主要活性成份為馬來酸奈拉替尼
化學(xué)名稱：(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺馬來酸鹽
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C30H29ClN6O3?C4H4O4
分子量：673.11
輔料:甘露醇、共聚維酮、交聯(lián)聚維酮、凝膠二氧化硅、微晶纖維素、硬脂酸鎂、薄膜包衣
預(yù)混劑(胃溶型)

預(yù)防腹瀉
推薦在治療的前2個周期(56天)期間給予止瀉藥預(yù)防，并應(yīng)在首劑奈拉替尼給藥時開始(見[用法用量]劑量調(diào)整、[注意事項])。
指導(dǎo)患者按照表1所示服用洛哌丁胺，調(diào)整使用頻率將每日排便控制在1-2次。
表1：洛哌丁胺預(yù)防性用藥
奈拉替尼用藥時間：第1-2周(第1-14天) 洛哌丁胺劑量和服藥頻率 4mg，每日三次
奈拉替尼用藥時間：第3-4周(第15-28天)洛哌丁胺劑量和服藥頻率 4mg，每日兩次
奈拉替尼用藥時間：第5-8周(第29-56天)洛哌丁胺劑量和服藥頻率 4mg，每日兩次
奈拉替尼用藥時間：第9-52周(第57-365天) 洛哌丁胺劑量和服藥頻率 4mg按需使用，不得超過16mg/天
根據(jù)臨床需要，可以通過暫時中斷奈拉替尼給藥或減少其用藥劑量來控制腹瀉(見[用法用量]劑量調(diào)整)。
推薦劑量及方案
奈拉替尼的推薦劑量為240mg(6片)，每天一次，隨餐服用，連續(xù)用藥一年。
指導(dǎo)患者在每天大致同一時間服用奈拉替尼。應(yīng)整片吞服奈拉替尼(藥片在吞服前不得咀嚼、壓碎或劈開)。
如果患者漏服，不得補(bǔ)服漏服的劑量，應(yīng)指導(dǎo)患者按每日劑量于次日重新服用奈拉替尼。
劑量調(diào)整
針對不良反應(yīng)的劑量調(diào)整
建議根據(jù)個體安全性與耐受情況調(diào)整奈拉替尼的劑量?？赡苄枰袛嘟o藥和/或減少劑量來控制某些不良反應(yīng)，參見表2至表5。對于未能從治療相關(guān)毒性中恢復(fù)至0-1級、有導(dǎo)致治療延遲＞3周的毒性或不能耐受每天120mg的患者，停止使用奈拉替尼。如臨床指征所示，其他臨床情況可能會導(dǎo)致劑量調(diào)整(例如不可耐受的毒性，持續(xù)性的2級不良反應(yīng)等)。
表2：針對不良反應(yīng)的奈拉替尼劑量調(diào)整
劑量水平 推薦起始劑量 奈拉替尼劑量 每日240mg
劑量水平 第一次劑量減少 奈拉替尼劑量 每日200mg
劑量水平 第二次劑量減少 奈拉替尼劑量 每日160mg
劑量水平 第三次劑量減少 奈拉替尼劑量 每日120mg
表3：奈拉替尼劑量調(diào)整和管理-全身毒性1
毒性嚴(yán)重程度2 3級 措施停止使用奈拉替尼直至3周內(nèi)恢復(fù)至≤1級或基線。之后，以下一個較低劑量水平重新服用奈拉替尼。
毒性嚴(yán)重程度2 4級 措施永久停用奈拉替尼。
1 參考下面的表4和表5來管理腹瀉和肝臟毒性
2 根據(jù)CTCAE v4.0
針對腹瀉的劑量調(diào)整
腹瀉管理需要通過正確使用止瀉藥、飲食改變以及適當(dāng)調(diào)整奈拉替尼劑量。表4中列出了在腹瀉情況下奈拉替尼劑量調(diào)整的指南。
表4：針對腹瀉的劑量調(diào)整
腹瀉的嚴(yán)重程度1：?1級腹瀉[每天排便次數(shù)比基線增加＜4次]
?持續(xù)＜5天的2級腹瀉[每天排便次數(shù)比基線增加4-6次]
?持續(xù)≤2天的3級腹瀉[每天大便次數(shù)相對于基線增加≥7次；失禁；需住院治療；日常生活自理能力受限]
措施：?調(diào)整止瀉治療
