熱或液體攝入減少），應(yīng)停用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）并立即就醫(yī)。
應(yīng)用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）治療的患者應(yīng)該慎用可能嚴(yán)重?fù)p害腎功能的藥品（例如降壓藥、利尿劑和 NSAIDs）。乳酸酸中毒的其他風(fēng)險因素有過量飲酒、肝功能不全、沒有得到有效控制的糖尿病、酮癥、長時間禁食、任何可能導(dǎo)致缺氧的疾病、合用可能導(dǎo)致乳酸酸中毒的藥品（參見[禁忌]和[藥物相互作用]）。
乳酸酸中毒的診斷
應(yīng)該告知患者和/或看護(hù)人乳酸酸中毒的風(fēng)險。乳酸酸中毒的主要癥狀為酸中毒性呼吸困難、腹痛、肌肉痙攣、無力和體溫降低，進(jìn)而出現(xiàn)昏迷。如果發(fā)生疑似癥狀，患者應(yīng)停用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）并立即就醫(yī)?；?yàn)結(jié)果的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：血液 pH 值（<7.35）下降、增加的血漿中乳酸水平（>5 mmol/L）、陰離子隙增加和乳酸/丙酮酸的比值升高。當(dāng)懷疑患者出現(xiàn)代謝性酸中毒時，應(yīng)立即停止使用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品），同時將患者收治入院（參見[藥物過量]）。
腎功能監(jiān)測
應(yīng)該在開始治療之前及開始治療之后（定期）評估 eGFR（參見用法用量）。eGFR < 45ml/(min?1.73 m2) 的患者不能使用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品），患有改變腎功能疾病的患者應(yīng)該暫時停用含二甲雙胍產(chǎn)品（參見[禁忌]）。
目前已知二甲雙胍主要通過腎臟排泄。
二甲雙胍在患者體內(nèi)的蓄積程度和出現(xiàn)乳酸酸中毒的風(fēng)險與其腎功能損傷程度成正比。因?yàn)殡S著年齡的增長，腎功能將逐漸減弱，老年患者在使用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）時，應(yīng)謹(jǐn)慎摸索給藥劑量，以求找到能夠有效控制血糖的最低用藥劑量，同時還須定期對老年患者的腎功能進(jìn)行監(jiān)測。當(dāng)患者的腎功能可能受損時，如患者開始使用抗高血壓藥物或利尿劑，或開始接受 NSAID（非甾體抗炎藥物）治療時，此時使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。在本品給藥前應(yīng)對患者的腎功能進(jìn)行評估，此后腎功能正常的患者應(yīng)至少每年檢查一次，肌酐清除率處于正常清除率下限的患者和老年患者至少每年檢查 2-4 次。此外，當(dāng)患者預(yù)期腎功能不全使用本品時，應(yīng)對其腎功能進(jìn)行更加頻繁的檢查。如果有跡象表明患者出現(xiàn)腎損傷，則應(yīng)立即停藥。
可能影響腎功能或二甲雙胍體內(nèi)清除的合并用藥
合并用藥可能會影響患者的腎功能，結(jié)果導(dǎo)致明顯的血液動力學(xué)改變或影響二甲雙胍的體內(nèi)清除，如合并使用以陽離子的形式通過腎小管分泌排出的藥物就應(yīng)特別慎重（參見[藥物相互作用]）。
含碘造影劑的血管內(nèi)給藥
血管內(nèi)注射含碘造影劑可能導(dǎo)致造影劑誘導(dǎo)的腎病，繼而導(dǎo)致二甲雙胍蓄積，增加乳酸酸中毒風(fēng)險。在進(jìn)行放射性檢查前、檢查過程中和檢查結(jié)束后 48 小時內(nèi)不能使用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品），僅當(dāng)對患者的腎功能進(jìn)行再次評估確定一切穩(wěn)定后才能恢復(fù)用藥（參見[用法用量]和[藥物相互作用]）。
低氧狀況
心血管虛脫（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他與缺氧相關(guān)的疾病均可能引起乳酸酸中毒，還可能導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。如果正在接受含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）治療的患者出現(xiàn)上述情況，應(yīng)立即停藥。 外科手術(shù)
