| 【安達(dá)唐藥品名稱】 | 通用名稱: 達(dá)格列凈片
英文名稱: Dapagliflozin Tablets
商品名稱: 安達(dá)唐/FORXIGA
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| 【安達(dá)唐成分】 | 活性成份：達(dá)格列凈。
化學(xué)名稱：(1S)-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，與(2S)-1,2-丙二醇的水合物(1:1:1)。
分子式：C21H25ClO6?C3H8O2?H2O
分子量：502.98；408.87(達(dá)格列凈)
輔料：微晶纖維素，無水乳糖，交聯(lián)聚維酮，二氧化硅，硬脂酸鎂，黃色歐巴代Ⅱ。
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| 【安達(dá)唐性狀】 | 5mg規(guī)格：黃色、雙凸、圓形薄膜衣片，一面刻有“5”，另一面刻有“1427”，除去薄膜衣后顯白色。
10mg規(guī)格：黃色、雙凸、菱形薄膜衣片，一面刻有“10”，另一面刻有“1428”，除去薄膜衣后顯白色。
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| 【安達(dá)唐適應(yīng)癥】 | 1、用于2型糖尿病成人患者：
單藥治療
可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上改善血糖控制。
聯(lián)合治療
當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上改善血糖控制。
當(dāng)單獨(dú)使用胰島素或胰島素聯(lián)合口服降糖藥血糖控制不佳時，可與胰島素聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上改善血糖控制。
2、用于心力衰竭成人患者：
用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)成人患者(NYHAⅡ-Ⅳ級)，降低心血管死亡和因心力衰竭住院的風(fēng)險。
3、用于慢性腎臟病成人患者：
降低有進(jìn)展風(fēng)險的慢性腎臟病成人患者的eGFR持續(xù)下降、終末期腎病、心血管死亡和因心力衰竭而住院的風(fēng)險。
4、重要的使用限制
本品不適用于治療1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒。
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| 【安達(dá)唐規(guī)格】 | 5毫克，10毫克
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| 【安達(dá)唐用法用量】 | 開始本品治療前
在開始本品治療前應(yīng)評估腎功能，之后在有臨床指征時進(jìn)行評估(參見注意事項)。
開始本品治療前評估血容量狀態(tài)，必要時糾正血容量不足(參見注意事項和老年用藥)。
推薦劑量
根據(jù)估算腎小球濾過率(eGFR)的推薦劑量見表1。
表1：推薦劑量
*不建議將本品用于eGFR低于45mL/min/1.73m2的2型糖尿病成年患者以改善血糖控制。
基于本品的作用機(jī)制，在該條件下本品的降糖作用可能會降低。
hHF：因心力衰竭住院，CV：心血管，ESKD：終末期腎病。
肝功能受損患者
對于輕度、中度或重度肝功能受損患者無需調(diào)整劑量。但是，尚未在重度肝功能受損患者中具體研究本品的安全性和療效，因此應(yīng)單獨(dú)評估該人群使用本品的獲益風(fēng)險(參見藥代動力學(xué))。
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| 【安達(dá)唐不良反應(yīng)】 | 重要不良反應(yīng)描述見如下及說明書相應(yīng)部分(參見注意事項)：
?糖尿病患者的酮癥酸中毒
?血容量不足
?尿膿毒癥和腎盂腎炎
?與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖
?會陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)
?生殖器真菌感染
臨床試驗
因臨床試驗實施的條件大不相同，一種藥物臨床試驗中觀測到的不良反應(yīng)發(fā)生率無法與另一種藥物臨床試驗中觀測到的發(fā)生率直接比較，并且無法反映臨床實踐中觀測到的發(fā)生率。
已在2型糖尿病患者和心力衰竭患者的臨床試驗中對達(dá)格列凈進(jìn)行評估。本品的總體安全性特征在所研究的適應(yīng)癥中保持一致。僅在糖尿病患者中觀察到重度低血糖癥和糖尿病酮癥酸中毒(DKA)。
2型糖尿病患者的臨床試驗
匯總12項安慰劑對照研究中達(dá)格列凈5mg和10mg用于血糖控制的數(shù)據(jù)(匯總組Ⅰ)
表2數(shù)據(jù)來自12項在2型糖尿病患者中進(jìn)行的為期12至24周的血糖控制安慰劑對照研究。包括4項達(dá)格列凈單藥治療研究以及另外8項研究中達(dá)格列凈聯(lián)合基礎(chǔ)抗糖尿病治療或與二甲雙胍聯(lián)合治療。
這些數(shù)據(jù)反映了2338例平均服用達(dá)格列凈時間達(dá)21周的患者的暴露量。患者接受安慰劑(N=1393)、達(dá)格列凈5mg(N=1145)或達(dá)格列凈10mg(N=1193)，每日一次。該人群平均年齡55歲，其中2％在75歲以上。該人群50％為男性；81％為白人，14％為亞洲人，3％為黑人或非裔美國人?；€時，該人群糖尿病病史平均達(dá)6年，平均糖化血紅蛋白(HbA1c)為8.3％，其中21％已發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管并發(fā)癥。基線時92％的患者腎功能正?；蜉p度腎功能不全，8％的患者中度腎功能不全(平均eGFR為86mL/min/1.73m2)。
達(dá)格列凈常見不良反應(yīng)見表2。這些不良反應(yīng)在基線時未發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組比安慰劑組更常見，達(dá)格列凈5mg或達(dá)格列凈10mg治療患者中2％以上出現(xiàn)這些不良反應(yīng)。
表2：血糖控制安慰劑對照研究中≥2％達(dá)格列凈治療患者報告的不良反應(yīng)
* 女性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)，按發(fā)生頻率列出：外陰陰道真菌感染、陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎、生殖器感染、生殖器念珠菌病、真菌性生殖器感染、外陰炎、泌尿生殖道感染、外陰膿腫和細(xì)菌性陰道炎。(各組女性患者數(shù)：安慰劑組=677、達(dá)格列凈5mg組=581、達(dá)格列凈10mg組=598)。
尿路感染包括以下不良反應(yīng)，按報告的發(fā)生頻率列出：尿路感染、膀胱炎、埃希氏菌尿路感染、泌尿生殖道感染、腎盂腎炎、膀胱三角區(qū)炎、尿道炎、腎感染、前列腺炎。
排尿增加包括以下不良反應(yīng)，按報告的發(fā)生頻率列出：尿頻、多尿和尿量增加。
§男性生殖器真菌感染包括以下不良反應(yīng)，按發(fā)生頻率列出：龜頭炎、真菌性生殖器感染、念珠菌性龜頭炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、陰莖感染、龜頭包皮炎、感染性龜頭包皮炎、生殖器感染、包皮炎。(各組男性患者數(shù)：安慰劑組=716、達(dá)格列凈5mg組=564、達(dá)格列凈10mg組=595)。
匯總關(guān)于達(dá)格列凈10mg用于血糖控制的13項安慰劑對照研究(匯總組Ⅱ)
