臨床試驗 由于開展臨床試驗的條件各異，不同臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接進(jìn)行比較，并且可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。 本品共完成了21項臨床試驗，總共1486例受試者至少服用了一次本品。以下安全性數(shù)據(jù)來源于2項Ⅱ期和2項Ⅲ期臨床試驗的匯總分析。 匯總4項安慰劑對照研究中本品5mg和10mg的數(shù)據(jù)（匯總） 匯總的數(shù)據(jù)來源于4項為期12周或24周的安慰劑對照試驗，包括2項本品單藥治療和2項本品與二甲雙胍聯(lián)合治療。這些數(shù)據(jù)反映了792例2型糖尿病受試者接受本品5mg或10mg平均約21周的暴露情況。受試者接受本品5mg（N=399）、本品10mg（N=393）或安慰劑（N=400），每日一次。該人群的平均年齡為54歲，16％的患者超過65歲，62％為男性，97％為漢族。基線時糖尿病的平均病程為4.4年，糖化血紅蛋白（HbA1c）平均為8.6％?；€腎功能正常或輕度受損（平均eGFR為125mL/min/1.73m2）。 表1列出了與本品有關(guān)的常見不良反應(yīng)，包括基線時未發(fā)現(xiàn)，但受試者接受本品5mg或10mg治療后，發(fā)生率≥2％且高于安慰劑的不良反應(yīng)。 匯總的分析人群中，本品比安慰劑更常見的其他重要不良反應(yīng)包括： ·血容量不足 本品可引起滲透性利尿，可能導(dǎo)致血容量下降和血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)。安慰劑組和本品5mg、本品10mg組分別有0％、0.5％（2例）、0.5％（2例）的受試者報告血容量不足相關(guān)不良反應(yīng)（包括低血壓、血壓降低）。在有血容量下降風(fēng)險的患者中，本品可能增加低血壓風(fēng)險（參見注意事項）。 ·排尿增加 與安慰劑比較，接受本品治療的受試者更常發(fā)生排尿增加的不良反應(yīng)。接受安慰劑、本品5mg和本品10mg治療的受試者分別有0.3％（1例）、0.8％（3例）和0.5％（2例）報告排尿增加（均為尿頻）。 ·腎功能損害 安慰劑組和本品5mg組、本品10mg組腎功能損害相關(guān)不良反應(yīng)（包括eGFR降低、血肌酐升高）的發(fā)生率分別為0.3％（1例）、1.3％（5例）、0.3％（1例）（參見注意事項）。 使用本品早期會出現(xiàn)血肌酐一過性升高和eGFR一過性下降，在接受治療第4周時出現(xiàn)，第24周時已經(jīng)恢復(fù)到接近基線值 ·低血糖 安慰劑組和本品5mg組、本品10mg組低血糖的不良事件發(fā)生率分別為1.5％（6例）、1.8％（7例）、2.5％（10例），均為輕度，未報告中重度低血糖不良事件。 ·生殖器感染 安慰劑組和本品5mg組、本品10mg組生殖器感染相關(guān)不良反應(yīng)（包括龜頭包皮炎、陰道感染、萎縮性外陰陰道炎、外陰炎）的發(fā)生率分別為0.3％（1例）、0.8％（3例）、0.8％（3例）（參見注意事項）。 ·超敏反應(yīng) 本品10mg組超敏反應(yīng)（均為皮膚過敏）的發(fā)生率為0.5％（2例），安慰劑組和本品5mg組未報告。未報告嚴(yán)重超敏反應(yīng)。 實驗室檢測 ·紅細(xì)胞壓積升高 治療第24周，安慰劑組的紅細(xì)胞壓積較基線平均降低0.4％，本品5mg組和10mg組較基線分別升高1.5％。 ·血紅蛋白升高 治療第24周，安慰劑組、本品5mg組和本品10mg組的血紅蛋白較基線變化的平均百分比分別為-1.0％、2.7％和2.6％。 ·血清磷升高 治療第24周，安慰劑組、本品5mg組和本品10mg組的血清磷較基線變化的平均百分比分別為2.3％、6.0％和6.1％。 同時，本品的2項Ⅲ期臨床試驗，在24周核心期治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行了28周的延伸期治療，這兩項研究共有631例2型糖尿病受試者接受本品5mg或10mg的暴露情況。本品5mg組和本品10mg組常見不良反應(yīng)的發(fā)生率與表1結(jié)果相似，其中糖尿病酮癥的發(fā)生率分別為3.5％和11.5％，尿路感染的發(fā)生率分別為4.7％和3.2％。

