臨床試驗(yàn) 安全性數(shù)據(jù)匯總分析來源于2項(xiàng)為期52周的III期臨床試驗(yàn)，即1項(xiàng)本品單藥治療和1項(xiàng)本品與二甲雙胍聯(lián)合治療，均包括24周的核心期(安慰劑對照)及28周的延伸期(本品治療組維持原治療，安慰劑組隨機(jī)轉(zhuǎn)為接受本品50mgBID或100mg QD治療)，結(jié)果顯示本品無論是單藥使用，還是聯(lián)合二甲雙胍使用，均具有良好的安全性和耐受性。 2項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)匯總分析中，本品的總暴露時間為540病人年，其中有284例糖尿病受試者本品達(dá)到至少連續(xù)1年(≥52周)的暴露。接受本品治療24周的受試者報(bào)告的發(fā)生率≥1％且高于安慰劑的不良反應(yīng)見表1，接受本品治療52周的受試者報(bào)告的發(fā)生率≥1％的不良反應(yīng)見表2。 低血糖 在1項(xiàng)本品單藥治療的III期臨床試驗(yàn)中，接受安慰劑、本品50mg BID和本品100mg QD治療24周的受試者，低血糖發(fā)生率分別為2例(1.6％)、5例 (3.8％)和3例 (2.4％)，未發(fā)生重度低血糖事件。 在1項(xiàng)本品與二甲雙胍聯(lián)合治療的III期臨床試驗(yàn)中，接受安慰劑與二甲雙胍聯(lián)合治療、本品50mg BID與二甲雙胍聯(lián)合治療24周的受試者，低血糖發(fā)生率分別為3例 (2.5％) 和12例 (4.9％)，未發(fā)生重度低血糖事件。 胰腺炎和嚴(yán)重皮膚反應(yīng) 2項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)匯總分析中，均未發(fā)生特別關(guān)注的不良事件(胰腺炎和嚴(yán)重皮膚反應(yīng))。 實(shí)驗(yàn)室檢查 2項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)匯總分析中，與安慰劑組相比，治療組血淀粉酶相對于安慰劑組略有增加的趨勢 (見表3)。其它特別關(guān)注的實(shí)驗(yàn)室檢查[包括血肌酥、肝功能指標(biāo) (ALT、AST、TBIL、ALP)指標(biāo)均無明顯變化。

本品不適用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。 胰腺炎 已上市的同類藥物(西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀) 均有出現(xiàn)急性胰腺炎的報(bào)告。2項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)匯總分析中，與安慰劑組相比，治療組血淀粉酶相對于安慰劑組略有增加的趨勢，但未發(fā)生胰腺炎。如果懷疑出現(xiàn)胰腺炎，則應(yīng)停止使用本品和其他可疑的藥物。 心力衰竭 在其他已上市二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑中，有兩種藥物在心血管安全性研究中發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑治療與心力衰竭之間的聯(lián)系，其余三種藥物未發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑有增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究評估了在具有2型糖尿病和動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者中，使用DPP-4抑制劑治療與心力衰竭之間的聯(lián)系。 在具有心力衰竭高風(fēng)險(xiǎn)的患者中，應(yīng)在起始治療前評估風(fēng)險(xiǎn)和獲益，如既往有心力衰竭病史和腎功能損傷病史，治療期間需觀察患者的癥狀和體征。應(yīng)告知患者心力衰竭的典型癥狀，在出現(xiàn)相應(yīng)癥狀時立即向醫(yī)生報(bào)告。如果發(fā)生心力衰竭，應(yīng)根據(jù)當(dāng)前的治療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價處理，并考慮停用本品。 腎功能不全患者用藥 見[用法用量]“腎功能不全患者”部分。 