在2型糖尿病患者的一項大型血糖控制安慰劑對照研究匯總分析中評價達(dá)格列凈10mg。該匯總分析共納入13項安慰劑對照研究，包括3項單藥治療研究、9項聯(lián)合基礎(chǔ)抗糖尿病治療的研究以及1項與二甲雙胍起始聯(lián)合研究。13項研究中，共2360例患者使用達(dá)格列凈10mg治療，每日一次，平均暴露時間22周。該人群平均年齡59歲，其中4％在75歲以上。該人群58％為男性，84％為白人，9％為亞洲人，3％為黑人或非裔美國人?；€時，該人群糖尿病病史平均達(dá)9年，平均HbA1c為8.2％，其中30％已發(fā)現(xiàn)微血管病變?；€時88％的患者腎功能正?；蜉p度腎功能不全，11％的患者中度腎功能不全(平均eGFR為82mL/min/1.73m2)。
血容量不足
達(dá)格列凈可引起滲透性利尿，可能導(dǎo)致血容量減少。匯總12項和13項短期、安慰劑對照研究以及DECLARE研究中發(fā)生的與2型糖尿病患者血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)(包括脫水、低血容量、體位性低血壓或低血壓報告)，見表3(參見注意事項)。
表3：在2型糖尿病患者的達(dá)格列凈臨床研究中的血容量不足*不良反應(yīng)
* 血容量不足包括脫水、低血容量、體位性低血壓或低血壓報告。
低血糖癥
低血糖發(fā)生頻率按2型糖尿病患者研究總結(jié)見表4，達(dá)格列凈與磺脲類藥物或胰島素合用時低血糖更常見(參見注意事項)。
表4：2型糖尿病患者對照血糖控制臨床研究中重度低血糖癥*和血糖值＜54mg/dL低血糖癥 的發(fā)生率
* 重度低血糖發(fā)作是指因意識或行為重度受損而需要外部(第三方)援助的癥狀性發(fā)作，無論血糖水平如何，干預(yù)后均迅速恢復(fù)。
血糖值＜54mg/dL(3mmol/L)的低血糖發(fā)作是指發(fā)作符合相應(yīng)血糖標(biāo)準(zhǔn)但不符合上述重度發(fā)作。
OAD=口服降糖治療。
在DECLARE研究中，使用本品治療的8574例患者中有58例(0.7％)報告了重度低血糖事件，使用安慰劑治療的8569例患者中有83例(1.0％)報告了重度低血糖事件。
生殖器真菌感染
在血糖控制研究中，生殖器真菌感染更常見于達(dá)格列凈治療組。12項安慰劑對照研究匯總顯示，安慰劑組0.9％患者報告生殖器真菌感染，而達(dá)格列凈5mg組和達(dá)格列凈10mg組分別有5.7％和4.8％。因生殖器感染而中止研究的安慰劑治療患者和達(dá)格列凈10mg治療患者比例分別為0％和0.2％。女性報告感染事件頻率高于男性(見表2)。最常見的生殖器真菌感染包括女性外陰陰道真菌感染和男性龜頭炎。具有生殖器真菌感染史的患者相對既往無此類感染史患者在研究期間更容易發(fā)生生殖器真菌感染(相應(yīng)的安慰劑、達(dá)格列凈5mg和達(dá)格列凈10mg組發(fā)生率分別為10.0％、23.1％和25.0％對0.8％、5.9％和5.0％)。在DECLARE研究中，接受達(dá)格列凈治療的患者和接受安慰劑治療的患者中，報告嚴(yán)重生殖器真菌感染的患者均＜0.1％。接受達(dá)格列凈治療的患者中有0.9％的患者，而接受安慰劑治療的患者中有＜0.1％的患者報告了導(dǎo)致研究藥物治療中止的生殖器真菌感染。
超敏反應(yīng)
達(dá)格列凈治療組有報告超敏反應(yīng)(如血管性水腫、蕁麻疹、超敏)。在血糖控制研究中，0.2％對照藥治療患者和0.3％達(dá)格列凈治療患者報告了嚴(yán)重過敏反應(yīng)、重度皮膚不良反應(yīng)和血管性水腫。若出現(xiàn)超敏反應(yīng)，應(yīng)停用達(dá)格列凈；并按照標(biāo)準(zhǔn)療法治療，監(jiān)測直至體征和癥狀恢復(fù)。
糖尿病患者的酮癥酸中毒
在DECLARE研究中，達(dá)格列凈治療組8574例患者中有27例患者和安慰劑組8569例患者中有12例患者報告了糖尿病酮癥酸中毒(DKA)事件。DKA事件在研究期間均勻分布。
實驗室檢查
血清肌酐升高和eGFR降低
開始SGLT2抑制劑(包括達(dá)格列凈)治療可導(dǎo)致血清肌酐小幅升高和eGFR降低。在基線腎功能正常或腎功能輕度受損的患者中，血清肌酐和eGFR的上述變化通常發(fā)生在治療開始后數(shù)周內(nèi)，之后的變化較為緩慢。如果不符合這種升高模式，則應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步評價，以排除急性腎損傷的可能。對eGFR的急性作用在治療中止后逆轉(zhuǎn)，表明急性血液動力學(xué)變化可能在本品治療中觀察到的腎功能變化中具有重要作用。
紅細(xì)胞壓積升高
匯總13項血糖控制安慰劑對照研究顯示，達(dá)格列凈治療患者的平均紅細(xì)胞壓積值自第1周至第16周相對基線持續(xù)增加，且在第16周觀察到相對基線最大平均差異。第24周時，安慰劑組和達(dá)格列凈10mg組紅細(xì)胞壓積相對基線平均差異分別為-0.33％和2.30％。第24周時，0.4％安慰劑治療患者和1.3％達(dá)格列凈10mg治療患者報告紅細(xì)胞壓積值＞55％。
血清無機(jī)磷升高
匯總13項安慰劑對照研究顯示，達(dá)格列凈治療患者與安慰劑治療患者相比，第24周平均血清磷水平相對基線升高(分別為平均增加0.13和-0.04mg/dL)。第24周時，有明顯實驗室檢查異常的高磷血癥(17～65歲：≥5.6mg/dL；≥66歲：≥5.1mg/dL)的患者比例在達(dá)格列凈組更高(安慰劑和達(dá)格列凈10mg組分別為0.9％和1.7％)。
低密度脂蛋白膽固醇升高
匯總13項血糖控制安慰劑對照研究顯示，與安慰劑治療患者相比，達(dá)格列凈治療患者平均血脂水平有相對基線的變化。安慰劑組和達(dá)格列凈10mg組的第24周總膽固醇相對基線變化分別為0.0％和2.5％；第24周LDL-C相對基線變化分別為-1.0％和2.9％。在DECLARE研究中，達(dá)格列凈治療組和安慰劑組4年后總膽固醇相對基線平均變化分別為0.4mg/dL和-4.1mg/dL，而低密度脂蛋白膽固醇相對基線平均變化則為-2.5mg/dL和-4.4mg/dL。
血清碳酸氫鹽降低
在一項二甲雙胍基礎(chǔ)上達(dá)格列凈10mg與注射用艾塞那肽微球聯(lián)合治療的研究中，聯(lián)合治療組中有4例患者(1.7％)的血清碳酸氫鹽濃度值小于或等于13mEq/L，在達(dá)格列凈治療組和注射用艾塞那肽微球治療組中各有1例患者(0.4％)的血清碳酸氫鹽濃度值小于或等于13mEq/L(參見注意事項)。
上市后經(jīng)驗
糖尿病患者在本品上市后使用的過程中，報告了其它的不良反應(yīng)。這些反應(yīng)來自未知數(shù)量人群的自發(fā)報告，因此無法確切估計其發(fā)生頻率或判定是否與藥物暴露存在因果關(guān)系。
?酮癥酸中毒(參見注意事項)
?急性腎損傷(參見注意事項)
?尿膿毒癥和腎盂腎炎(參見注意事項)
?會陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)
?皮疹
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| 【安達(dá)唐禁忌】 | ?對本品有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史者禁用，如過敏反應(yīng)或血管性水腫(參見不良反應(yīng))。
?透析患者禁用(參見藥代動力學(xué)中的特殊人群用藥)。
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| 【安達(dá)唐注意事項】 | 糖尿病患者的酮癥酸中毒
已識別到接受鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑(包括達(dá)格列凈)的1型和2型糖尿病患者出現(xiàn)酮癥酸中毒的報告，酮癥酸中毒是一種嚴(yán)重危及生命的疾病，需要緊急住院治療。在1型糖尿病患者的安慰劑對照試驗中，與接受安慰劑的患者相比，接受SGLT2抑制劑的患者酮癥酸中毒的風(fēng)險增加。使用達(dá)格列凈的患者中有報告出現(xiàn)致死性酮癥酸中毒病例。達(dá)格列凈不適用于治療1型糖尿病患者。