?飲食調(diào)整
?為防止脫水應(yīng)維持約2升的液體攝入
?一旦腹瀉緩解為≤1級或基線水平，則在服用奈拉替尼時給予洛哌丁胺每次4mg
腹瀉的嚴(yán)重程度1
任何等級的并發(fā)癥2
?持續(xù)5天或更長時間的2級腹瀉3
?持續(xù)超過2天的3級腹瀉3：
措施?暫停奈拉替尼治療
?飲食調(diào)整
?為防止脫水應(yīng)維持約2升的液體攝入
?如果在一周或者更短時間內(nèi)將腹瀉緩解至0-1級，則采用相同劑量重新開始奈拉替尼治療。
?如果在超過一周時間內(nèi)將腹瀉緩解至0-1級，則在降低劑量下重新開始奈拉替尼治療(見表2)
?一旦腹瀉緩解為≤1級或基線水平，則在重新開始服用奈拉替尼時給予洛哌丁胺每次4mg
?4級腹瀉[危及生命；需要緊急醫(yī)療干預(yù)] 永久終止奈拉替尼治療
每天120mg劑量下腹瀉程度達(dá)2級或更高永久終止奈拉替尼治療
1 根據(jù)CTCAE v4.0
2 并發(fā)癥包括脫水、發(fā)熱、低血壓、腎衰或3或4級中性粒細(xì)胞減少癥
3 盡管接受了最佳藥物治療
針對肝臟損害的劑量調(diào)整
?重度肝臟損害患者(Child Pugh C)中奈拉替尼起始劑量降低至80mg。對于輕度至中度肝臟損害(Child Pugh A或B)患者，不推薦劑量調(diào)整(見[不良反應(yīng)]及[藥理毒理])。
針對肝臟毒性的劑量調(diào)整
?表5中列出了肝臟毒性情況下奈拉替尼劑量調(diào)整的指南。對于發(fā)生需要靜脈輸液治療的≥3級腹瀉或任何肝臟毒性的體征或癥狀，如疲乏加重、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸粒細(xì)胞增多的患者，應(yīng)評估肝功能的變化。肝臟毒性評價期間還應(yīng)收集分段膽紅素和凝血酶原時間(見[注意事項])。
表5：針對肝臟毒性的劑量調(diào)整
肝臟毒性的嚴(yán)重程度1?3級ALT(＞5-20×ULN2)或
?3級膽紅素(＞3-10×ULN)
措施
停用奈拉替尼直至恢復(fù)至≤1級
?評估其它原因
?如果在3周內(nèi)恢復(fù)至≤1級，則在下一個較低劑量水平重新服用奈拉替尼。減少一次劑量后再次發(fā)生3級ALT或膽紅素增高，則永久停用奈拉替尼
肝臟毒性的嚴(yán)重程度1??4級ALT(＞20×ULN)或
?4級膽紅素(＞10×ULN)
措施
?永久停用奈拉替尼
?評估其它原因
1 根據(jù)CTCAE v4.0
2 ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ULN=正常值上限
聯(lián)合使用降低胃酸的藥物
質(zhì)子泵抑制劑(PPI)：避免與奈拉替尼聯(lián)合用藥(見[藥物相互作用])。
H2受體拮抗劑：在下一劑H2受體拮抗劑給藥前至少2小時或在H2受體拮抗劑給藥后10小時服用奈拉替尼(見[藥物相互作用])。
抗酸藥：在抗酸藥給藥3小時后方可給予奈拉替尼(見[藥物相互作用])。

臨床試驗經(jīng)驗
由于臨床試驗在不同的條件下進(jìn)行，因此在某一藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與在另一種藥物的臨床試驗中觀察到的發(fā)生率相比較，也不能反映醫(yī)療實踐中觀察到的發(fā)生率。
ExteNET
