口服。一日2次，飯前或飯后服用。 成人： 1.用于治療精神分裂癥： 治療初期的日總劑量為：第一日50mg，第二日100mg，第三日200mg，第四日300mg。 從第四日以后，將劑量逐漸增加到有效劑量范圍，一般為每日300-450mg?？筛鶕?jù)患者的臨床反應(yīng)和耐受性將劑量調(diào)整為每日150-750mg。 2.用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作： 當(dāng)用作單一治療或情緒穩(wěn)定劑的輔助治療時(shí)，治療初期的日總劑量為第一日100mg，第二日200mg，第三日300毫克，第四日400mg。到第六日可進(jìn)一步將劑量調(diào)至每日800mg，但每日劑量增加幅度不得超過(guò)200mg。 可根據(jù)患者的臨床反應(yīng)和耐受性將劑量調(diào)整為每日200-800mg，常用有效劑量范圍為每日400-800mg。 老年患者： 與其它抗精神病藥物一樣，本品慎用于老年患者，尤其在開(kāi)始用藥時(shí)。老年患者的起始劑量應(yīng)為每日25mg。隨后每日以25-50mg的幅度增至有效劑量，但有效劑量可能較一般年輕患者低。 腎臟和肝臟損害患者： 口服喹硫平后的清除率在腎臟和肝臟損害的患者中下降約25％。喹硫平在肝臟中代謝廣泛，因此應(yīng)慎用于肝臟損害的患者。 對(duì)腎臟或肝臟損害的患者，本品的起始劑量應(yīng)為每日25毫克。隨后每日以25-50mg的幅度增至有效劑量。 或遵醫(yī)囑。

下表列出本品治療時(shí)不良反應(yīng)(ADRs)的發(fā)生率，該表根據(jù)國(guó)際醫(yī)藥科學(xué)組織委員會(huì)(C(OMSIII工作組)推薦格式制作。 1.至少發(fā)生一次三酰甘油≥200mg/dL(>2.258 mmol/L)。 2.至少發(fā)生一次膽固醇≥240mg/dL(>6.2064 mmol/L)。 3.與其它抗精神病藥物一樣，本品也可能引起體重增加， 主要發(fā)生在治療的前幾周。 4.至少發(fā)生一次空腹血糖≥7.0 mmot/L或非空腹血糖≥11.1 mmol/L。 5.這些不良反應(yīng)發(fā)生率的計(jì)算僅來(lái)自上市后數(shù)據(jù)。 6.至少發(fā)生一次血小板數(shù)≤100x109/L。 7.僅在雙相抑郁的臨床試驗(yàn)中觀察到本品導(dǎo)致吞咽困難的發(fā)生率高于安慰劑。 8.根據(jù)臨床試驗(yàn)不良事件報(bào)告，血清肌酸磷酸澈酶升高與神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征無(wú)關(guān)。 9.十分罕見(jiàn)有糖尿病患者在服用喹硫平的治療期間導(dǎo)致糖尿病加重的報(bào)告。 中性粒細(xì)胞減少：在安慰劑對(duì)照的單藥治療基線中性粒細(xì)胞>1.5=lO9L患者的試驗(yàn)中，本品治療的患者中。至少發(fā)生一次中性粒細(xì)胞致<1.5x109/L的患者為1.72％。安慰劑組為0.73％．在所有臨床試驗(yàn)（安慰劑對(duì)照；開(kāi)放性；陽(yáng)性對(duì)照；患者基線中性粒細(xì)胞數(shù)>1.5x109L)中，本品治療的患者中至少發(fā)生一次中性粒細(xì)胞數(shù)<0. 5x109/L的比例為0.21％，安慰劑組為O％。本品治療的患者者中至少發(fā)生一次中性粒細(xì)胞數(shù)≥0.5x109/l并<1.OxlO9/L的比例為0.75％，安慰劑組為0.11％）。 錐體外系癥狀：在短期、安慰劑對(duì)照的精神分裂和雙相躁狂患者的臨床試驗(yàn)中，錐體外系癥狀的發(fā)生率與安慰劑相似（精神分裂癥：本品為7.8％，安慰劑為8.0％；雙相躁狂：本品為11.2％，安慰劑為11.4％)。 在抗精神病藥物使用中，QT延長(zhǎng)、室性心律失常、不明原因猝死、心跳驟停和尖端扭轉(zhuǎn)型室速報(bào)道非常罕見(jiàn)，并且認(rèn)為是同類藥物作用（參見(jiàn)[警告]）。 甲狀腺水平：本品治療可伴有輕微的、與劑量有關(guān)的甲狀腺激素水平下降，尤其是總T4和游離T4?？俆4和游離T4的下降在喹硫平治療的第2-4周最顯著，長(zhǎng)期治療過(guò)程中沒(méi)有進(jìn)一步下降，幾乎所有的患者在停用喹硫平后對(duì)總T4和游離T4的影響可以恢復(fù)，而且與療程無(wú)關(guān)，僅在高劑量情況下觀察到總T3和反T3的少量下降。TBG水平未有改變，并且一般沒(méi)有TSH的相應(yīng)升高，這表明本品不會(huì)引起有臨床意義的甲狀腺功能減退。 本品上市后應(yīng)用有發(fā)生黃疸的報(bào)告。