對于接受達(dá)格列凈治療且出現(xiàn)重度代謝性酸中毒體征和癥狀的患者，無論血糖水平如何，均應(yīng)評估其是否出現(xiàn)酮癥酸中毒，因為即便血糖水平低于250mg/dL，也有可能出現(xiàn)達(dá)格列凈相關(guān)酮癥酸中毒。如疑似酮癥酸中毒，則應(yīng)停用達(dá)格列凈，且應(yīng)對患者進(jìn)行評估并迅速開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、補(bǔ)液和碳水化合物的補(bǔ)充。
在許多上市后報告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于250mg/dL)，因此無法立即識別出酮癥酸中毒，故而其治療會有所延遲。出現(xiàn)的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸急促。在部分但非全部病例中， 已識別出胰島素劑量降低、急性發(fā)熱性疾病、因疾病或手術(shù)導(dǎo)致熱量攝入量降低、提示缺乏胰島素的胰腺疾病(例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手術(shù)病史)以及酗酒等酮癥酸中毒誘因。
在開始達(dá)格列凈治療前，需考慮患者病史中可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰島素分泌不足、熱量限制和酗酒等。對于接受達(dá)格列凈治療的患者，在已知可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的臨床狀況(例如因急癥或手術(shù)延長禁食)下，應(yīng)考慮監(jiān)測酮癥酸中毒并暫時停用達(dá)格列凈。重新開始本品治療前確保去除酮癥酸中毒的風(fēng)險因素。
告知患者酮癥酸中毒的癥狀和體征，指導(dǎo)患者在出現(xiàn)此類癥狀和體征的情況下停用本品并立刻就醫(yī)。
血容量不足
本品可能導(dǎo)致血容量不足。采用本品開始治療后會發(fā)生癥狀性低血壓或急性一過性肌酐變化。在接受SGLT2抑制劑(包括安達(dá)唐)的2型糖尿病患者中，已有上市后急性腎損傷的報告，其中一些患者需要住院治療和透析。腎功能受損患者(eGFR低于60mL/min/1.73m2)、老年患者或正在服用髓袢利尿劑的患者血容量不足和低血壓風(fēng)險可能增加。具有以上一種或多種特征的患者在開始本品治療前，應(yīng)評估血容量狀態(tài)和腎功能，并糾正血容量狀態(tài)。治療期間應(yīng)監(jiān)測低血壓的體征和癥狀以及腎功能。
腎損害患者用藥
DAPA-CKD研究在4304例慢性腎臟病(eGFR 25-75mL/min/1.73m2)患者中評價了達(dá)格列凈。另外，在DAPA-HF研究的1926例eGFR 30-60mL/min/1.73m2的患者中也對達(dá)格列凈進(jìn)行了評估。達(dá)格列凈在這兩項研究各eGFR亞組中的安全性特征與已知的安全性特征--致(參見不良反應(yīng)和臨床試驗)。
達(dá)格列凈的有效性和安全性研究未入組eGFR小于25mL/min/1.73m2的患者(參見用法用量)，并且透析患者禁用本品(參見禁忌)。
不建議將本品用于eGFR低于45mL/min/1.73m2的2型糖尿病成年患者以改善血糖控制。基于本品的作用機(jī)制，在該條件下本品的降糖作用可能會降低。
在兩項納入中度腎損害患者(分別為eGFR范圍為45至小于60mL/min/1.73m2(參見臨床試驗)，和eGFR范圍為30至小于60mL/min/1.73m2)的研究中評價達(dá)格列凈。糖尿病伴腎損害患者使用達(dá)格列凈，可能更容易出現(xiàn)低血壓，并可能因血容量不足導(dǎo)致急性腎損傷風(fēng)險增加。在對于eGFR30至小于60mL/min/1.73m2患者的研究中發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈組有13例患者發(fā)生骨折，安慰劑組無骨折發(fā)生(參見不良反應(yīng))。對eGFR小于45mL/min/1.73m2，且未確診CV疾病或無CV危險因素的患者不建議使用達(dá)格列凈進(jìn)行血糖控制(參見用法用量)。
尿膿毒癥和腎盂腎炎
已有在接受SGLT2抑制劑(包括達(dá)格列凈)治療的患者中發(fā)生嚴(yán)重尿路感染的上市后報告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。SGLT2抑制劑治療可增加尿路感染的風(fēng)險。如有指征，則應(yīng)評估患者的尿路感染體征和癥狀，并及時處理(參見不良反應(yīng))。
與胰島素和胰島素促泌劑合用引起低血糖
已知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。達(dá)格列凈與胰島素或胰島素促泌劑合用可能增加低血糖的風(fēng)險(參見不良反應(yīng))。因此，與達(dá)格列凈合用時，應(yīng)使用較低劑量的胰島素或胰島素促泌劑，以降低低血糖的風(fēng)險。
會陰壞死性筋膜炎(福尼爾壞疽)
在接受SGLT2抑制劑(包括本品)的糖尿病患者中上市后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)會陰壞死性筋膜炎的報告，該疾病是一種罕見但嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急手術(shù)干預(yù)治療。據(jù)報道，女性和男性均有病例出現(xiàn)。嚴(yán)重的結(jié)果包括住院治療、多次手術(shù)和死亡。
本品治療的患者在生殖器或會陰部出現(xiàn)疼痛或壓痛、紅斑或腫脹，伴有發(fā)燒或不適，應(yīng)注意鑒別是否為壞死性筋膜炎。如果懷疑，要立即起用廣譜抗生素治療，必要時進(jìn)行外科清創(chuàng)術(shù)。停用本品，密切監(jiān)測血糖水平，并提供適當(dāng)?shù)奶娲煼ㄟM(jìn)行血糖控制。
生殖器真菌感染
達(dá)格列凈會增加生殖器真菌感染風(fēng)險，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染(參見不良反應(yīng))，所以應(yīng)監(jiān)測并給予相應(yīng)治療。
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| 【安達(dá)唐孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 妊娠
風(fēng)險總結(jié)
在妊娠中期和晚期不推薦使用本品。
孕婦使用本品的數(shù)據(jù)有限，不足以確定藥物相關(guān)的重大出生缺陷或流產(chǎn)風(fēng)險。妊娠期糖尿病控制不佳可導(dǎo)致孕婦和胎兒風(fēng)險(參見臨床考慮)。
在妊娠前即患有糖尿病且HbA1c大于7％的孕婦中，重大先天缺陷的背景風(fēng)險預(yù)估為6％-10％，在HbA1c大于10％的孕婦中，該風(fēng)險高達(dá)20％至25％。在以上人群中，沒有流產(chǎn)的背景風(fēng)險預(yù)估數(shù)據(jù)。
臨床考慮
疾病相關(guān)的孕婦和/或胎兒風(fēng)險
妊娠期糖尿病控制不佳會增加孕婦發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、先兆子癇、自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)和分娩并發(fā)癥的風(fēng)險?？刂撇患训奶悄虿≡黾犹褐卮笙忍烊毕?、死胎和巨大兒相關(guān)疾病的風(fēng)險。
哺乳
風(fēng)險總結(jié)
尚不清楚達(dá)格列凈是否會分泌至人乳汁中，也不清楚達(dá)格列凈對哺乳嬰兒和泌乳量的影響。人腎成熟發(fā)生在妊娠期和出生后前2年，此階段會發(fā)生哺乳暴露，所以有發(fā)生腎臟不良結(jié)果的風(fēng)險。