于全麻、腰麻和硬膜外麻醉下進(jìn)行手術(shù)時，必須停用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）（不限制食物和液體攝入的小手術(shù)除外），術(shù)后 48 小時之后或直到患者重新開始口服營養(yǎng)補(bǔ)充劑之后且腎功能重新評價結(jié)果顯示穩(wěn)定才能恢復(fù)用藥。
乙醇攝入
已知乙醇能夠增強(qiáng)二甲雙胍對乳酸代謝的作用。應(yīng)警告患者在服用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）的同時不能過量攝入乙醇。
乙醇中毒可導(dǎo)致乳酸酸中毒風(fēng)險增加，尤其是在空腹、營養(yǎng)不良或肝功能不全情況下。
肝功能不全
由于在某些乳酸酸中毒的病例中也同時伴有肝功能不全，且二甲雙胍具有誘發(fā)患者出現(xiàn)乳酸酸中毒的風(fēng)險，因此，在一般情況下，臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果提示患有肝臟疾病的患者應(yīng)避免使用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）。
維生素 B12 含量
二甲雙胍可能會導(dǎo)致約 7％的患者血清中維生素 B12 的含量降低而無任何臨床癥狀。上述改變在極罕見的情況下可能會導(dǎo)致貧血，二甲雙胍停止給藥和/或補(bǔ)充維生素 B12 后，患者出現(xiàn)的貧血即可迅速恢復(fù)正常?；颊咴陂_始接受含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）治療后，應(yīng)至少每年檢測一次血常規(guī)，當(dāng)檢查結(jié)果異常時，應(yīng)及時評估和處理。某些患者（如，維生素 B12 或鈣攝取或吸收不足）可能較易于出現(xiàn)維生素 B12 缺乏。針對這些患者，應(yīng)至少每年對其血清中維生素 B12 的含量進(jìn)行 2-3 次檢測。 此前病情已經(jīng)得到控制的 2 型糖尿病患者的臨床狀況改變當(dāng)此前使用本品能夠較好控制病情的 2 型糖尿病患者出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常或臨床疾?。ㄌ貏e是含糊不清或無法確定的疾?。r，應(yīng)迅速評估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒和/或乳酸酸中毒。如果患者出現(xiàn)上述情況，則需立即停止本品給藥，同時應(yīng)給予其適當(dāng)?shù)闹委煛?br />低血糖
本品單獨(dú)給藥后，患者一般不會出現(xiàn)低血糖癥狀，但是當(dāng)其熱量攝入不足、過度運(yùn)動后沒有及時補(bǔ)充能量或飲酒后，可能會出現(xiàn)這一情況。老年人、過度疲勞或營養(yǎng)不良、腎上腺或垂體腺功能不全以及乙醇中毒的患者容易出現(xiàn)低血糖癥狀。老年患者和使用 β-腎上腺素受體阻斷劑的患者出現(xiàn)的低血糖癥狀可能較難分辨。
血糖控制無效
當(dāng)采用某種糖尿病治療方案使血糖維持在穩(wěn)定狀態(tài)的患者暴露于應(yīng)激狀態(tài)時，如發(fā)熱、外傷、感染、手術(shù)等，可能出現(xiàn)暫時性的血糖控制無效。在這種情況下，如有必要可以暫時使用胰島素代替本品。當(dāng)患者從應(yīng)激狀態(tài)恢復(fù)后再重新使用本品。
對駕駛和機(jī)械操作能力的影響
尚無對駕駛和機(jī)械操作能力影響研究?；颊呖赡艹霈F(xiàn)頭暈不良反應(yīng)，因此，應(yīng)避免駕駛機(jī)動車或操作機(jī)械。

妊娠
本品用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)較少。動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，高劑量維格列汀具有生殖毒性,而二甲雙胍無生殖毒性。在對維格列汀和二甲雙弧進(jìn)行的動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物均不具有致畸性,但是在對親代動物沒有毒性的劑量水平即可觀察到藥物對胎仔的毒性(參見[藥理毒理])。本品對人類的潛在風(fēng)險目前尚不知曉。妊娠期間禁用本品。