血容量不足 使用本品后可能發(fā)生與血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)（參見不良反應(yīng)），如癥狀性低血壓等，尤其是老年人、腎功能不全、收縮壓較低和接受利尿劑的患者。開始使用本品前，應(yīng)評估血容量情況，如有血容量不足，應(yīng)糾正血容量狀態(tài)。開始本品治療后，應(yīng)監(jiān)測血容量不足的體征和癥狀（如低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、脫水），如遇預(yù)期可發(fā)生血容量不足的臨床情況，應(yīng)增加監(jiān)測并及時糾正。 酮癥酸中毒 酮癥酸中毒是一種需要緊急住院治療的危及生命的嚴(yán)重疾病，其體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。本品臨床試驗中未報告酮癥酸中毒的不良反應(yīng)。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑同類藥物上市后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，使用該類藥物治療的糖尿病患者中，已有酮癥酸中毒報告，并報告了酮癥酸中毒致死事件，因此在使用本品過程中，應(yīng)特別關(guān)注酮癥酸中毒風(fēng)險。 開始本品治療前，應(yīng)考慮患者病史中酮癥酸中毒的可能易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰島素分泌不足（如胰腺炎或胰腺手術(shù)史等）、胰島素劑量降低、熱量限制（如急性發(fā)熱性疾病、疾病或手術(shù)引起的熱量攝入減少等）和酗酒。 接受本品治療且出現(xiàn)重度代謝性酸中毒體征和癥狀的患者，無論血糖水平如何，均應(yīng)評估其酮癥酸中毒的可能性，因為即使血糖水平低于13.9mmol/L，本品相關(guān)酮癥酸中毒也可能存在。在接受本品治療的患者中，若發(fā)生已知易導(dǎo)致酮癥酸中毒的臨床情況（如因急性疾病或手術(shù)而長期禁食），應(yīng)考慮監(jiān)測酮癥酸中毒情況，并暫時停用本品。如果懷疑是酮癥酸中毒，應(yīng)停用本品并對患者進(jìn)行評估，并應(yīng)及時開始治療。酮癥酸中毒的治療可能需要胰島素、輸液和碳水化合物的補充。 急性腎損傷及腎功能損害 本品臨床試驗中未報告急性腎損傷的不良反應(yīng)。SGLT2抑制劑同類藥物上市后報告顯示，有患者發(fā)生急性腎損傷，有些患者需要住院及透析。在開始使用本品之前，應(yīng)考慮可能使患者容易出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括但不限于低血容量、慢性腎功能不全、充血性心力衰竭及伴隨用藥（如利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶[ACE]抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑[ARB]、非甾體抗炎藥[NSAID]）。若發(fā)生進(jìn)食減少（如急性疾病或禁食）或體液丟失（如胃腸道疾病或高溫暴曬）等情況，應(yīng)考慮暫時停用本品，并監(jiān)測患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的癥狀和體征。如果出現(xiàn)急性腎損傷，立即停用本品，并采取相應(yīng)治療。 本品使用的早期階段可能會使血肌酐升高、eGFR下降（參見不良反應(yīng)），在低血容量患者中可能更容易出現(xiàn)。開始使用本品前應(yīng)評估腎功能狀態(tài)，之后應(yīng)定期監(jiān)測（如每6個月）。eGFR持續(xù)小于30mL/min/1.73m2時，不建議使用本品（參見用法用量）。 尿路感染 SGLT2抑制劑可能增加尿路感染風(fēng)險。本品臨床試驗中，尿路感染的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相比未見明顯增加（參見不良反應(yīng)）。SGLCT2抑制劑同類藥物上市后監(jiān)測中，已有報告患者發(fā)生嚴(yán)重尿路感染，包括尿膿毒癥和需要住院治療的腎盂腎炎。如有指征，應(yīng)評價患者尿路感染的體征和癥狀，及時給予治療。 下肢截肢 在使用其它SGLT2抑制劑進(jìn)行的臨床研究中已經(jīng)觀察到下肢截肢風(fēng)險上升（主要為腳趾及足中部）。目前尚不清楚這是否構(gòu)成SGLCT2抑制劑這一類藥物的類效應(yīng)。 本品臨床試驗未發(fā)現(xiàn)下肢截肢相關(guān)不良事件，開始本品治療之前，考慮患者病史中可能存在誘發(fā)截肢的因素，例如既往截肢、外周血管疾病、神經(jīng)病變與糖尿病足潰瘍病史。建議患者進(jìn)行常規(guī)預(yù)防性足部護(hù)理。監(jiān)測正在接受本品治療的患者是否出現(xiàn)下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新發(fā)疼痛或壓痛，累及下肢的瘡口或潰瘍，如果出現(xiàn)這些并發(fā)癥，則立即停用本品。 