達(dá)格列凈對哺乳嬰兒可產(chǎn)生潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議在哺乳期間不得使用本品。
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| 【安達(dá)唐兒童用藥】 | 尚未確定達(dá)格列凈在18歲以下兒童患者中的安全性與療效。
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| 【安達(dá)唐老年用藥】 | 不建議按年齡調(diào)整本品給藥劑量。達(dá)格列凈的21項雙盲、對照、為改善血糖控制的臨床有效性研究匯總顯示，5936例達(dá)格列凈治療患者中共1424例(24％)為65歲及65歲以上，其中207例(3.5％)患者為75歲及75歲以上。在對照腎功能(eGFR)水平后，發(fā)現(xiàn)65歲以下患者和這些65歲及65歲以上患者的療效相似。對于≥65歲患者，為控制血糖，接受達(dá)格列凈治療后患者發(fā)生低血壓不良反應(yīng)的發(fā)生率高于安慰劑治療患者(參見注意事項和不良反應(yīng))。
在DAPA-HF和DAPA-CKD研究中，65歲及以下患者和65歲以上患者的安全性和有效性相似。在DAPA-HF研究中，4744例HFrEF患者中有2714(57％)例患者年齡大于65歲。在DAPA-CKD研究中，4304例CKD患者中有1818(42％)例患者年齡大于65歲。
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| 【安達(dá)唐藥物相互作用】 | 陽性尿糖試驗
對于正服用SGLT2抑制劑的患者，不建議采用尿糖試驗監(jiān)測血糖控制，因SGLT2抑制劑可增加尿糖排泄，將會導(dǎo)致尿糖試驗結(jié)果呈陽性。建議采用其他方法監(jiān)測血糖控制。
與1,5脫水葡萄糖醇(1,5-AG)的相互作用試驗
不建議用1,5-AG來監(jiān)測血糖，因為對使用SGLT2抑制劑治療的患者來說使1,5-AG測量值不太可靠。建議采用其他方法監(jiān)測血糖。
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| 【安達(dá)唐藥物過量】 | 臨床試驗期間無達(dá)格列凈過量給藥的報告。
過量給藥時，應(yīng)根據(jù)患者臨床狀況，采取適當(dāng)?shù)闹С织煼?。尚未研究通過血液透析清除達(dá)格列凈。
健康志愿者單次口服高達(dá)500mg達(dá)格列凈(50倍最大推薦人用劑量)，在劑量相關(guān)時間(500mg劑量至少服用5天)內(nèi)，可在這些受試者尿液中檢出葡萄糖，未報告脫水、低血壓或電解質(zhì)失衡，對QTc間期沒有臨床意義影響。低血糖發(fā)生率與安慰劑相似。臨床研究中，健康志愿者和2型糖尿病受試者連續(xù)2周服用每日一次高達(dá)100mg(10倍最大推薦人用劑量)達(dá)格列凈，其低血糖發(fā)生率略高于安慰劑組，與劑量無相關(guān)性。治療組中不良事件(包括脫水或低血壓)發(fā)生率與安慰劑組相似，實驗室參數(shù)包括血清電解質(zhì)和腎功能指標(biāo)，無具有臨床意義的劑量相關(guān)變化。
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| 【安達(dá)唐臨床試驗】 | 達(dá)格列凈在2型糖尿病患者中開展了單藥治療、與二甲雙胍及胰島素聯(lián)合治療的試驗，也在中度腎功能不全的2型糖尿病患者中進(jìn)行了達(dá)格列凈的研究。達(dá)格列凈也在HFrEF人群中開展了DAPA-HF研究，以及在慢性腎臟病患者中開展了DAPA-CKD研究。
2型糖尿病
單藥治療
在全球開展的達(dá)格列凈單藥治療臨床研究中，共840例控制不良的2型糖尿病初治患者參加了這2項安慰劑對照研究，以評價達(dá)格列凈單藥治療的安全性和療效。
在一項單藥治療研究中，共558例糖尿病未完全控制的初治患者參加為期24周研究。在2周飲食與鍛煉的安慰劑導(dǎo)入期結(jié)束后，485例HbA1c≥7％且≤10％的患者隨機(jī)接受達(dá)格列凈5mg或達(dá)格列凈10mg，每日一次，早上服用(QAM，主隊列)或晚上服用(QPM)，或安慰劑治療。
第24周，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈10mg QAM治療組的HbA1c和空腹血糖(FPG)得到顯著改善(見表7)。
表7：達(dá)格列凈單藥治療安慰劑對照研究第24周的結(jié)果(LOCFa，主隊列-早上服用組)
在亞洲也進(jìn)行了單藥治療3期臨床研究，研究設(shè)計與全球開展的單藥治療相似。共計393例受試者隨機(jī)接受治療，其中326例為中國患者。在亞洲患者中，與對照組相比，達(dá)格列凈5mg/天和10mg/天治療24周后的HbA1c、血糖控制達(dá)標(biāo)率及體重指標(biāo)均發(fā)生顯著變化。達(dá)格列凈5mg和10mg治療組第24周HbA1c自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.04％和-1.11％，相比之下，安慰劑治療組為-0.29％(表8)。
表8：亞洲人群中達(dá)格列凈單藥治療安慰劑對照研究第24周的結(jié)果(LOCFa)
在中國隊列中，與對照組相比，達(dá)格列凈5mg/天和10mg/天治療24周后的HbA1c和FPG、餐后血糖(PPG)、血糖控制達(dá)標(biāo)率及體重指標(biāo)均發(fā)生顯著變化。
達(dá)格列凈5mg和10mg治療組第24周HbA1c自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.06％和-1.16％，相比之下，安慰劑治療組為-0.36％；第24周FPG自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-24.8mg/dL和-32.9mg/dL，而安慰劑治療組為2.0mg/dL。第24周餐后2小時血糖水平自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-47.2mg/dL和-54.1mg/dL，安慰劑治療組平均升高3.00mg/dL；第24周體重自基線平均變化校正值(LOCF)分別為-1.44kg和-2.33kg，而安慰劑治療組為-0.23kg；血糖控制達(dá)標(biāo)率分別為45.7％和52.5％，安慰劑治療組為20.3％。
聯(lián)合二甲雙胍治療
在全球的達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療的試驗中，共546例2型糖尿病未完全控制(HbA1c≥7％且≤10％)患者入組1項為期24周、安慰劑對照研究，以評價達(dá)格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療的情況。接受二甲雙胍劑量≥1500mg/天的患者在完成為期2周、單盲、安慰劑導(dǎo)入期后隨機(jī)分配治療。導(dǎo)入期之后，除當(dāng)前劑量的二甲雙胍外，合格患者將隨機(jī)接受達(dá)格列凈5mg、達(dá)格列凈10mg或安慰劑。
作為二甲雙胍的添加治療，與安慰劑相比，達(dá)格列凈10mg治療第24周，HbA1c和FPG得到有統(tǒng)計學(xué)顯著意義的改善，體重出現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)顯著意義的下降(見表9)。達(dá)格列凈5mg和10mg 二甲雙胍治療后，收縮壓相對基線的平均變化與安慰劑 二甲雙胍組的差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義(2種劑量的p值均小于0.05)，分別為-4.5mmHg和-5.3mmHg。
