本品主要成份為氫溴酸替格列汀。
化學(xué)名稱:{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑 -5-基)哌
嗪-1-基]吡咯烷-2-基}(1,3-噻唑烷-3-基)甲酮雙
位半氫溴酸鹽水合物
分子式:CH?N?0S ? 2дHBг ?xH?0，x=1.5~2.0
分子量:628.86(無水物)
1201040109

本品適用于成人2型糖尿病患者改善血糖控制:
1)單藥治療:本品可配合飲食控制和運(yùn)動，用于改善成人2型糖尿
病患者的血糖控制。
2)與二甲雙胍聯(lián)用:在單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，本
品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食和運(yùn)動改善成人2型糖尿病
患者的血糖控制。

臨床試驗(yàn)中共納入1645例2型糖尿病患者，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.5％
(156/1645)，共計(jì)232例次(包括臨床檢查值的異常)。主要的不
良反應(yīng)為低血糖2.6％(43/1645)、便秘0.9％(14/1645)等。
由于可發(fā)生下述不良反應(yīng)，應(yīng)充分進(jìn)行觀察，當(dāng)發(fā)現(xiàn)異常時(shí)須采取中
止給藥等妥善的處置:
嚴(yán)重不良反應(yīng)
低血糖(1.1~8.9％):本品與其他糖尿病治療藥物聯(lián)用時(shí)可導(dǎo)致
低血糖風(fēng)險(xiǎn)，特別是與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，有發(fā)生嚴(yán)重低血
糖癥狀、甚至引起意識喪失的報(bào)告。與此類藥物聯(lián)合時(shí)，須考慮降低
胰島素制劑或磺脲類藥物的劑量。此外，本品單藥治療時(shí)也有低血糖
事件報(bào)告。出現(xiàn)低血糖癥狀時(shí)，應(yīng)采取攝取糖類食品等措施。(見注
意事項(xiàng)、藥物相互作用)。
腸梗阻(0.1％):嚴(yán)重便秘、腹脹、持續(xù)性腹痛、嘔吐等異常。(見
注意事項(xiàng))。
肝功能不全(發(fā)生頻率不明):伴有天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，
丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高等肝功能不全。
間質(zhì)性肺炎(發(fā)生頻率不明):當(dāng)發(fā)現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱、肺音
異常(捻發(fā)音)等癥狀時(shí)，須盡快進(jìn)行如胸部X光、胸部CT、血清
標(biāo)志物等的檢查。當(dāng)疑似間質(zhì)性肺炎時(shí)須中止給藥，采取給與腎上腺
皮質(zhì)激素制劑等的妥善處置。
類天皰瘡(發(fā)生頻率不明):當(dāng)出現(xiàn)水皰、糜爛等表現(xiàn)時(shí)，須與皮膚
科醫(yī)生咨詢、采取中止給藥等妥善的處置。
類天皰瘡(發(fā)生頻率不明):當(dāng)出現(xiàn)水皰、糜爛等表現(xiàn)時(shí)，須與皮膚
科醫(yī)生咨詢、采取中止給藥等妥善的處置。
急性胰腺炎(發(fā)生頻率不明):當(dāng)發(fā)現(xiàn)持續(xù)性劇烈腹痛，嘔吐等異常
時(shí)須中止給藥，采取妥善的處置(見注意事項(xiàng)).