哺乳期
動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，二甲雙弧和維格列汀能夠通過乳汁分泌。目前尚不知曉維格列汀在人類中是否通過乳汁分泌:二甲雙胍能夠通過乳汁分泌,但分泌量較低。由于二甲雙胍存在導(dǎo)致新生兒低血糖的風(fēng)險.且維格列汀在，人類中應(yīng)用的數(shù)據(jù)積累有限.因此在哺乳期不可使用本品(參見[禁忌] )。
生育力
尚未進(jìn)行該項(xiàng)研究且無可靠參考文獻(xiàn)。

未對本品進(jìn)行正式的藥物相互作用研究。以下內(nèi)容為本品中各有效成份的藥物相互作用信息。
維格列汀
維格列汀與其他藥物發(fā)生相互作用的幾率較低。因?yàn)榫S格列汀不是細(xì)胞色素 P（CYP）450 酶系的底物，其對 CYP450 酶無誘導(dǎo)或抑制作用，所以本品不可能與活性成份為這些酶的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑的藥物發(fā)生相互作用。
與吡格列酮、二甲雙胍和格列苯脲合用：
臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，將維格列汀與上述口服抗糖尿病藥物同時使用時，未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的藥代動力學(xué)相互作用。
地高辛（P-糖蛋白底物）和華法林（CYP2C9 底物）：
在健康受試者中進(jìn)行的藥物間相互作用研究的結(jié)果表明未出現(xiàn)有臨床意義的藥代動力學(xué)相互作用。但是，在目標(biāo)人群尚不確定。
與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀合用：
在健康受試者中還進(jìn)行了維格列汀與氨氯地平、雷米普利、纈沙坦和辛伐他汀的藥物間相互作用研究。在這些研究中，將上述藥物與維格列汀同時使用后，未觀察到有臨床意義的藥代動力學(xué)相互作用。
與其它口服降糖藥類似，維格列汀的降糖作用可能會受到某些特定藥物的影響而減弱， 這些藥物包括噻嗪類利尿劑、皮質(zhì)激素、甲狀腺產(chǎn)物和擬交感神經(jīng)藥物。
二甲雙胍
不建議合用的藥物
急性酒精中毒情況下（尤其是空腹、營養(yǎng)不良或肝功能不全患者中），本品二甲雙胍成份使乳酸酸中毒風(fēng)險增加。避免飲酒和含酒精的藥品（參見[注意事項(xiàng)]）。
經(jīng)腎小管分泌作用消除的陽離子藥物（如西咪替?。┛赡芘c二甲雙胍之間產(chǎn)生競爭共同腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的相互作用，導(dǎo)致二甲雙胍消除延長，增加乳酸酸中毒風(fēng)險。健康志愿者研究顯示，西咪替丁 400 mg 每日兩次，二甲雙胍全身暴露量（AUC）增加 50％。因此，在糖尿病治療期間，需聯(lián)合經(jīng)腎小管分泌作用消除的陽離子藥物治療時，密切監(jiān)測血糖控制， 按建議的方法調(diào)整劑量。
血管內(nèi)注射含碘造影劑的患者在檢查時或開始前應(yīng)暫停含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）至少 48 小時，在重新評估腎功能確定穩(wěn)定的情況下可重新使用本品治療（參見[用法用量]和[注意事項(xiàng)]）。
需謹(jǐn)慎合用的藥物
某些藥物對腎功能有不良影響，這可能增加乳酸酸中毒風(fēng)險，例如 NSAID，包括選擇性環(huán)氧化酶（COX）II 抑制劑、ACE 抑制劑、血管緊張素 II 受體拮抗劑和利尿劑，特別是髓袢利尿劑。當(dāng)開始應(yīng)用這類藥物或這類藥物合用含二甲雙胍產(chǎn)品（例如本品）時，需要密切監(jiān)測腎功能。某些藥物治療往往會產(chǎn)生高血糖和可能導(dǎo)致血糖控制失敗。此類藥物包括噻嗪類和其他利尿藥、皮質(zhì)類固醇類、吩噻嗪類、甲狀腺藥物、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、腎上腺素受體激動藥、鈣通道阻滯藥以及異煙肼。應(yīng)告知患者，并定期監(jiān)測血糖，尤其在開始治療時。必要時，聯(lián)合治療時需調(diào)整本品劑量或中止治療。 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑具有降血糖作用。必要時，與其他藥物聯(lián)合治療期間，需調(diào)整抗高血糖藥物劑量或中止治療。