以下數(shù)據(jù)反映了在ExteNET研究中奈拉替尼作為單藥的暴露情況，ExteNET是一項在HER2陽性早期乳腺癌女性患者中開展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，受試者在完成曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的輔助治療后2年內(nèi)接受奈拉替尼強(qiáng)化輔助治療。在本研究中接受奈拉替尼治療的患者沒有使用任何預(yù)防性止瀉藥來預(yù)防與奈拉替尼相關(guān)的腹瀉。奈拉替尼組的中位治療持續(xù)時間是11.6個月，安慰劑組是11.8個月。中位年齡為52歲(≥50歲患者占60％，≥65歲患者占12％)；81％是高加索人，3％是黑人或非裔美國人，14％是亞洲人，3％是其他。共1408名患者接受了奈拉替尼治療。
因任何等級不良反應(yīng)而導(dǎo)致的治療劑量降低，在接受奈拉替尼的患者中占31.2％，安慰劑組為2.6％。因不良反應(yīng)而導(dǎo)致的永久性停藥在奈拉替尼治療的患者中占27.6％。導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)為腹瀉，占奈拉替尼治療患者的16.8％。
最常見的不良反應(yīng)(＞5％)為腹瀉、惡心、腹痛、疲乏、嘔吐、皮疹、口腔炎、食欲下降、肌肉痙攣、消化不良、AST或ALT升高、指甲病變、皮膚干燥、腹脹、體重減輕和尿路感染。最常報告的3級或4級不良反應(yīng)為腹瀉、嘔吐、惡心和腹痛。
嚴(yán)重不良反應(yīng)包括腹瀉(1.6％)、嘔吐(0.9％)、脫水(0.6％)、蜂窩織炎(0.4％)、腎衰(0.4％)、丹毒(0.4％)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(0.3％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(0.3％)、惡心(0.3％)，疲乏(0.2％)和腹痛(0.2％)。
表6總結(jié)了ExteNET中的不良反應(yīng)。
表6：ExteNET中≥2％的奈拉替尼治療患者報告的不良反應(yīng)
1 包括腹痛，上腹痛和下腹痛
2 包括口腔炎、口瘡性口炎，口腔潰瘍、口腔粘膜起皰、粘膜炎癥、口咽疼痛、口腔疼痛、舌痛、舌炎和唇炎
3 包括皮疹、紅斑疹、濾泡疹、全身皮疹、瘙癢疹、膿皰性皮疹、斑丘疹、丘疹、皮炎、痤瘡樣皮炎以及中毒性皮疹
4 包括指甲病變、甲溝炎、指甲折斷、指甲褪色、指甲毒性、指甲生長異常和指甲營養(yǎng)不良

腹瀉
奈拉替尼治療期間曾報告了重度腹瀉及由腹瀉引起的并發(fā)癥，如脫水、低血壓和腎衰。在ExteNET研究中，95％的奈拉替尼治療患者報告了腹瀉，研究未使用任何預(yù)防性止瀉藥。在奈拉替尼組中，3級腹瀉發(fā)生率為40％，4級腹瀉發(fā)生率為0.1％。大多數(shù)患者(93％)在治療的第一個月發(fā)生腹瀉，至首次發(fā)生≥3級腹瀉的中位時間為8天(范圍，1-350)，≥3級腹瀉的中位累積持續(xù)時間為5天(范圍，1-139)(見[不良反應(yīng)])。
預(yù)防性使用止瀉藥可降低腹瀉發(fā)生率和腹瀉的嚴(yán)重程度。指導(dǎo)患者于第一劑奈拉替尼給藥時即開始預(yù)防性服用止瀉藥洛哌丁胺，持續(xù)用藥2個周期(56天)(見[用法用量]止瀉藥預(yù)防)。根據(jù)臨床需要可考慮在洛哌丁胺基礎(chǔ)上添加其他藥物(見[不良反應(yīng)])。
監(jiān)測患者的腹瀉情況，并按需使用額外的止瀉藥進(jìn)行治療。發(fā)生重度腹瀉伴脫水時，可按需補(bǔ)充液體和電解質(zhì)、中斷奈拉替尼、減少后續(xù)的奈拉替尼給藥劑量(見[用法用量]劑量調(diào)整)。3級/4級腹瀉或任何等級的出現(xiàn)并發(fā)癥(脫水、發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少癥)的腹瀉，應(yīng)根據(jù)臨床指征行糞便培養(yǎng)，以排除感染性因素。