其他不良反應(yīng)

1.低血糖風(fēng)險(xiǎn)
使用本品時(shí)，需充分告知患者低血糖的癥狀及處理方法。本品與磺脲
類藥物或胰島素聯(lián)用時(shí)，會增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，為減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，
與上述藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)考慮對磺脲類藥物及胰島素進(jìn)行減量。同時(shí)，
2、與二甲雙胍的聯(lián)用療法
以飲食療法、運(yùn)動療法聯(lián)合使用二甲雙胍但血糖控制仍不充分的2型
糖尿病患者為對象，以替格列汀20mg或安慰劑每日1次給藥24周。
結(jié)果如表4所示:
3.長期給藥試驗(yàn)
以飲食療法和運(yùn)動療法，或飲食療法和運(yùn)動療法聯(lián)合二甲雙胍等藥
物仍不能有效控制血糖的2型糖尿病患者(462例)為對象，替格列
汀20mg或40mg(增量時(shí))每日1次給藥52周。給藥52周時(shí)與給
藥開始的HbA1c值的變化量(平均值士標(biāo)準(zhǔn)差)如下，單獨(dú)治療時(shí)
為-0.63±0.64％(212例)，與雙胍類藥物聯(lián)用時(shí)為-0.78±0.75％(95
例)。

藥理作用
替格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑，通過抑制DPP-4活性而
抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分解，增加血中GLP-1濃度發(fā)揮
降血糖作用。
毒理研究
遺傳毒性
替格列汀細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)、大鼠骨髓微核試驗(yàn)和大鼠肝細(xì)胞程序外
DNA 合成試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。中國倉鼠肺細(xì)胞(CHL)染色體畸變試
驗(yàn)中，觀察到替格列汀高濃度下染色體畸變發(fā)生率增加，可能與體外
高濃度時(shí)的細(xì)胞毒性效應(yīng)相關(guān)。
生殖毒性
生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn):雄性大鼠經(jīng)口給予替格列汀30、
70、150mg/kg/日，150mg/kg/日劑量體重增加降低，攝食量減少，
交配后陰栓數(shù)、著床數(shù)和存活胚胎數(shù)，附睪重量、附睪尾精子數(shù)降
低及異常精子率增高。雌性大鼠經(jīng)口給予替格列汀30、100、200mg/
kg/日，200mg/kg/日劑量母體動物體重增加降低，著床數(shù)和存活胚
胎數(shù)的降低。雄性、雌性大鼠母體和生育力和早期胚胎發(fā)育的未見不
良反應(yīng)劑量(NOAEL)分別為70、100mg/kg/日。
胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn):妊娠大鼠經(jīng)口給予替格列汀10、30、
100mg/kg/日，所有給藥組母體動物可見體重增加降低，100mg/kg/
日劑量可見胎仔頸肋發(fā)生率增加，胸骨節(jié)和掌骨骨化數(shù)減少。妊娠兔
經(jīng)口給予替格列汀10、30、60mg/kg/日，60mg/kg/日劑量可見胎仔
第5胸骨節(jié)不完全骨化發(fā)生率輕度增加。大鼠、兔胚胎-胎仔發(fā)育的
NOAEL均為30mg/kg/日
圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn):大鼠經(jīng)口給予替格列汀10、30、100mg/kg/日，
100 mg/kg/日劑量可見F1代幼仔離乳前體重增加輕度降低，其他未
見明顯毒性。F1代幼仔的NOAEL 為30mg/kg/日。
致癌性
大鼠連續(xù) 104周經(jīng)口給予替格列汀，≤75mg/kg/日(雄)和100mg/
kg/日(雌)劑量(按AUC計(jì)算，相當(dāng)于臨床最大推薦劑量40mg的
65~76 倍)未見明顯致癌性。CB6F1-Tg rasH2小鼠連續(xù)26周給予替