1.由于喹硫平主要具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，本品在與其它作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物或含酒精的飲料臺(tái)用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。 2.本品與鋰鹽制劑合用不會(huì)影響鋰的藥代動(dòng)力學(xué)。 3.當(dāng)本品與丙戊酸半鈉聯(lián)合用藥，丙戊酸和喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)不會(huì)發(fā)生有臨床意義的改變。（丙戊酸半鈉是一穩(wěn)定的配位化臺(tái)物，含1：1摩爾比的丙戊酸鈉和丙戊酸）。 4.合用抗精神病藥物利培酮或氟哌啶醇不會(huì)顯著改變喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)。但本品與硫利達(dá)嗪合用時(shí)會(huì)增加本品喹硫平的清除率。 5.喹硫平不會(huì)誘導(dǎo)與安替比林代謝有關(guān)的肝臟酶系統(tǒng)。但是，在一項(xiàng)多劑量臨床試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)了患者在卡馬西平（一種已知的肝酶誘導(dǎo)劑）治療前或治療期間，服用喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果表明合用卡馬西平顯著增加喹硫平的清除率。這種增加使喹硫平的全身吸收水平（按AUC計(jì)）比單獨(dú)服用時(shí)降低了13％；而在部分患者可觀察到更顯著的效果，即出現(xiàn)較低的血漿濃度，因此對(duì)于每個(gè)患者應(yīng)根據(jù)臨床反應(yīng)考慮使用更高劑量的本品。應(yīng)注意的是，本品用于治療精神分裂癥時(shí)每日最大推薦劑量為750mg/天，用于治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作時(shí)每日最大推薦劑量為800mg/天，故僅在對(duì)個(gè)別患者認(rèn)真評(píng)估了風(fēng)險(xiǎn)與獲益之后方可考慮持續(xù)使用更高的劑量。 6.本品和另一種微粒體酶誘導(dǎo)劑苯妥英合用也可增加喹硫平的清除率。如果將喹硫平與苯妥英或其它肝酶誘導(dǎo)劑（如巴比妥類、利福平）合用，為保持抗精神病癥狀的效果，應(yīng)增加本品的劑量。如果停用苯妥英或卡馬西平或其它肝酶誘導(dǎo)劑并換用一種非誘導(dǎo)劑（如丙戊酸鈉）則本品的劑量需要減少。 7.在細(xì)胞色素酶P450中，介導(dǎo)喹硫平代謝的主要酶類為CYP3A4。與西咪替?。ㄒ环N已知的P450酶抑制劑）臺(tái)用不會(huì)改變喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)。與抗抑郁藥丙咪嗪（一種已知的CYP2D6抑制劑）或氟西?。ㄒ环N已知的CYP3A4和CYP2D6抑制劑）合用不會(huì)顯著改變喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)。但如果本品與CYP3A4的強(qiáng)抑制劑（如唑類抗真菌藥、 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素或蛋白酶抑制劑）合用需謹(jǐn)慎（見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。 8.本品與可導(dǎo)致電解質(zhì)失衡或QTC間期延長(zhǎng)的藥物合用時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎。