表9：達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療安慰劑對照研究第24周的結(jié)果(LOCFa)
在亞洲也進(jìn)行了達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療3期臨床研究，研究設(shè)計與全球開展的聯(lián)合二甲雙胍治療相似。共444名受試者隨機(jī)接受治療，其中，382名受試者是中國人。在亞洲患者中，與對照組相比，達(dá)格列凈5mg/天和10mg/天組的患者接受治療24周后，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制達(dá)標(biāo)率及體重均有顯著改善(表10)。另外，第24周時，達(dá)格列凈 二甲雙胍組的收縮壓減少(-2.5至-4.1mmHg)而安慰劑 二甲雙胍組的收縮壓增加( 1.8mmHg)。
表10：亞洲人群達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍安慰劑對照研究第24周結(jié)果(LOCFa)
在中國隊列中，與對照組相比，達(dá)格列凈5mg/天和10mg/天組患者接受治療24周后，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制率、體重和收縮壓發(fā)生顯著改善。
聯(lián)合胰島素治療
在全球開展的聯(lián)合胰島素治療試驗是一項為期24周、安慰劑對照研究，以評價達(dá)格列凈作為胰島素添加藥物的療效。共808例血糖未完全控制(HbA1c≥7.5％且≤10.5％)的2型糖尿病患者隨機(jī)入組。對于入組研究前已經(jīng)接受穩(wěn)定胰島素治療方案(每天平均注射至少30IU胰島素至少治療8周)，并且最多接受2種其它口服抗糖尿病藥物(OAD，包括二甲雙胍)治療的患者，在完成2周導(dǎo)入期后，在其目前使用的胰島素和其他OAD(如果有)上，分別接受達(dá)格列凈5mg、10mg或安慰劑作為添加治療藥物治療。按照患者有或無OAD治療背景進(jìn)行分層。治療期間，僅允許未達(dá)到降血糖目標(biāo)的患者可以增加或減少胰島素劑量。治療期間不得調(diào)整盲態(tài)研究藥物或OAD的劑量，除外在停止胰島素治療后因擔(dān)心低血糖事件而對OAD減量。
本研究中，50％患者在基線時接受胰島素單藥治療，另外50％接受一種或2種OAD加胰島素治療。第24周，與安慰劑 胰島素(不加或最多加2種OAD)聯(lián)合治療組相比，達(dá)格列凈10mg聯(lián)合治療組可使HbA1c顯著改善，胰島素平均劑量顯著減少，體重顯著下降(表11)；無論在胰島素單用的受試者，還是胰島素 OAD聯(lián)合治療的受試者中，達(dá)格列凈在HbA1c的療效相似。與安慰劑 胰島素相比，達(dá)格列凈10mg 胰島素治療后，收縮壓相對基線的平均變化具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.05)，為-3.0mmHg。
與安慰劑 胰島素聯(lián)合治療組相比，達(dá)格列凈5mg(-5.7IU，相對安慰劑差異)與10mg(-6.2IU，相對安慰劑差異)每日一次導(dǎo)致胰島素平均日劑量具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義的下降(2種劑量的p＜0.0001)，且達(dá)格列凈10mg治療組(19.6％)降低其胰島素劑量的患者比例在統(tǒng)計學(xué)上顯著高于安慰劑組(11.0％)。
表11：達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療安慰劑對照研究的第24周治療結(jié)果(LOCFa)
在亞洲也進(jìn)行了達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療的3期臨床研究，研究設(shè)計與全球開展的聯(lián)合胰島素治療相似。共272名受試者隨機(jī)接受對其目前劑量胰島素和其他OAD(適用時)的達(dá)格列凈10mg或安慰劑聯(lián)合治療，其中217名受試者為中國人。在亞洲患者人群中，與對照組相比，治療24周的達(dá)格列凈10mg/日組患者的HbA1c、空腹血糖、血糖控制達(dá)標(biāo)率和體重得到顯著改善(表12)。達(dá)格列凈10mg 胰島素組治療后，收縮壓相對基線的平均變化與安慰劑 胰島素組的差異為-5.1mmHg(95％CI：-8.0，-2.1)，具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。
表12：亞洲人群達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療安慰劑對照研究的第24周治療結(jié)果(LOCFa)
在中國隊列中，與對照組相比，達(dá)格列凈10mg/天組患者接受治療24周后，HbA1c、空腹血糖、血糖控制達(dá)標(biāo)率、體重和收縮壓均發(fā)生顯著改善。
亞洲患者及中國隊列研究的有效性和安全性結(jié)果與在全球開展的達(dá)格列凈單藥治療研究、達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療研究和達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療研究結(jié)果相似，且與達(dá)格列凈研發(fā)項目中所有臨床研究中得出的達(dá)格列凈的總體產(chǎn)品特性一致。各治療組之間出現(xiàn)不良事件的受試者比例相似。在中國隊列中達(dá)格列凈是安全的且耐受性良好。
2型糖尿病患者的心血管結(jié)局研究
達(dá)格列凈評估心血管事件的結(jié)局研究(DECLARE研究)是一項國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，旨在評估達(dá)格列凈與安慰劑相比添加到標(biāo)準(zhǔn)治療后對心血管結(jié)局的影響。所有的患者均為2型糖尿病患者，伴有已確診的心血管疾病或至少兩種心血管風(fēng)險因素(男性年齡≥55歲，女性年齡≥60歲，伴有一種或多種以下情況：血脂異常、高血壓或目前吸煙)。研究者可根據(jù)判斷自行進(jìn)行調(diào)整抗糖尿病和動脈硬化癥的合并治療，以確保參與者能夠按照這些疾病的標(biāo)準(zhǔn)療法接受治療。
17160例隨機(jī)患者中，6974例(40.6％)伴有確診的心血管疾病，10186例(59.4％)不伴有確診的心血管疾病。共有8582例患者隨機(jī)分配至達(dá)格列凈10mg組，8578例患者隨機(jī)分配至安慰劑治療組，患者中位隨訪時間為4.2年。其中，中國入組215例患者，中位隨訪時間為3.1年。
大約80％的試驗人群為白人，4％為黑人或非裔美國人，13％為亞洲人。平均年齡為64歲，約63％為男性。
糖尿病病程平均為11.9年；22.4％患者的糖尿病病程少于5年。平均eGFR為85.2mL/min/1.73m2?；€時，23.5％的患者存在微量白蛋白尿(30mg/g≤UACR≤300mg/g)和6.8％的患者存在大量白蛋白尿(UACR＞300mg/g)。平均HbA1c為8.3％，平均BMI為32.1kg/m2?；€時，10％患者具有心衰病史。
大多數(shù)患者(98.1％)在基線時使用一種或多種糖尿病藥物。82.0％的患者接受二甲雙胍治療、40.9％接受胰島素治療、42.7％接受磺脲類藥物治療、16.8％接受DPP4抑制劑治療、4.4％接受GLP-1受體激動劑治療。
大約81.3％的患者接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑治療、75.0％接受他汀類藥物治療、61.1％接受抗血小板治療、55.5％接受乙酰水楊酸治療、52.6％接受β受體阻滯劑治療、34.9％接受鈣通道阻滯劑治療、22.0％接受噻嗪類利尿劑治療、10.5％接受髓袢利尿劑治療。