肝臟毒性
奈拉替尼與肝臟毒性(特征為肝酶升高)有關(guān)。在ExteNET研究中，9.7％的患者發(fā)生丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高≥2×ULN，5.1％的患者發(fā)生天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高≥2×ULN，1.7％的患者發(fā)生AST或ALT升高＞5×ULN(≥3級)。由于肝臟毒性或轉(zhuǎn)氨酶升高導(dǎo)致停藥的患者為1.7％。
開始治療后的前3個月應(yīng)每月監(jiān)測總膽紅素、AST、ALT和堿性磷酸酶，然后在治療期間每3個月監(jiān)測總膽紅素、AST、ALT和堿性磷酸酶，并結(jié)合臨床指征。在發(fā)生3級腹瀉或有肝臟毒性體征或癥狀(如疲乏加重、惡心、嘔吐、右上腹壓痛、發(fā)熱、皮疹或嗜酸粒細(xì)胞增多)的患者中也應(yīng)檢測這些指標(biāo)(見[用法用量]劑量調(diào)整及[不良反應(yīng)])。
胚胎-胎兒毒性
基于動物研究發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)制，給予妊娠女性奈拉替尼治療可能引起胎兒傷害。在動物生殖研究的器官發(fā)生過程中將奈拉替尼給予妊娠兔，在母體AUC約為接受臨床推薦劑量的患者AUC的0.2倍時可導(dǎo)致流產(chǎn)、胚胎-胎仔死亡和胎仔異常。應(yīng)告知妊娠女性奈拉替尼對胎兒的潛在風(fēng)險。建議育齡女性在治療期間和最后一劑給藥后至少1個月內(nèi)采取有效的避孕措施；如果男性患者的女性伴侶有生殖能力，建議在治療期間和最后一劑奈拉替尼后3個月內(nèi)采取有效的避孕措施。
(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]及[藥理毒理])。
肝臟損害
對于輕度至中度肝臟功能損害(Child Pugh A或B)的患者無需調(diào)整劑量?；加兄囟雀闻K功能損傷(Child Pugh C類)的患者奈拉替尼清除率降低，Cmax和AUC增加，因此對于此類患者應(yīng)該降低奈拉替尼的劑量(見[用法用量]及[藥理毒理])。

避孕措施
育齡女性在開始奈拉替尼治療之前應(yīng)進(jìn)行一次妊娠檢查，在奈拉替尼治療期間和最后一劑給藥后至少1個月內(nèi)采取有效的避孕措施。如果男性患者的女性伴侶有生殖能力，建議在治療期間和最后一劑奈拉替尼后3個月內(nèi)采取有效的避孕措施。
孕婦
基于動物研究結(jié)果及其作用機(jī)制，妊娠女性接受奈拉替尼治療可能導(dǎo)致胎兒傷害，應(yīng)告知妊娠女性本品對胎兒的潛在風(fēng)險。本品適應(yīng)癥人群的顯著出生缺陷和流產(chǎn)尚不清楚，然而，報道的中國人群顯著出生缺陷率為5.6％，自然流產(chǎn)率為9.8％。
哺乳期婦女
沒有關(guān)于人乳中檢出奈拉替尼或其代謝產(chǎn)物的數(shù)據(jù)、或人母乳喂養(yǎng)對嬰兒的影響或?qū)θ橹捎杏绊懙臄?shù)據(jù)。由于奈拉替尼用藥可能導(dǎo)致母乳喂養(yǎng)的嬰兒出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議服用奈拉替尼的哺乳期女性不要母乳喂養(yǎng)，直至最后一次用藥之后至少1個月。

其他藥物對奈拉替尼的影響
表7包含了影響奈拉替尼藥代動力學(xué)的藥物相互作用。