藥理作用 1．作用機(jī)制 喹硫平是一種新型非典型抗精神病藥物。喹硫平及其在人血漿中的代謝物N-脫烴基喹硫平可與多種神經(jīng)遞質(zhì)受體作用。在腦中，喹硫平及N-脫烴基喹硫平對(duì)5-羥色胺(5-HT2)受體和多巴胺D1和多巴胺D2受體具有親和力。在腦中，喹硫平對(duì)5-羥色胺(5-HT2)受體的親和力高于多巴胺D1和多巴胺D2受體N-脫烴基喹硫平對(duì)去甲腎上腺索轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NET)具有高度親和力。喹硫平和N-脫烴基喹硫平對(duì)組胺和腎上腺索能αl受體也有高度親和力，而對(duì)腎上腺索能α2受體和5-羥色胺(5-HT1)受體親和力較低。喹硫平對(duì)膽堿能毒蕈堿樣受體或苯二氮卓受體基本沒(méi)有親和力。 2．非臨床藥效 喹硫平對(duì)抗精神病藥物活性測(cè)定如條件回避反射呈陽(yáng)性結(jié)果。它還能阻斷多巴胺拮抗劑的作用，無(wú)論是行為還是電生理學(xué)測(cè)試，并且可升高多巴胺代謝物濃度，這是D2受體阻斷的神經(jīng)化學(xué)指標(biāo)。 動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果所預(yù)測(cè)的EPS發(fā)生的可能性顯示：有效阻斷多巴胺D2受體的喹硫平劑量只導(dǎo)致輕微的強(qiáng)直癥：喹硫平選擇性地減少中腦邊緣系統(tǒng)Al0多巴胺能神經(jīng)元的放電而對(duì)與運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)的黑質(zhì)紋狀體A9神經(jīng)元作用較弱：對(duì)神經(jīng)阻滯劑過(guò)敏的猴子，喹硫平只顯示出輕微的導(dǎo)致肌張力障礙的作用。 N-脫烴基喹硫平代謝物對(duì)本品在人體的藥理學(xué)作用強(qiáng)度尚未明確。 3．臨床療效 三項(xiàng)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)結(jié)果，包括一項(xiàng)喹硫平劑量為每日75-750mg的試驗(yàn)顯示，喹硫平所致EPS發(fā)生率與安慰劑組EPS發(fā)生率或合用抗膽堿能藥物EPS發(fā)生率無(wú)差異。 在四個(gè)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，評(píng)估了本品(最高用藥劑量至800mg)分別作為單一治療和輔助鋰劑或丙戊酸半鈉治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的情況，本品和安慰劑對(duì)照組在EPS的發(fā)生率和聯(lián)合使用抗膽堿能藥物方面沒(méi)有差別。 喹硫平不產(chǎn)生持久的催乳素升高現(xiàn)象。在一項(xiàng)多種固定劑量臨床試驗(yàn)的結(jié)果中表明，不同喹硫平劑量組所出現(xiàn)的催乳索水平變化沒(méi)有差異，與安慰劑組之間也無(wú)差異。 臨床試驗(yàn)顯示，喹硫平對(duì)治療精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀均有效。一項(xiàng)與氯丙嗪，兩項(xiàng)與氟哌啶醇對(duì)照的試驗(yàn)顯示，喹硫平的短期療效與對(duì)照藥物相當(dāng)。 臨床試驗(yàn)顯示，本品無(wú)論作為單一治療還是作為輔助治療，在降低雙相情感障礙患者的躁狂癥狀上都是有效的。對(duì)于有效者其最后一周的平均中位劑量約為600mg，有效者中約85％的劑量范圍在每日400-800mg。 毒理研究 1．急性毒性 喹硫平的急性毒性低。給小鼠和大鼠口服(500mg/kg)或腹腔注射(100mg/kg)后出現(xiàn)典型的抗精神病藥物的效應(yīng)，包括活動(dòng)減少，上瞼下垂，翻正反射喪失，流涎以及抽搐。 2.重復(fù)給藥毒性 給大鼠、犬和猴子重復(fù)使用喹硫平，可見(jiàn)預(yù)期的抗精神病藥物樣中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（如低劑量時(shí)鎮(zhèn)靜、高劑量時(shí)震顫、抽搐或虛弱）。 由喹硫平或其代謝產(chǎn)物對(duì)多巴胺D2受體的拮抗作用所致的高催乳素血癥在不同種系的動(dòng)物中各不相同，但在大鼠最突出，在12個(gè)月的連續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)了由此產(chǎn)生的一系列效應(yīng)，包括乳腺增生，垂體重量增加，子宮重量下降和雌性發(fā)育加快。 與肝酶誘導(dǎo)相一致的對(duì)肝臟的可逆性形態(tài)學(xué)和功能影響見(jiàn)之于小鼠、大鼠和猴子。 甲狀腺細(xì)胞增生和相應(yīng)的血漿甲狀腺激素水平的變化可見(jiàn)之于大鼠和猴子。 幾種組織，尤其是甲狀腺的色素沉著并不伴發(fā)任何形態(tài)學(xué)功能上的影響。 