與其他降糖藥物聯(lián)用 本品與二甲雙胍聯(lián)合使用時，低血糖發(fā)生率較低，且沒有發(fā)生重度低血糖和/或反復(fù)出現(xiàn)低血糖。本品目前尚未有與磺脲類或胰島素合用時的數(shù)據(jù)，但聯(lián)合使用時可能會導(dǎo)致低血糖發(fā)生率增加。 超敏反應(yīng) 在其他 DPP-4 抑制劑上市后在患者的治療過程中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重超敏反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，如Stevens-Johnson 綜合征。超敏反應(yīng)通常發(fā)生在治療的開始 3 個月內(nèi)，有些報(bào)告發(fā)生在首次服用之后。 本品臨床試驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)與本品相關(guān)的過敏反應(yīng)病例報(bào)告，且未觀察到嚴(yán)重超敏反應(yīng)現(xiàn)象的發(fā)生。治療過程中，如懷疑發(fā)生超敏反應(yīng)，停止使用本品，評估是否有其他潛在的原因，采用其他方案治療糖尿病。 大皰性類天皰瘡 據(jù)上市后監(jiān)測報(bào)告，在使用其他 DPP-4 制劑的患者中，觀察到需要住院治療的大皰性類天皰瘡病例。出現(xiàn)該不良反應(yīng)的患者，通常在局部外用或進(jìn)行全身性免疫抑制治療并停止 DPP-4 抑制劑用藥后病情緩解。 本品臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)大皰性類天皰瘡相關(guān)不良反應(yīng)。須告知患者在接受本品治療的同時報(bào)告是否出現(xiàn)水皰或破潰。如果懷疑為大皰性類天皰瘡則應(yīng)停止本品用藥，并考慮轉(zhuǎn)診至皮膚科醫(yī)生，以便進(jìn)行診斷并適當(dāng)治療。 重度和失能性關(guān)節(jié)痛 上市后已有在服用其他DPP-4抑制劑的患者中發(fā)生重度、失能性關(guān)節(jié)痛的報(bào)告。在發(fā)生了該不良反應(yīng)的病例中，開始藥物治療后至癥狀發(fā)作的時間從一天至數(shù)年不等。停藥后，患者癥狀出現(xiàn)緩解。一部分患者在再次服用相同藥物或不同的DPP-4抑制劑時癥狀復(fù)發(fā)。 本品臨床試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)重度和失能性關(guān)節(jié)痛相關(guān)不良反應(yīng)。考慮到DPP-4抑制劑可能引起重度關(guān)節(jié)疼痛，適當(dāng)?shù)臅r候應(yīng)該停藥。 心血管影響 尚未開展長期服用本品對心血管安全性影響的臨床研究和評估。

藥物相互作用體外評估 體外研究中，瑞格列汀對CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP2E1酶無明顯抑制作用，對CYP2B6和CYP2C8幾乎不存在抑制作用，對腸道中CYP3A4可能具有抑制作用，對肝臟中CYP3A4沒有抑制作用。主要代謝產(chǎn)物瑞格列汀酸對CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6，CYP2C8和CYP3A4酶無明顯抑制作用，對CYP2B6幾乎不存在抑制作用，瑞格列汀酸對CYP2E1可能具有抑制作用。 瑞格列汀(80μM)和瑞格列汀酸(100μM)在高濃度時，在酶活性和mRNA水平上對CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4沒有明顯的誘導(dǎo)作用。 瑞格列汀及其代謝產(chǎn)物瑞格列汀酸對 OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1、OATP1B3 均沒有明顯的抑制作用，對 P-gp、BCRP 幾乎不存在抑制作用。 瑞格列汀代謝由羧酸脂酶1(CES1)介導(dǎo)。瑞格列汀是P-gp的底物，不是BCRP、OATP1B1和OATP1B3轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物。瑞格列汀酸是OAT3的底物，不是P-gp、BCRP和OAT1的底物。