目前尚無本品藥物過量的數(shù)據(jù)。
維格列汀
維格列汀藥物過量的資料有限。
癥狀
一項(xiàng)在健康受試者中進(jìn)行的維格列汀漸增劑量耐受性研究中,連續(xù)10天給予受試者維格列汀，該項(xiàng)研究結(jié)果能夠提示維格列汀藥物過量后可能出現(xiàn)的癥狀。在400mg劑量組中.有3例患者出現(xiàn)肌肉痛,個別患者出現(xiàn)輕度和暫時性的感覺異常、發(fā)熱.水腫和暫時性的脂酶水平升高。在600mg劑量組中,有1名受試者出現(xiàn)手部和足部水腫.肌酸磷酸激酶(CPK) . AST, C-反應(yīng)蛋白(CRP)和肌紅蛋白水平升高。另有3名受試者出現(xiàn)足部水腫，其中有2名受試者還同時出現(xiàn)了感覺異常。在試驗(yàn)藥物停藥后，所有受試者出現(xiàn)的癥狀和化驗(yàn)結(jié)果異常均不需要治療，能夠自行恢復(fù)。
二甲雙胍
曾出現(xiàn)過二甲雙胍用藥過量.包括攝入50g以上用量。約10％病例報(bào)告低血糖.但未發(fā)現(xiàn)與二甲雙胍存在關(guān)聯(lián)性。二甲雙胍用藥過量后，約32％病例報(bào)告乳酸性酸中毒。二甲雙胍具有可透析性,良好血液動力學(xué)條件下清除率達(dá)170mL/min.因此，二甲雙胍用藥過量患者可采用血液透析清除藥物蓄積。
用藥過量時，應(yīng)根據(jù)患者臨床體征和癥狀采取適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛?br />處置
除去二甲雙胍最有效的方法為血液透析。盡管維格列汀的主要水解代謝產(chǎn)物(LAY151)能夠通過血液透析去除，但是無法通過血液透析除去維格列汀。針對維格列汀過量，推薦采用支持性療法。

藥理作用
本品為維格列汀和鹽酸二甲雙肌組成的復(fù)方制劑。
維格列汀
維格列汀是一種選擇性二肽-肽酶-4 (DPP-4)抑制劑。維格列汀給藥后能夠迅速完全抑制DPP-4活性.使空腹和餐后內(nèi)源性腸降血糖素GLP-1 (胰高血糖素樣多肽-1)和GIP (葡萄糖依賴性促胰島素多肽)的含量升高。
通過增加內(nèi)源性腸降血糖素的含量，維格列汀能夠增加β-細(xì)胞對葡萄糖的敏感性,促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素的分泌。通過增加內(nèi)源性GLP-1的含量，維格列汀還能夠增加a細(xì)胞對葡萄糖的敏感性,使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。
在高血糖期間,本品能夠通過增加腸降血糖素的含量增加胰島素/胰高血糖素的比率，結(jié)果導(dǎo)致空腹和餐后肝臟葡萄糖生成量減少，進(jìn)而降低血糖。
已知GLP.1含量增加能夠?qū)е孪琅趴昭舆t，但這一-現(xiàn)象在維格列汀給藥后并未出現(xiàn)。
二甲雙胍
是一類改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥不僅降低基礎(chǔ)血糖:也降低餐后血糖?？梢种聘翁窃漠惿?，減少小腸吸收葡萄糖并通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善外周組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍除特殊情況外，一般不會引起2型糖尿病患者和正常人發(fā)生低血糖,也不會導(dǎo)致高胰島素血癥。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應(yīng)，但通常胰島素分泌沒有變化。
毒理研究
維格列汀
犬給藥后觀察到心沖動傳導(dǎo)延遲現(xiàn)象，藥物的無效應(yīng)劑量（NO-effects dose）為 15mg/kg（為人體暴露水平的 7 倍，根據(jù) Cmax 折算）。 大鼠和小鼠給藥后觀察到肺泡巨噬細(xì)胞增多，藥物的無效應(yīng)劑量在大鼠和小鼠中分別為 25mg/kg （根據(jù) AUC 計(jì)算，為人體暴露水平的 5 倍）以及 750 mg/kg（為人體暴露水平的 142 倍）。