主要終點(diǎn)是首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死或缺血性腦卒中中風(fēng)(MACE)復(fù)合終點(diǎn)事件的時間，以及首次發(fā)生因心力衰竭住院或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)事件的時間。次要終點(diǎn)是腎臟復(fù)合終點(diǎn)和全因死亡率。
采用Cox比例風(fēng)險模型對心血管死亡、心肌梗死或缺血性腦卒中[MACE]的復(fù)合終點(diǎn)進(jìn)行非劣效性檢驗，預(yù)先規(guī)定的風(fēng)險比(HR)的非劣效界值是1.3；如果非劣效性被確證，則對兩個主要終點(diǎn)的優(yōu)效性進(jìn)行檢驗：即因心衰住院或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)，以及MACE的復(fù)合終點(diǎn)。兩個治療組中MACE發(fā)生率相似：達(dá)格列凈組2.3起MACE事件/100-患者年，而安慰劑組每2.46起MACE事件/100-患者年。與安慰劑相比，與達(dá)格列凈相關(guān)的MACE風(fēng)險比預(yù)估值為0.93，置信區(qū)間為95.38％(0.84，1.03)。該置信區(qū)間的上限1.03排除了大于1.3的風(fēng)險界值。
達(dá)格列凈在降低因心衰而住院或心血管死亡的主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率方面也優(yōu)于安慰劑(HR 0.83[95％CI 0.73，0.95]。
該治療效果是由于隨機(jī)接受達(dá)格列凈的受試者因心衰而住院的風(fēng)險顯著降低(HR 0.73[95％CI 0.61,0.88])引起的，而心血管死亡的風(fēng)險沒有變化(圖2，圖3和表13)。
表13：DECLARE研究中復(fù)合終點(diǎn)*及其組分的治療作用
N=患者數(shù)量，CI=置信區(qū)間，CV=心血管，MI=心肌梗死，
*全分析集。
與安慰劑組相比，p-值=0.005。
復(fù)合終點(diǎn)各組分發(fā)生的事件總數(shù)。
圖2：DECLARE研究中首次因心衰而住院或發(fā)生心血管死亡的時間
圖3：DECLARE研究中首次因心衰而住院的時間
中度腎功能不全的2型糖尿病患者用藥
在中度腎功能不全的2型糖尿病患者中實施的兩項安慰劑對照研究中評估了達(dá)格列凈。
患有2型糖尿病且eGFR在45至小于60mL/min/1.73m2之間對當(dāng)前糖尿病治療反應(yīng)不佳的患者參與了為期24周、雙盲、安慰劑對照的臨床研究(NCT02413398)?；颊唠S機(jī)分入達(dá)格列凈10mg或安慰劑組，每日口服一次。在第24周時，與安慰劑相比，達(dá)格列凈在統(tǒng)計學(xué)上顯著降低了HbA1c(表14)。
表14：安慰劑對照研究達(dá)格列凈治療2型糖尿病伴腎功能不全(eGFR 45至小于60mL/min/1.73m2)患者的第24周結(jié)果
* 最小二乘平均值調(diào)整的基線值；第24周，接受達(dá)格列凈和安慰劑治療后分別有5.6％和6.8％的患者缺失HbA1c值。采用恢復(fù)脫落的值，即中止治療的受試者第24周觀察到的HbA1C值來填補(bǔ)HbA1c的缺失值。
與安慰劑相比p=0.008
射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭
達(dá)格列凈預(yù)防心力衰竭不良結(jié)局研究(DAPA-HF，NCT03036124)是一項在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(左心室射血分?jǐn)?shù)[LVEF]≤40％)患者(紐約心臟協(xié)會[NYHA]心功能分級Ⅱ-Ⅳ級)中實施的國際、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，以確定達(dá)格列凈相比安慰劑添加至基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)治療在CV死亡和因心力衰竭住院發(fā)生率方面的療效。
在4744例患者中，2373例患者隨機(jī)接受達(dá)格列凈10mg治療，2371例患者隨機(jī)接受安慰劑治療，中位隨訪時間為18個月。研究人群的平均年齡為66歲，其中77％為男性，70％為白人，5％為黑人或非裔美國人，24％為亞洲人。中國隊列納入了237例隨機(jī)受試者，中位隨訪時間為13.8個月。
基線時，67.5％的患者分類為NYHAⅡ級，31.6％的患者分類為NYHAⅢ級，0.9％的患者分類為NYHAⅣ級，LVEF中位值為32％。在各治療組中，42％的患者具有2型糖尿病史，并且各組另有3％的患者是依據(jù)入組和隨機(jī)化時HbA1c≥6.5％而歸類為2型糖尿病患者。
基線時，94％的患者接受了ACEi、ARB或血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI，包括沙庫巴曲/纈沙坦11％)治療，96％的患者接受了β-阻滯劑治療，71％的患者接受了鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)治療，93％的患者接受了利尿劑治療，26％的患者使用了植入性裝置。
達(dá)格列凈降低了CV死亡、心衰住院或心衰急診就診的主要復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率(HR 0.74[95％CI 0.65，0.85]；p＜0.0001)。主要復(fù)合終點(diǎn)的所有三個組分分別對治療效果作出了貢獻(xiàn)。達(dá)格列凈和安慰劑兩條事件曲線在早期分開，并在研究期間繼續(xù)分離(表15、圖4A、圖4B和圖4C)。
表15：DAPA-HF研究中主要復(fù)合終點(diǎn)*、及其組分*和全因死亡*的治療作用評估
N=患者數(shù)量、CI=置信區(qū)間、CV=心血管。
* 全分析集。
雙側(cè)p值.。
組分和全因死亡的標(biāo)稱p值。
注：采用Cox比例風(fēng)險模型分析至首次事件發(fā)作時間。單個組分的首次事件數(shù)是各組分中實際首次事件數(shù)，相加并不等于復(fù)合終點(diǎn)中的事件數(shù)總和。事件發(fā)生率表示為每100患者隨訪年發(fā)生事件的受試者數(shù)量。
圖4：主要復(fù)合終點(diǎn)(圖4A)、心血管死亡(圖4B)和心力衰竭住院治療(圖4C)的Kaplan-Meier曲線圖
圖4A：首次出現(xiàn)心血管死亡、心衰住院或心衰急診就診復(fù)合終點(diǎn)的時間
注：心衰急診就診定義為緊急的、計劃外的醫(yī)生評估，例如急診室就診，并且需要治療心力衰竭惡化(而不僅僅是增加口服利尿劑)。
風(fēng)險患者是指每個時段開始時處于風(fēng)險的患者。
HR=風(fēng)險比，CI=置信區(qū)間。
圖4B：首次發(fā)生心血管死亡的時間
風(fēng)險患者是指每個時段開始時處于風(fēng)險的患者。
HR=風(fēng)險比，CI=置信區(qū)間。
圖4C：首次心力衰竭住院治療的時間
風(fēng)險患者是指每個時段開始時處于風(fēng)險的患者。
HR=風(fēng)險比，CI=置信區(qū)間。
達(dá)格列凈減少了心衰住院(首次和復(fù)發(fā))和CV死亡的總次數(shù)，達(dá)格列凈治療組與安慰劑組的總事件數(shù)分別為567和742起(比值比0.75[95％CI 0.65，0.88]；p=0.0002)。
在檢查的各亞組中主要復(fù)合終點(diǎn)的結(jié)果一致，包括伴和不伴2型糖尿病的心力衰竭患者(圖5)。
圖5：對主要復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡和心力衰竭事件)的治療作用亞組分析(DAPA-HF研究)
a未報告兩組合計事件少于15起亞組的風(fēng)險比預(yù)估值。