與CES1、P-gp和OAT3抑制劑聯(lián)用時應(yīng)關(guān)注藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。 藥物相互作用體內(nèi)評估 辛伐他汀、纈沙坦、二甲雙胍單次給藥對瑞格列汀及其代謝物瑞格列汀酸的系統(tǒng)暴露量無顯著影響。與辛伐他汀、沙坦、二甲雙胍分別聯(lián)合用藥時，不建議調(diào)整瑞格列汀的劑量。瑞格列汀連續(xù)給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，對辛伐他汀及其代謝物辛伐他汀酸暴露量有顯著影響，瑞格列汀可能為CYP3A4的中等抑制劑。瑞格列汀對纈沙坦、二甲雙胍的暴露量無顯著影響。

本品開展了單藥治療及與二甲雙胍聯(lián)合治療的有效性和安全性III期臨床試驗(yàn)。與安慰劑相比，使用本品治療的 2 型糖尿病受試者的糖化血紅蛋白 (HbAic)出現(xiàn)了具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。 單藥治療 一項(xiàng)本品單藥治療 2型糖尿病受試者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照IIIa 期臨床試驗(yàn)包括24 周核心期及28 周延伸期。該試驗(yàn)受試者在24 周核心期分別接受本品 50mg BID、100g QD或安慰劑口服治療，完成核心期后進(jìn)入延伸期，原本品 50mg BID、100mgQD 組受試者的治療維持不變原安慰劑組受試者隨機(jī)轉(zhuǎn)為接受本品50mg BID或100mg QD治療。 第24周核心期結(jié)束時，與安慰劑組相比，本品50mg BID 組和100mQD 組 HbAic相對于基線變化的組間差異(95％ CI)分別為-0.92％(-1.21，-0.64)和-0.75％(-1.04，-0.46)，差異有統(tǒng)計(jì)顯著性 (P 值均<0.0001)；HbA1c<6.5％和<7.0％的達(dá)標(biāo)比例的點(diǎn)值較對照高，空腹血漿葡萄糖和餐后2h血糖降低的點(diǎn)值較對照高，見表4。此外，本品50mg BID 和100mg QD單藥治療第 24 周到 52周(延伸期)，能維持與核心期相當(dāng)?shù)呐R床療效:并且核心期使用安慰劑的受試者，在延伸期服用本品50mg BID和100mgQD 治療28 周后，也有明顯的療效(參見圖 1)。 聯(lián)合二甲雙胍治療 一項(xiàng)本品聯(lián)合二甲雙胍治療 2 型糖尿病受試者的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照IIIc 期臨床試驗(yàn)包括24 周核心期及28周延伸期。該試驗(yàn)受試者在24 周核心期分別接受本品50mg BID聯(lián)合二甲雙胍或安慰劑聯(lián)合二甲雙胍口服治療，完成核心期后進(jìn)入延伸期，原本品50mg BID 聯(lián)合二甲雙胍組受試者的治療維持不變，原安慰劑聯(lián)合二甲雙胍組受試者轉(zhuǎn)為接受本品50mgBID 聯(lián)合二甲雙胍治療。 第24 周核心期結(jié)束時，與安慰劑組相比，本品 50mg BID 聯(lián)合二甲雙胍組 HbA1c相對于基線變化的組間差異(95％CI）為-0.60％(-0.77，0.43)差異有統(tǒng)計(jì)顯著性 (P<0.0001)；HbA1c<6.5％和<7.0％的達(dá)標(biāo)比例的點(diǎn)值較對照高，空腹血漿葡萄糖和餐后 2h 血糖降低的點(diǎn)值較對照高，見表 5。此外，SP2086 50mg BID 聯(lián)合二甲雙胍治療第24 周到 52 周 (延伸期)能維持與核心期相當(dāng)?shù)呐R床療效; 并且核心期使用安慰劑聯(lián)合二甲雙胍的受試者，在延伸期服用SP2086 50mg BID 聯(lián)合二甲雙胍28周后，也有明顯的療效(參見圖2)。