犬給藥后觀察到腸胃道癥狀，特別是軟便、粘液便、腹瀉，在高劑量組發(fā)現(xiàn)了便血。未能確立藥物的無反應(yīng)劑量水平（NO-effects level）。 在短尾猴中進(jìn)行的一項(xiàng) 13 周毒性研究中，當(dāng)維格列汀給藥劑量≥ 5mg/kg/天時，觀察到動物出現(xiàn)了皮膚損傷。這些損傷一般出現(xiàn)于四肢（手、足、耳部和尾部）。在 5mg/kg/天劑量（約相當(dāng)于給藥劑量為 100mg 時，藥物在人體內(nèi)的暴露水平）組的試驗(yàn)動物中僅觀察到了水皰。持續(xù)給予試驗(yàn)動物維格列汀的情況下，上述癥狀仍然可逆，未出現(xiàn)組織病理學(xué)檢查結(jié)果異常。當(dāng)給藥劑量≥ 20mg/kg/天（約相當(dāng)于給藥劑量為 100mg 時，藥物在人體內(nèi)暴露水平的 3 倍）時，動物出現(xiàn)皮膚剝落、皮膚脫屑、結(jié)痂和尾部潰瘍以及與之對應(yīng)的組織病理學(xué)改變。當(dāng)給藥劑量≥ 80mg/kg/天，試驗(yàn)動物的尾部出現(xiàn)壞死。在為期 4 周的恢復(fù)期內(nèi)，160mg/kg/天給藥組試驗(yàn)動物的皮膚損傷未能得到恢復(fù)。
遺傳毒性
在常規(guī)的體外和體內(nèi)遺傳毒性研究中，未發(fā)現(xiàn)維格列汀具有致突變性。
生殖毒性
在大鼠中進(jìn)行的生殖以及早期胚胎發(fā)育毒性研究，未發(fā)現(xiàn)維格列汀對大鼠生育能力、生殖行為以及早期胚胎發(fā)育的影響。通過大鼠和家兔試驗(yàn)評價了藥物的胚胎-胎仔毒性。在大鼠中，給藥后發(fā)現(xiàn)胎仔肋骨出現(xiàn)畸形，同時伴親代動物體重指標(biāo)減輕，無效應(yīng)劑量 （NO-effects dose）為 75 mg/kg （為人體暴露水平的 10 倍）。在家兔中，僅在親代出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)的情況下觀察到胎仔體重減輕以及提示發(fā)育遲緩的骨骼畸形情況，其無效應(yīng)劑量（NO-effects dose）為 50 mg/kg （為人體暴露水平的 9 倍）。在大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng)分娩前和分娩后發(fā)育毒性研究，僅在維格列汀給藥≥ 150 mg/kg 時觀察到親代動物毒性，同時包括了子代（F1）動物體重一過性減輕以及自主活動減少。
致癌性
在大鼠中進(jìn)行了一項(xiàng) 2 年的維格列汀致癌性研究。大鼠口服劑量達(dá) 900 mg/kg（約相當(dāng)于在最高推薦給藥劑量下，藥物在人體內(nèi)暴露水平的 200 倍），未觀察到維格列汀增加試驗(yàn)動物的腫瘤發(fā)生率。
在小鼠中進(jìn)行了一項(xiàng) 2 年的維格列汀致癌性研究。小鼠口服劑量高達(dá) 1000 mg/kg（約相當(dāng)于在最高推薦給藥劑量下，藥物在人體內(nèi)暴露水平的 240 倍）。當(dāng)無效應(yīng)劑量（NO-effectsdose）為 500mg/kg(人體暴露水平的 59 倍)和 100mg/kg(人體暴露水平的 16 倍)時，分別觀察到乳腺癌和血管肉瘤的發(fā)生率增加。由于缺乏維格列汀和其主要代謝物的遺傳毒性資料、以上腫瘤僅在一個種屬發(fā)生和觀察到腫瘤時的高系統(tǒng)暴露比例，因此以上腫瘤在小鼠中發(fā)生率增加，并不代表在人體中的風(fēng)險增大。
二甲雙胍
遺傳毒性：二甲雙胍 Ames 試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)均呈陰性。
生殖毒性：給予二甲雙胍 600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未見影響，此劑量按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類推薦每日最大用量的 3 倍。 致癌性：大鼠給予二甲雙胍 900mg/kg/日 104 周，小鼠給予二甲雙胍 1500 mg/kg/日 91 周，按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類所推薦的每日最大用量 2000mg 的 4 倍。小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加，900 mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。這是大鼠中一種常見的自發(fā)的生殖道損傷；該損傷對人體的毒性和致癌性研究結(jié)果未知。
復(fù)方研究
犬13周經(jīng)口給藥毒性試驗(yàn)中,維格列汀/二甲雙胍給藥劑量分別2/2.5、5/50、 10/100、10/0、0/100mg/kg.