n/N#發(fā)生事件的受試者數(shù)量/亞組中的受試者數(shù)量。
NT-proBNP=N-末端B型利鈉肽前體，HF=心力衰竭，MRA=鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，ECG=心電圖，eGFR=估算腎小球濾過率。
注：上圖所示為不同亞種中的作用，其中全部為基線特征。顯示的95％置信限不考慮進(jìn)行的比較次數(shù)，可能不反映某個特殊因素在其他因素校正后的作用。不應(yīng)過度解讀各組中明顯的同質(zhì)性或異質(zhì)性。
慢性腎臟病
評價達(dá)格列凈對慢性腎臟病患者腎臟結(jié)局和心血管死亡影響的研究(DAPA-CKD，NCT03036150)是一項國際、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，納入慢性腎臟病(CKD)eGFR介于25-75mL/min/1.73m2之間伴白蛋白尿[尿白蛋白與肌酐比值(UACR)介于200-5000mg/g之間]并接受標(biāo)準(zhǔn)治療[包括說明書規(guī)定的每日最大耐受劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEi)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)]的患者，該試驗排除了常染色體顯性或常染色體隱性遺傳多囊性腎病、狼瘡腎炎或ANCA相關(guān)血管炎患者，以及入組之前6個月應(yīng)用細(xì)胞毒藥物、免疫抑制劑或其他免疫調(diào)節(jié)治療的患者。
研究主要目的是明確達(dá)格列凈是否可降低復(fù)合終點(diǎn)，即eGFR持續(xù)下降≥50％、進(jìn)展至終末期腎病(ESKD)(定義為持續(xù)eGFR＜15mL/min/1.73m2，開始長期透析治療或腎移植)、CV或腎病死亡的發(fā)生率。
本研究共納入4304例患者，等比例隨機(jī)分配至達(dá)格列凈10mg組或安慰劑組，中位隨訪28.5個月。
研究人群的平均年齡為62歲，67％為男性。53％為白人，4％為黑人或非裔美國人，34％為亞裔人；25％為西班牙裔或拉丁裔。
基線平均eGFR為43ml/min/1.73m2，44％的患者eGFR為30至＜45mL/min/1.73m2，15％的患者eGFR＜30mL/min/1.73m2，中位UACR為950mg/g。隨機(jī)時68％的患者有2型糖尿病。最常見的CKD病因依次是糖尿病腎病(58％)、缺血性/高血壓腎病(16％)和IgA腎病(6％)。
基線時，97％的患者接受ACEi或ARB治療，約44％的患者服用抗血小板藥物，65％的患者服用他汀類藥物。
達(dá)格列凈降低了eGFR持續(xù)下降≥50％、進(jìn)展為ESKD、CV或腎病死亡的主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率[HR 0.61(95％CI 0.51，0.72)；p＜0.0001]。達(dá)格列凈組和安慰劑組的事件曲線在第4個月時就開始分離，在研究期間分離持續(xù)增大。治療效果主要是減少了eGFR持續(xù)下降≥50％、進(jìn)展為ESKD和CV死亡的發(fā)生，試驗期間很少有腎病死亡(表16，圖6)。
達(dá)格列凈還降低了CV死亡和/或因心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)[HR 0.71(95％CI 0.55，0.92)，p=0.0089]和全因死亡[HR 0.69(95％CI 0.53，0.88)，p=0.0035]的發(fā)生率。
表16：DAPA-CKD研究中主要復(fù)合終點(diǎn)及其組分和次要復(fù)合終點(diǎn)的治療作用
N=患者數(shù)量，CI=置信區(qū)間，CV=心血管，ESKD=終末期腎病。
* ESKD定義為持續(xù)eGFR＜15mL/min/1.73m2，需啟動長期透析治療或腎移植。
注：采用Cox比例風(fēng)險模型分析至首次事件的時間。事件發(fā)生率表示為每100隨訪患者年發(fā)生事件的受試者數(shù)量。
腎病死亡事件太少，無法計算可靠的風(fēng)險比。
圖6：至首次發(fā)生eGFR持續(xù)下降≥50％、ESKD、CV或腎病死亡主要復(fù)合終點(diǎn)的時間(DAPA-CKD研究)
風(fēng)險患者是該階段開始時有風(fēng)險的受試者數(shù)量。1個月相當(dāng)于30天。顯示雙側(cè)p值。HR、CI和p值來自Cox比例風(fēng)險模型。
HR=風(fēng)險比；CI=置信區(qū)間；eGFR=估算腎小球濾過率；ESKD=終末期腎?。籆V=心血管；vs=對比。
評估的各個亞組主要復(fù)合終點(diǎn)的結(jié)果一致，包括伴或不伴2型糖尿病的CKD患者、CKD原因、年齡、生物學(xué)性別、種族、UACR和eGFR。
DAPA-CKD入選了進(jìn)展風(fēng)險較高的相對晚期CKD人群。在另一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究(DECLARE研究)中確定了達(dá)格列凈對CV結(jié)局的影響，該研究的探索性分析支持達(dá)格列凈也可能對較早期的CKD患者有效。
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| 【安達(dá)唐藥理毒理】 | 毒理研究
遺傳毒性
達(dá)格列凈Ames試驗結(jié)果為陰性；達(dá)格列凈在有S9活化且濃度≥100μg/mL的體外染色體畸變試驗中結(jié)果為陽性；在大鼠體內(nèi)微核或DNA修復(fù)的試驗中，達(dá)格列凈在高于臨床劑量2100倍的暴露量下，結(jié)果為陰性。
生殖毒性
達(dá)格列凈分別在雄性和雌性≤1708倍和998倍人體最大推薦劑量的暴露量下，對大鼠的交配行為、生育力或早期胚胎發(fā)育未見影響。
在大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，達(dá)格列凈在高達(dá)75mg/kg/天劑量下(臨床最大劑量10mg的1441倍)，未見胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg劑量下(臨床最大劑量10mg的2344倍)，胎仔可見血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改變。在兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，達(dá)格列凈在所有給藥劑量下均未見胚胎-胎仔發(fā)育毒性。
在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天給予達(dá)格列凈1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天劑量下(母鼠和子代中達(dá)格列凈暴露量分別是人臨床劑量的1415和137倍)，成年子代可見腎盂擴(kuò)張發(fā)生率或嚴(yán)重程度增加。在≥1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，幼仔可見劑量相關(guān)的體重降低。在1mg/kg/天(約為人臨床劑量的19倍)劑量下，未見對發(fā)育終點(diǎn)的不良反應(yīng)。
達(dá)格列凈可通過大鼠乳汁分泌，濃度可達(dá)母鼠血漿水平的0.49倍。
致癌性
在小鼠和大鼠2年致癌性試驗中，雄性和雌性小鼠經(jīng)口給藥劑量分別為5、15、40mg/kg/天和2、10、20mg/kg/天，雄性和雌性大鼠經(jīng)口給藥劑量為0.5、2和10mg/kg/天達(dá)格列凈各給藥劑量下均未誘發(fā)腫瘤。按AUC計算，小鼠最高給藥劑量約為人臨床劑量10mg/天的72倍(雄性)和105倍(雌性)，大鼠約為131倍(雄性)和186倍(雌性)。