表7：影響奈拉替尼的藥物相互作用
AUC=曲線下面積；Cmax=最大濃度
1 這些實例僅是一個指南，并不是所有可能適用于此類藥物的綜合列表。
奈拉替尼對其他藥物的影響
P-糖蛋白(P-gp)的底物
奈拉替尼與地高辛(一種P-gp底物)伴隨用藥增加了地高辛濃度(見[藥代動力學(xué)])，地高辛的濃度增加可能導(dǎo)致包括心臟毒性在內(nèi)的不良反應(yīng)風(fēng)險的增加。請參閱地高辛處方信息以了解由于藥物相互作用而進(jìn)行劑量調(diào)整的推薦。奈拉替尼可抑制其他P-gp底物(例如達(dá)比加群，非索非那定)的轉(zhuǎn)運(yùn)。

藥理作用
奈拉替尼為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，可與表皮生長因子受體(EGFR、HER2和HER4)不可逆結(jié)合。在體外，奈拉替尼可減少EGFR和HER2自體磷酸化,進(jìn)而影響下游MAPK和AKT信號傳導(dǎo)途徑，并且在表達(dá)EGFR和/或HER2的癌細(xì)胞系中具有抗腫瘤活性。奈拉替尼的人體代謝產(chǎn)物M3、M6、M7和M11在體外可抑制EGFR、HER2和HER4的活性。在體內(nèi)表達(dá)HER2和EGFR的腫瘤細(xì)胞系小鼠異種移植模型中，奈拉替尼經(jīng)口給藥可抑制腫瘤生長。
毒理研究
遺傳毒性：奈拉替尼AMES試驗、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗和體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：在雌性大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，從交配前15天至妊娠第7天經(jīng)口給予奈拉替尼，給藥劑量達(dá)12mg/kg/天(按體表面積劑量計，約為患者最大推薦劑量240mg/天的0.5倍)時可見母體毒性，但未見胚胎毒性。犬39周經(jīng)口給藥重復(fù)毒性研究中，給藥劑量≥0.5mg/kg/天(暴露量約為患者最大推薦劑量240mg/天的0.4倍)時可見雄性動物的睪丸小管發(fā)育不全。
在大鼠胚胎-胎仔毒性試驗中，妊娠動物在器官發(fā)生期經(jīng)口給予奈拉替尼，劑量達(dá)15mg/kg/天，未見對胚胎-胎仔發(fā)育或生存率的影響。15mg/kg/天給藥劑量下可見明顯母體毒性，按體表面積劑量計，此劑量約為患者最大推薦劑量240mg/天的0.6倍。
在兔胚胎-胎仔毒性試驗中，妊娠動物在器官發(fā)生期經(jīng)口給予奈拉替尼，劑量達(dá)9mg/kg/天。給藥劑量≥6mg/kg/day時可見母體毒性、流產(chǎn)和胚胎-胎仔死亡(吸收增加)。給藥劑量≥3mg/kg/day時可見胎仔異常發(fā)生率增加，如大體外觀(球形頭)、軟組織(腦室擴(kuò)張和室間隔缺損)和骨骼(畸形前囟和前后囟門增大)。按體表面積劑量計，6mg/kg/天和9mg/kg/天的AUC(0-t)分別為患者最大推薦劑量240mg/天的0.5和0.8倍。
在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，從妊娠第7天直到哺乳第20天經(jīng)口給予奈拉替尼。給藥劑量≥10mg/kg/天(按體表面積劑量計，約為患者最大推薦劑量240mg/天的0.4倍)時可見母體毒性，包括體重下降、體重增長下降和攝食量減少。母體給藥劑量≥5mg/kg/天(按體表面積劑量計，約為患者最大推薦劑量240mg/天的0.2倍)時，雄性幼仔可見長期記憶力受到影響。