維格列汀每天給藥10mg/kg和二甲雙胍每天給藥100→50mg/kg.單獨(dú)給藥或復(fù)方給藥13周，雄性犬可耐受。由于二甲雙胍每天單獨(dú)給藥100→50mg/kg或與維格列汀10mg/kg合并給藥，發(fā)現(xiàn)前列腺重量減輕和/或酮尿，該試驗(yàn)條件下,雄性動物未見不良反應(yīng)劑量(NOAEL)為每天給藥5/50mg/kg (維格列汀/二甲雙胍)。由于二甲雙胍每天給藥100→50mg/kg或50mg/kg.單獨(dú)給藥或維格列汀合并給藥，發(fā)現(xiàn)雌性動物死亡、低血糖征狀、體重減輕和/或食欲減退,該試驗(yàn)條件下，雌性動物的NOAEL為每天給藥2.5/25mg/kg (維格列汀/二甲雙胍)。二甲雙胍單獨(dú)給藥或與維格列汀合并給藥,未發(fā)現(xiàn)與復(fù)方制劑相關(guān)的新增藥物毒性。

二甲雙胍維格列汀片吸收
本品(850mg/50mg和1000mg/50mg)與相應(yīng)劑量的二甲雙胍和維格列汀單藥片劑聯(lián)用具有生物等效性。
食物對本品中維格列汀的吸收程度和吸收速度沒有影響。當(dāng)與食物同時服用時，本品(50 mg/1000 mg)中二甲雙胍的吸收程度和吸收速度降低.其中Cmax減少26％、AUC減少7％、Tmax延遲，由2.0小時延至4.0小時。
下文中給出了本品中各種活性成份的藥代動力學(xué)性質(zhì)。
維格列江吸收
空腹口服給藥后，維格列汀能夠被迅速吸收，其血漿藥物峰濃度出現(xiàn)在給藥后1.7小時。食物能夠略微推遲血漿藥物濃度的達(dá)峰時間(至2.5小時) , 但不能改變藥物的總暴露水平(AUC)。與空腹給藥相比,維格列汀與食物同時服用后Cnmarax下降(19％) ,但是改變幅度不具有臨床意義，因此維格列汀空腹服用或與食物同時服用均可。維格列汀的絕對生物利用度為85％。
分布
維格列汀與血漿蛋白的結(jié)合率較低(9.3％) ,其平均分布于血漿和紅細(xì)胞中。靜脈給藥后，維格列汀的平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)為71升.提示本品能夠在血管外分布。
生物轉(zhuǎn)化
代謝轉(zhuǎn)化為維格列汀在人體內(nèi)的主要消除途徑，約占給藥劑量的69％。維格列汀的主要代謝產(chǎn)物(LAY151)沒有藥理活性.其為氰基基團(tuán)的水解產(chǎn)物，約占給藥劑量的57％,次要代謝產(chǎn)物為氨基水解產(chǎn)物(約占給藥劑量的4％)。采 用DPP-4缺陷大鼠進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果顯示,維格列汀的水解在一定程度上與DPP-4有關(guān)。CYP450對維格列汀的代謝程度非常低,因此當(dāng)維格列汀與CYP450的抑制劑和/或誘導(dǎo)劑同時使用時，其代謝清除不受影響。體外研究的結(jié)果顯示,維格列汀對CYP450酶系沒有抑制/誘導(dǎo)作用。所以，維格列汀不可能影響與之同時使用的依賴CYP 1A2、 CYP 2C8. CYP2C9. CYP 2C19. CYP 2D6. CYP 2E1或CYP 3A4/5代謝的藥物的代謝清除。
消除
[14C]維格列汀口服給藥后，約有85％的藥物通過尿液排泄,有15％的藥物能夠從糞便中回收?？诜o藥后,約有23％的維格列汀原形藥物從腎臟中排泄。靜脈注射給予健康受試者維格列汀后，藥物的總血漿和腎臟清除率分別為41 L/h和13 L/h。靜脈注射給藥后，維格列汀的平均消除半衰期約為2小時。口服給藥后，維格列汀的消除半衰期約為3小時。
線性/非線性