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| 【安達(dá)唐藥代動力學(xué)】 | [臨床藥理]
作用機(jī)制
鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)表達(dá)于近端腎小管中，是負(fù)責(zé)腎小管濾過的葡萄糖重吸收的主要轉(zhuǎn)運(yùn)體。達(dá)格列凈是一種SGLT2抑制劑，通過抑制SGLT2，減少濾過葡萄糖的重吸收，從而促進(jìn)尿糖排泄。達(dá)格列凈還可以減少鈉的重吸收，增加鈉向遠(yuǎn)端小管的輸送。這可能會影響某些生理功能，包括但不限于降低心臟前負(fù)荷和后負(fù)荷，下調(diào)交感神經(jīng)活性，以及降低腎小球內(nèi)壓(可能是由管球反饋增加介導(dǎo)的)。
藥效學(xué)
健康受試者和2型糖尿病患者服用達(dá)格列凈后，觀察發(fā)現(xiàn)尿液中葡萄糖排出量增加(見下圖1)。2型糖尿病患者每天服用5或10mg達(dá)格列凈連服12周后，第12周發(fā)現(xiàn)尿液中葡萄糖排泄量約達(dá)70克/天。達(dá)格列凈日劑量20mg下觀察到相似的最大葡萄糖排泄量。上述尿糖排泄也導(dǎo)致尿量增加(參見不良反應(yīng))。
圖1：健康受試者和2型糖尿病(T2DM)受試者24小時尿糖量相對基線變化對應(yīng)于達(dá)格列凈劑量的散點(diǎn)圖和擬合線(半對數(shù)曲線)
藥代動力學(xué)
吸收
空腹?fàn)顟B(tài)下，血漿達(dá)峰濃度(Cmax)通常在口服達(dá)格列凈后2小時內(nèi)達(dá)到。在治療劑量范圍內(nèi)，Cmax和AUC值隨著達(dá)格列凈劑量增加成正比增加。給予10mg達(dá)格列凈后，其絕對口服生物利用度是78％。服藥時同時食用高脂膳食，與空腹?fàn)顟B(tài)相比，達(dá)格列凈Cmax降低高達(dá)50％，Tmax延長約1小時，但AUC不變。上述變化不被認(rèn)為具有臨床意義。達(dá)格列凈可與或不與食物同服。
分布
達(dá)格列凈蛋白結(jié)合率約為91％，腎功能不全或肝功能受損不會改變蛋白結(jié)合。
代謝
達(dá)格列凈在人體主要經(jīng)UGT1A9介導(dǎo)代謝；CYP介導(dǎo)的代謝是作用較弱的清除路徑。達(dá)格列凈廣泛代謝，主要形成達(dá)格列凈3-O-葡糖苷酸(非活性代謝產(chǎn)物)。50mg[14C]-達(dá)格列凈劑量中達(dá)格列凈3-O-葡糖苷酸占61％，是人血漿中的主要藥物有關(guān)物質(zhì)。
消除
達(dá)格列凈及相關(guān)代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎消除途徑清除。50mg[14C]-達(dá)格列凈單劑量給藥后，總放射性的75％和21％分別經(jīng)尿液和糞便排出。不到2％劑量以原型藥物經(jīng)尿液排出，約15％劑量以原型藥物經(jīng)糞便排出。單劑量口服達(dá)格列凈10mg后，達(dá)格列凈的平均血漿終末半衰期(t1/2)大約是12.9小時。
特殊人群
腎功能不全患者
與腎功能正常的2型糖尿病患者相比，輕度、中度或重度腎功能不全(由eGFR確定)的2型糖尿病患者在穩(wěn)態(tài)時(20mg，每日一次，連服7天)達(dá)格列凈全身暴露量幾何平均值分別高出45％、2.04倍和3.03倍。在伴有腎功能不全的2型糖尿病患者中，達(dá)格列凈高暴露量未導(dǎo)致24小時尿糖排泄量相應(yīng)地升高。與腎功能正常的2型糖尿病患者相比，伴有輕度、中度和重度腎功能不全患者的2型糖尿病患者的穩(wěn)態(tài)24小時尿糖排泄分別低42％、80％和90％。尚不清楚血液透析對達(dá)格列凈暴露量是否存在影響(參見用法用量、注意事項和臨床試驗)。
肝功能受損患者
單劑量口服達(dá)格列凈10mg后，輕度和中度肝功能受損受試者(Child-Pugh A和B類)的達(dá)格列凈平均Cmax和AUC相對匹配的對照組健康受試者分別高出達(dá)12％和36％。認(rèn)為這些差異不具有臨床意義。對于重度肝功能受損患者(Child-Pugh C類)，達(dá)格列凈的平均Cmax和AUC值分別高出匹配的健康對照組患者40％和67％(參見用法用量)。
年齡、性別、種族和體重對藥代動力學(xué)的作用
基于一項群體藥代動力學(xué)分析，年齡、性別、種族和體重對達(dá)格列凈藥代動力學(xué)未產(chǎn)生有臨床意義的作用，因此，不建議調(diào)整劑量。
兒童用藥
尚未研究兒童人群的藥代動力學(xué)。
藥物相互作用
體外藥物相互作用測定
體外研究顯示，達(dá)格列凈和達(dá)格列凈3-O-葡萄糖醛酸不抑制CYP 1A2、2C9、2C19、2D6或3A4，對CYP 1A2、2B6或3A4也無誘導(dǎo)作用。達(dá)格列凈是P糖蛋白(P-gp)主動轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的弱底物，達(dá)格列凈3-O-葡萄糖醛酸是OAT3主動轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物。達(dá)格列凈或達(dá)格列凈3-O-葡萄糖醛酸對P-gp、OCT2、OAT1或OAT3主動轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白無具有意義的抑制作用。總之，達(dá)格列凈不太可能影響合用藥物(P-gp、OCT2、OAT1或OAT3底物)的藥代動力學(xué)。
其他藥物對達(dá)格列凈的影響
合用藥物對達(dá)格列凈藥代動力學(xué)的影響見表5。不建議調(diào)整達(dá)格列凈的劑量。
表5：合用藥物對達(dá)格列凈全身暴露量的影響
?=無變化(試驗藥物：參考藥物的幾何均數(shù)比值范圍為0.80～1.25)；↓或↑=聯(lián)合治療組參數(shù)分別低于或高于達(dá)格列凈單藥治療組(試驗藥物：參考藥物的幾何均數(shù)比值低于0.80或高于1.25)。
* 除非另有說明，否則按照單劑量用藥。
AUC=單劑量給藥后藥物的AUC(INF)，AUC=多劑量給藥后藥物AUC(TAU)。
達(dá)格列凈對其他藥物的影響
達(dá)格列凈對其他合用藥物的影響見表6，達(dá)格列凈對合用藥物藥代動力學(xué)無具有意義的影響。
表6：達(dá)格列凈對于聯(lián)合用藥全身暴露量的影響
?=無變化(試驗藥物：參考藥物的幾何均數(shù)比值范圍為0.80～1.25)；↓或↑=聯(lián)合治療組參數(shù)分別低于或高于其他藥物單藥治療組(試驗藥物：參考藥物的幾何均數(shù)比值低于0.80或高于1.25)。
* 除非另有說明，否則按照單劑量用藥。
AUC=單劑量給藥后藥物的AUC(INF)，AUC=多劑量給藥后藥物的AUC(TAU)。
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| 【安達(dá)唐貯藏】 | 密閉，不超過30℃保存。
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| 【安達(dá)唐有效期】 | 24個月。
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| 【安達(dá)唐執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | YBH15742023
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| 【安達(dá)唐批準(zhǔn)文號】 | 國藥準(zhǔn)字H20234463
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| 【安達(dá)唐生產(chǎn)企業(yè)】 | 阿斯利康藥業(yè)（中國）有限公司 |
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