格列汀，≤600mg/kg/日劑量(按AUC計(jì)算，相當(dāng)于臨床最大推薦劑
量 40mg 的118~126倍)未見明顯致癌性。

吸收
單次給藥:健康成人空腹單次口服替格列汀20mg及40mg時(shí)，替格列
汀的血藥濃度變化及藥代動力學(xué)參數(shù)如表5所示。
多次給藥:健康成人每日1次連續(xù)7天在早餐30分鐘前口服替格列
汀20mg時(shí)，替格列汀的藥代動力學(xué)參數(shù)如表6所示，7天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。
飲食影響:健康成人在餐后進(jìn)行單次口服替格列汀20mg時(shí)，與空腹
時(shí)相比C_降低20％，t從1.1小時(shí)延長至2.6小時(shí)，AUC未見差異。
分布
將[‘C]標(biāo)記的替格列汀(20，100及500ng/mL)加入到人血漿時(shí)的
體外蛋白結(jié)合率為77.6％~82.2％。
代謝
健康成人單次口服給予[\"c]標(biāo)記的替格列汀20mg時(shí)，血漿中檢測
到了原型藥物及代謝物M1、M2、M3、M4和M5。而且，相對于給藥
后72小時(shí)內(nèi)血漿中放射性濃度計(jì)算出的AUCO-∞，替格列汀、M1、
當(dāng)患者伴隨腦垂體功能不全、腎上腺功能不全、營養(yǎng)不良、饑餓、不
規(guī)律飲食、食物攝取量不足、衰弱狀態(tài)、劇烈肌肉運(yùn)動、酒精攝取過
量時(shí)，可能增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由于可引發(fā)低血糖癥狀，對從事高
空作業(yè)、機(jī)動車駕駛等的患者給藥時(shí)須予以注意。
2.QT間期延長
臨床試驗(yàn)中使用本品160mg，每日1次給藥時(shí)，有發(fā)生QT間期延長
的報(bào)告:健康成人每日1次連續(xù)口服4天替格列汀40mg或160mg時(shí),
經(jīng)安慰劑校正的QTcl間期變化的最大平均值(90％置信區(qū)間上限值)
在40mg組給藥結(jié)束后3小時(shí)為3.9(7.6)msec，在160mg組給藥
結(jié)束后1.5小時(shí)為9.3(13.0)msec。因此，對于患有QT間期延長
相關(guān)疾病，如先天性QT間期延長綜合征、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速
(Torsades de pointes)等，或具有既往史的患者，應(yīng)避免使用本品。
當(dāng)患者存在引起QT間期延長的危險(xiǎn)因素，如患有充血性心衰等心臟
疾病、低鉀血癥、嚴(yán)重心動過緩等心律失?；蚓哂屑韧∈窌r(shí)，應(yīng)慎
重給藥。
3.本品尚未確立在心衰NYHA分類III~IV級患者中的安全性，因
此不推薦此類患者使用本品。
4.胰腺炎
本品有發(fā)生急性胰腺炎的報(bào)告，因此當(dāng)發(fā)生持續(xù)劇烈的腹痛，嘔吐等
早期癥狀時(shí)，應(yīng)盡快就醫(yī)。
5.皮膚疾病
在食蟹猴中進(jìn)行的52周連續(xù)口服給藥毒性試驗(yàn)中，75mg/kg/日給藥
后，食蟹猴的尾、四肢及耳廓等部位出現(xiàn)了表皮剝脫、痂皮、潰瘍等
皮膚癥狀，此時(shí)的AUC0-24hr相當(dāng)于40mg/日給藥時(shí)的約45倍。
在其他DPP-4抑制劑的臨床試驗(yàn)或上市后經(jīng)驗(yàn)中，已有發(fā)生類天皰瘡
的病例報(bào)道，建議使用本品的糖尿病患者應(yīng)特別注意監(jiān)測其皮膚病變
(如，水皰或潰瘍)的情況。
6.重度肝功能不全
本品尚未確立在重度肝功能不全患者中的安全性，因此不推薦此類患
者使用本品。
7.腹部手術(shù)或具有腸梗阻既往史的患者
有引發(fā)腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)慎重使用本品。
8.其他注意事項(xiàng)
1)本品僅適用于已經(jīng)確診的2型糖尿病患者。本品使用期間，應(yīng)定
期檢查患者血糖，以評估療效，如服用本品3個(gè)月后，血糖仍不能有
效控制時(shí)，應(yīng)考慮更換其他治療方法?；颊叻庍^程中，可能出現(xiàn)無
需繼續(xù)服用替格列汀或應(yīng)進(jìn)行藥物減量的情況，還可能發(fā)生因患者不