在治療劑量范圍內(nèi)，維格列汀的Cmax和血漿藥物濃度對時間曲線下面積(AUC)大致隨給藥劑量的增加成比例增加。
在不同患者人群中的特性
性別:在較寬的年齡范圍和體重指數(shù)(BMI)范圍內(nèi)的男性和女性健康受試者中，未觀察到維格列汀的藥代動力學(xué)參數(shù)出現(xiàn)與性別相關(guān)的臨床差異。維格列汀對DPP-4的抑制作用不受性別的影響。
年齡:與青年健康受試者(18-40歲) 相比，維格列汀(100mg/天)在健康老年受試者(≥70歲)中的總暴露水平增加了32％，血漿藥物達(dá)峰濃度增加了18％。研究認(rèn)為，這些改變不具有臨床意義,維格列汀對DPP-4的抑制作用不受年齡的影響。
肝損傷:在輕度、中度或重度肝功能不全患者中(Child-Pugh A-C評分，6分為輕度, 12分為重度) ,與健康受試者比較，研究肝損傷對維格列汀藥代動力學(xué)的影響。輕度和中度肝損傷患者中維格列汀單次給藥后暴露量下降(分別下降20％和8％)，而重度肝損傷患者維格列汀暴露量升高22％。維格列汀暴露量最大變化(升高或下降)達(dá)~30％,但不具有臨床意義。肝病嚴(yán)重度與維格列汀暴露量變化之間無關(guān)聯(lián)性。
肝損傷患者，包括治療前ALT或AST>2.5xULN的患者不得使用本品。
腎損傷:與腎功能正常的受試者相比，維格列汀在輕度、中度和重度腎功能不全患者中的AUC均值分別增加1.4.1.7和2倍,代謝產(chǎn)物L(fēng)AY151的AUC增加1.6、3.2和7.3倍，BQS867的AUC均值增加1.4. 2.7和7.3倍。終末期腎病患者(ESRD)的有限數(shù)據(jù)說明，其維格列汀暴露量與重度腎功能不全患者相似。ESRD患者中LAY151 濃度約比重度腎功能不全患者高2~3倍。血液透析可去除維格列汀至有限水平(給藥后4小時經(jīng)3~4小時血液透析為3％。)
種族:目前已有的有限數(shù)據(jù)提示，種族因素對維格列汀的藥代動力學(xué)沒有明顯影響。
二甲雙胍吸收
二甲雙胍口服給藥后,其血漿藥物峰濃度出現(xiàn)在給藥后2.5小時(Cmax)。在健康受試者中，500mg二甲雙胍片劑的絕對生物利用度約為50-60％?？诜o藥后,在糞便中回收的未吸收成份約為20-30％。
口服給藥后,二甲雙胍的吸收具有可飽和性和不完全性。據(jù)推測.二甲雙胍吸收的藥代動力學(xué)特性為非線性，按照常用的給藥劑量和給藥方案給與患者二甲雙胍后，藥物能夠在24-48小時內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，且其穩(wěn)態(tài)血藥濃度低于1μg/mL。在對照臨床研究中，即使給予受試者最高劑量的二甲雙胍，藥物的最高血藥濃度(Cmax)亦未超過4μg/mL。
食物能夠略微延遲并降低二甲雙胍的吸收程度。在進(jìn)食后給予患者850mg二甲雙胍,藥物的血漿藥物峰濃度降低40％, AUC降低25％，血漿藥物濃度達(dá)峰時間延遲35分鐘。目前尚不明確上述參數(shù)降低的臨床意義。
分布
二甲雙胍的血漿蛋白結(jié)合可以忽略不計(jì)。其可部分進(jìn)入紅細(xì)胞。二甲雙胍平均分布容積(Va)的范圍在63-276升之間。
代謝
二甲雙胍在尿液中以原形排泄。在人類中尚未發(fā)現(xiàn)本品的代謝產(chǎn)物。
消除
二甲雙胍通過腎排泄消除，其腎臟清除率> 400 ml/分鐘,提示其主要通過腎小球的濾過作用和腎小管的分泌作用消除?？诜o藥后，二甲雙胍的表觀終未相消除半衰期約為6.5小時。當(dāng)患者的腎功能不全時，二甲雙胍的腎臟清除率降低(與肌酐清除率成比例),消除半衰期延長，進(jìn)而導(dǎo)致二甲雙胍的血藥濃度增加。