藥理作用 磷酸瑞格列汀是二肽基肽酶4 ( DPP-4 )抑制劑，通過抑制DPP-4活性,進(jìn)而提高內(nèi)源性腸促胰島激素包括胰高血糖素樣肽-1 ( GLP-1 )和葡萄糖依賴性促胰島素多肽( GIP )的水平。腸促胰島素GLP-1和GIP由腸道細(xì)胞釋放，參與葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)調(diào)控。當(dāng)血糖濃度升高時，GLP-1和GIP可葡萄糖依賴性的促進(jìn)胰腺β細(xì)胞合成并釋放胰島素。此外, GLP-1還可以抑制胰腺a細(xì)胞分泌胰高糖素，且不會損傷機(jī)體對低血糖的正常胰高糖素釋放反應(yīng)。GLP-1和GIP的活性受到DPP-4的限制, DPP-4可以快速水解腸促胰島激素,使其失活。磷酸瑞格列汀能夠防止DPP-4水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1和GIP的血漿濃度，以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平，進(jìn)而降低血糖。 毒理研究 遺傳毒性 磷酸瑞格列汀Ames試驗(yàn)、中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞( CHL )染色體畸變試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。代謝產(chǎn)物磷酸瑞格列汀酸Ames試驗(yàn)、染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 大鼠生力的早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，雌、雄大鼠經(jīng)口給予磷酸瑞格列汀高達(dá)750 mg/kg/天，雌性大鼠從交配前14天開始至妊娠第7天給藥，雄性大鼠自交配前28天開始至交配期結(jié)束給藥，對雌、雄大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育未見明顯影響。 妊娠大鼠于器官發(fā)生期(妊娠第6-15天)經(jīng)口給予磷酸瑞格列汀高達(dá)750 mg/kg/天，未規(guī)對胚胎-胚仔發(fā)育的明顯影響。妊娠兔于器官發(fā)生期(妊娠第6-18天)經(jīng)口給予磷酸瑞格列汀高達(dá)400 mg/kg/天(按AUC計(jì),磷酸瑞格列汀與其代謝產(chǎn)物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相當(dāng)于人推薦劑量100 mg/天時暴露量的103倍) , 對胚胎-胎仔發(fā)育未見明顯影響。 大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于妊娠第6天至哺乳期第21天經(jīng)口給予磷酸瑞格列汀高達(dá)750 mg/kg/天(按AUC計(jì)，磷酸瑞格列汀與其代謝產(chǎn)物磷酸瑞格列汀酸的合并暴露量相當(dāng)于人推薦劑量100 mg/天時暴露量的107.4倍) ，對親代大鼠生殖和哺乳行為未見明顯影響。750 mg/kg/天劑量下，子代大鼠哺乳期死亡率明顯增加，出生后離乳后體重明顯降低，睜眼和陰道開口明顯延遲，離乳后分籠前的攝食量顯著降低，其他生長發(fā)育、神經(jīng)行為功能及生殖能力未見明顯影響。子代發(fā)育未見不良反應(yīng)劑量( NOAEL )為250 mg/kg/天。 磷酸瑞格列汀及其代謝產(chǎn)物可通過大鼠胎盤屏障，親代動物中血藥濃度分別為胎仔血藥濃度的1.54-1.64 倍。磷酸瑞格列汀及其代謝產(chǎn)物可通過哺乳大鼠的乳汁分泌，乳汁中藥物濃度明顯高于血漿中的濃度，乳汁中磷酸瑞格列汀與磷酸瑞格列汀酸濃度分別為血漿的7.25-16.98倍和3.68-6.36倍。 致癌性 Tg-rasH2小鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予磷酸瑞格列汀100、250 和500 mg/kg/天，未規(guī)給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生。500mg/kg/天劑量下磷酸瑞格列汀與其代謝產(chǎn)物磷酸瑞格列汀酸的合并最大暴露量(按AUC計(jì))相當(dāng)于人推薦劑量100 mg/天劑量時暴露量的39.1倍。 其他毒性 大鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予磷酸瑞格列汀30、150 和500 mg/kg/天，病理學(xué)檢查可見劑量依賴性及可恢復(fù)性的肝臟中央小葉肥大及甲狀腺濾泡增生，這些改變與肝臟和甲狀腺的臟器重量增加相關(guān)。犬連續(xù)52周經(jīng)口給予磷酸瑞格列汀10、30和100 mg/kg/天，可見唾液分泌亢進(jìn)、嘔吐，稀便軟便、雙耳腫脹,眼瞼腫脹、口周紅腫、精神不振、瘙癢、皮膚紅斑、興奮、煩躁等臨床體征。