致癌性：在大鼠2年致癌性試驗中，經(jīng)口給予奈拉替尼1、3和10mg/kg/天，當(dāng)藥物暴露量(AUC)為患者最大推薦劑量240mg/天的25倍以上時，在雌雄大鼠中均未見致癌作用。在Tg.rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠26周致癌性試驗中，雄性和雌性小鼠每天經(jīng)口給予奈拉替尼，劑量分別為50mg/kg/天和125mg/kg/天，未見致癌作用。

奈拉替尼顯示非線性PK曲線，在每日40至400mg范圍內(nèi)，AUC的增加比例小于劑量增加的比例。
吸收
奈拉替尼及其主要活性代謝產(chǎn)物M3、M6和M7在口服給藥后2至8小時范圍內(nèi)達(dá)到峰濃度。
食物影響
食物影響的評估在空腹和高脂肪食物(約55％脂肪、31％碳水化合物和14％蛋白質(zhì))或標(biāo)準(zhǔn)早餐(約50％碳水化合物，35％脂肪和15％的蛋白質(zhì))條件下進(jìn)行，在給予了奈拉替尼240mg的健康志愿者中評價了食物的影響。高脂肪飲食后可導(dǎo)致奈拉替尼Cmax和AUCinf分別增加1.7倍(90％CI：1.1-2.7)和2.2倍(90％CI：1.4-3.5)。標(biāo)準(zhǔn)早餐后Cmax和AUCinf分別增加1.2倍(90％CI：0.97-1.42)和1.1倍(90％CI：1.02-1.24)。
分布
在患者中，奈拉替尼多次給藥后，穩(wěn)態(tài)時的平均(％CV)表觀分布容積(Vss/F)為6433(19％)升。人血漿中奈拉替尼的體外蛋白質(zhì)結(jié)合率大于99％并且與濃度無關(guān)。奈拉替尼主要與人血清白蛋白和人α-1酸性糖蛋白結(jié)合。
消除
在健康受試者每天口服240mg奈拉替尼連續(xù)7天后，奈拉替尼、M3、M6和M7的平均(％CV)血漿半衰期分別為14.6(38％)、21.6(77％)、13.8(50％)和10.4(33％)小時?；颊邌未慰诜?，奈拉替尼的平均消除半衰期范圍是7小時至17小時。在癌癥患者每天一次240mg的奈拉替尼多次給藥后，第一劑給藥后和穩(wěn)態(tài)(第21天)時的平均(％CV)CL/F分別為216(34％)和281(40％)升/小時。
代謝
奈拉替尼主要在肝臟由CYP3A4代謝，小部分由含黃素單加氧酶(FMO)代謝。
口服奈拉替尼后，奈拉替尼主要存在于血漿中。在一項健康受試者研究中(n=25)，受試者每天口服240mg的奈拉替尼，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時其活性代謝產(chǎn)物M3、M6、M7和M11的全身暴露量(AUC)分別為奈拉替尼全身暴露量(AUC)的15％、33％、22％和4％。
排泄
放射性標(biāo)記的奈拉替尼口服制劑200mg(批準(zhǔn)推薦劑量的0.83倍)經(jīng)口服后，其糞便排泄量約占總劑量的97.1％，尿液排泄量占總劑量的1.13％。96小時內(nèi)放射性標(biāo)記的奈拉替尼的回收率為61％，10天后回收率達(dá)到98％。
特殊人群
年齡、性別、人種和腎功能對奈拉替尼的藥代動力學(xué)沒有具有臨床意義的影響。
肝臟損害患者
奈拉替尼主要經(jīng)肝臟代謝。在患有慢性肝臟損害的非癌癥患者(在Child Pugh A、B和C類中各6名)和具有正常肝功能的健康受試者(n=9)中評價了120mg奈拉替尼單次給藥的情況。Child Pugh A級(輕度損害)和Child Pugh B級(中度損害)患者中奈拉替尼的暴露量與正常健康志愿者相似。與正常肝功能對照相比，伴有重度肝臟損害(Child Pugh C級)的患者奈拉替尼的Cmax和AUC分別增加至273％和281％(見[用法用量])。