注意保養(yǎng)、合并感染等情況導(dǎo)致血糖控制不佳，因此應(yīng)注意觀察患者
的飲食攝取量、血糖值、是否合并感染等情況，并持續(xù)對可否繼續(xù)服
藥、劑量調(diào)整、藥物的選擇等予以關(guān)注。
2)問患者交付藥品時(shí)，應(yīng)指導(dǎo)患者如何從鋁型包裝中正確取出藥片。
既往曾有報(bào)道患者誤服鋁塑包裝，因鋁塑包裝尖角刺穿食道黏膜，引
起食道穿孔并導(dǎo)致了縱隔炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.單藥治療
以飲食療法和運(yùn)動療法無法有效控制血糖的2型糖尿病患者(203例)
為對象，替格列汀20mg或安慰劑每日1次給藥12周。結(jié)果如表3所示。
M2、M3、M4和M5 的AUC。_的比率分別為71.1％、14.7％、1.3％、1.3％、
0.3％和 1.1％。
替格列汀的代謝主要與CYP3A4、含黃素單氧酶(FM01和FM03)有
關(guān)。另外，替格列汀顯示出對CYP2D6、CYP3A4和FMO有較弱的抑
制作用(IC5值:489.4、197.5和467.2μmol/L)，但未顯示出對
CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C8/9、CYP2C19、CYP2E1的
抑制作用，未對CYP1A2和CYP3A4產(chǎn)生誘導(dǎo)(體外)。
排泄
健康成人空腹單次口服給予替格列汀20mg及40mg時(shí)(各6例)，給
藥量的21.0％~221％以原型物排泄至尿中，腎清除率為37~39mL/hr/
kg.
健康成人單次口服[‘c]標(biāo)記的替格列汀20mg時(shí)，至給藥后216小
時(shí)的給藥放射性的45.4％排泄至尿中、46.5％排泄至糞便中。此外，
至給藥后120小時(shí)相對于給藥量的原型藥物、M1、M2和M3累積尿中
排泄率分別為14.8％、17.7％、1.4％、1.9％，原型藥物、M1、M3、M4
和M5的累積糞便中排泄率分別為26.1％、4.0％、1.6％、0.3％和1.3％。
替格列汀為P-糖蛋白底物，99μmol/L的濃度可使P-糖蛋白介導(dǎo)的
地高辛轉(zhuǎn)運(yùn)抑制至42.5％。此外，替格列汀顯示出了對出現(xiàn)在腎臟的
有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT3有較弱的抑制作用(1C3值:99.2μmol/L),
但未顯示出對OAT1 及有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白0CT2的抑制作用(體外)。
特殊人群
腎功能不全者
較健康人相比，腎功能不全者單次口服替格列汀20mg時(shí)，未發(fā)現(xiàn)替
格列汀C?和t/2發(fā)生于腎功能不全程度相關(guān)的變化，而AUC在輕
度腎功能不全者(50 ≤C?≤80mL/min)、中度腎功能不全者(30≦0
<50mL/min)及重度腎功能不全者(C?<30mL/min)分別約為1.25
倍、1.68倍及1.49倍，腎衰竭晚期患者的AUC與健康成人相比
約為1.16倍。此外，通過血液透析可除去給藥量15.6％的替格列汀。
肝功能不全者
肝功能不全者單次口服替格列汀20mg時(shí)，替格列汀的C與健康成
人相比，輕度肝功能不全者(采用Child-Pugh分類的合計(jì)評分為
5~6)和中度肝功能不全者(采用Child-Pugh分類的合計(jì)評分為
7~9)分別約為1.25倍和1.38倍，AUC。-_分別約為1.46倍和1.59
倍。但無重度肝功能不全者(采用Child-Pugh分類的合計(jì)評分超過9)
的臨床經(jīng)驗(yàn)。
老年人
健康老年人(65歲以上75歲以下，12例)和非老年人(45歲以上
65歲以下，12例)空腹單次口服替格列汀20mg時(shí)，老年人與非老
年人的Cx、AUC。及t/的幾何最小均方值之比(90％置信區(qū)間)
分別為1.006(0.871-1.163)、1.090(0.975-1.218)及1.054
(0.911-1.219)，幾乎相同。
藥物相互作用
替格列汀與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，聯(lián)合用藥對替格列汀及以上藥物的藥動
學(xué)沒有產(chǎn)生明顯影響。與酮康唑聯(lián)用時(shí)，對替格列汀藥動學(xué)的影響如
表8所示。