在犬上曾發(fā)生一過(guò)性心率增加，但不伴隨對(duì)血壓的影響。 在每日100mg/kg給犬服用6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)有后三角性白內(nèi)障，這與抑制了晶體膽固醇的生物合成相一致。在劑量達(dá)到每日225mg/kg給予獼猴或嚙齒類動(dòng)物均未發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障。在人類的臨床研究監(jiān)測(cè)中未發(fā)現(xiàn)有與藥物有關(guān)的角膜渾濁。 所有的毒性研究中均未發(fā)現(xiàn)有中性粒細(xì)胞下降或粒細(xì)胞缺乏癥。 3.致癌性 在大鼠研究(每日劑量0、20、75、250mg/kg)中發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠各個(gè)劑量組乳腺癌的發(fā)生率有所增加，繼之以長(zhǎng)期的高催乳素血癥。 在雄性大鼠(每日250mg/kg)和小鼠(每日250和750mg/kg)，甲狀腺泡細(xì)胞良性腺瘤樣變發(fā)病率增加。這與已知的嚙齒類動(dòng)物所特定的由于肝臟對(duì)甲狀腺素的清除率增高結(jié)果相一致。 4.生殖毒性 與催乳素水平增高有關(guān)的效應(yīng)（雄性的生殖能力有輕微的下降及假性妊娠，發(fā)情期延長(zhǎng)，交尾前間期延長(zhǎng)和受孕機(jī)率下降）可見(jiàn)于大鼠， 但這與人類并沒(méi)有直接相關(guān)的意義，因?yàn)椴煌N屬之間生殖過(guò)程的激素控制是不同的。 喹硫平無(wú)致畸作用。 5.遺傳毒性 遺傳毒理研究顯示，喹硫平無(wú)致突變及致斷裂作用。

喹硫平口服后吸收良好，代謝完全。進(jìn)食對(duì)喹硫平的生物利用度無(wú)明顯影響。喹硫平的血漿蛋白結(jié)合率為83％。活性代謝物N-脫烴基喹硫平的穩(wěn)態(tài)峰濃度為喹硫平的35％。喹硫平及N-脫烴基喹硫平的消除半衰期分別約為7和12小時(shí)。 臨床試驗(yàn)證實(shí)，每日兩次給藥時(shí)喹硫平是有效的。正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)研究資料進(jìn)一步證實(shí)，該藥對(duì)5-HT2和D2受體的占位作用在給藥后可持續(xù)12小時(shí)。 喹硫平和N-脫烴基喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)是線性的，無(wú)性別差別。 老年人喹硫平的平均清除率較18-65歲成年人低30-50％。 嚴(yán)重腎損害(肌酐清除率低于30ml/min/73m2)和肝損害（穩(wěn)定性酒精性肝硬化）的患者，喹硫平的平均血漿清除率可下降約25％，但個(gè)體一清除率值都在正常人群范圍之內(nèi)。在尿中，游離喹硫平和人血漿活性代謝物N-脫烴基喹硫平的平均摩爾比例小于5％。 喹硫平代謝較完全，服用放射性標(biāo)記的喹硫平后尿或糞便中原形化合物僅占未改變的藥物相關(guān)物質(zhì)的5％以下。大約73％的放射活性物從尿中排出，21％從糞便中排出。 離體研究證實(shí)喹硫平的主要代謝酶為細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的CYP3A4。N一脫烴基喹硫平主要通過(guò)CYP3A4形成和消除。 在一項(xiàng)多劑量臨床試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)了健康志愿者在酮康唑治療前或治療期間，服用喹硫平的藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果表明合用酮康唑?qū)е锣蚱狡骄鵆max和AUC分別增加235％和522％，相應(yīng)的平均口服清除率減少84％。喹硫平的平均半衰期從2.6小時(shí)增加至6.8小時(shí)，但平均tmax末改變。 一 喹硫平及其幾種代謝產(chǎn)物（包括N-脫烴基喹硫平）是細(xì)胞色素P450 酶系1A2，2C9, 2C19，2D6和3A4的弱抑制劑，但只在高于300-800mg/日的人類有效劑量范圍的5-50倍的濃度時(shí)才觀察到CYP抑制出現(xiàn)。根據(jù)這些離體研究結(jié)果，喹硫平與其它藥物合用時(shí)不易導(dǎo)致具有臨床意義的與細(xì)胞色素P450酶相關(guān)的藥物抑制作用。