會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽） 上市后監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)，在使用其他SGLT2抑制劑的糖尿病患者中出現(xiàn)了會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）的報道。福尼爾壞疽是一種罕見但是嚴(yán)重且危及生命的壞死性感染，需要緊急的外科手術(shù)。男女患者均有報道。嚴(yán)重的結(jié)果包括住院治療、多次手術(shù)和死亡。 本品臨床試驗未發(fā)現(xiàn)會陰壞死性筋膜炎（福尼爾壞疽）相關(guān)不良反應(yīng)。當(dāng)接受本品治療患者的生殖器或者會陰區(qū)出現(xiàn)疼痛或壓痛、紅斑或腫脹并伴有發(fā)燒或不適時，應(yīng)注意鑒別是否為壞死性筋膜炎。若疑似為壞死性筋膜炎，應(yīng)立刻開始使用廣譜抗生素，必要時進(jìn)行手術(shù)清創(chuàng)，停止服用本品，密切監(jiān)測血糖水平，并采用適當(dāng)?shù)难强刂铺娲煼ā?生殖器感染 本品可增加生殖器感染風(fēng)險（參見不良反應(yīng)）。有生殖器感染史的患者更可能出現(xiàn)生殖器感染復(fù)發(fā)。根據(jù)需要進(jìn)行監(jiān)測和治療。 尿糖試驗陽性 SGLT2抑制劑可以增加尿糖排泄，并將導(dǎo)致尿糖試驗陽性。不建議接受本品治療的患者通過尿糖試驗監(jiān)測血糖控制情況。建議使用其他方法監(jiān)測血糖。 心血管影響 尚未開展長期服用本品對心血管安全性影響的臨床研究和評估。

利福平 利福平可誘導(dǎo)多種參與恒格列凈代謝清除的代謝酶和轉(zhuǎn)運體，與利福平聯(lián)用，可能會降低恒格列凈療效，參見本節(jié)“藥物-藥物相互作用研究”。如果與利福平聯(lián)合使用，可考慮增加劑量至10mg每日一次。 利尿劑 本品與利尿劑聯(lián)合給藥可導(dǎo)致尿量增加和尿頻，從而可能增加血容量不足的風(fēng)險（參見注意事項）。 胰島素或胰島素促泌劑 SGLT2抑制劑與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)合給藥可增加低血糖風(fēng)險。 藥物-藥物相互作用研究 體外藥物相互作用 體外研究顯示，治療劑量下，恒格列凈對肝臟CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4以及腸道CYP3A4不具有抑制作用；對CYP3A4不具有時間依賴性抑制作用；對肝臟CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4酶不具有誘導(dǎo)作用；對P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3和OCT2轉(zhuǎn)運體不具有抑制作用。恒格列凈是BCRP和P-gp轉(zhuǎn)運體的底物，不是OAT、OCT、OATP轉(zhuǎn)運體的底物。 體內(nèi)藥物相互作用 本品與利福平合用時，血漿中恒格列凈的藥-時曲線下面積AUC0-t和AUC0-∞分別降低33％和37％。 與二甲雙胍、瑞格列汀、纈沙坦、格列美脲、地高辛、華法林、辛伐他汀、氫氯噻嗪、厄貝沙坦合用時，本品的藥動學(xué)參數(shù)未受到明顯影響，合用藥物的藥動學(xué)參數(shù)未產(chǎn)生具有臨床意義的改變；因此本品與以上藥物合用時不建議進(jìn)行劑量調(diào)整。

本品開展了單藥治療及與二甲雙胍聯(lián)合治療的有效性和安全性臨床試驗。與安慰劑相比，使用本品治療的2型糖尿病受試者的HbA1c出現(xiàn)了具有臨床和統(tǒng)計學(xué)意義的改善。 單藥治療 本品單藥治療2型糖尿病受試者的Ⅲ期臨床試驗包括24周核心期及28周延伸期。該試驗共隨機入組單純飲食運動血糖控制不佳的受試者468例，在24周核心期分別接受本品5mg、10mg或安慰劑每日一次口服治療，完成核心期后進(jìn)入延伸期，原本品5mg、10mg組受試者的治療維持不變，原安慰劑組受試者隨機分組接受本品5mg或10mg治療。 第24周核心期結(jié)束時，與安慰劑組相比，本品5mg組和本品10mg組的HbA1c相對于基線降低0.82％和0.84％（P值均<0.0001，具有統(tǒng)計學(xué)意義），空腹血漿葡萄糖、餐后2h血糖降低的點值較對照高、HbA1c<7.0％的達(dá)標(biāo)比例的點值較對照高、收縮壓和空腹體重改善的點值較對照高。 在延伸期，本品5mg組和本品10mg組降低HbA1c的療效延續(xù)至第52周；核心期使用安慰劑的受試者改用本品（5mg或10mg）治療28周后，HbA1c明顯下降 與二甲雙胍聯(lián)合治療 本品與二甲雙胍聯(lián)合治療2型糖尿病受試者的Ⅲ期臨床試驗包括24周核心期及28周延伸期。該試驗共隨機入組二甲雙胍（劑量穩(wěn)定在≥1500mg/日超過8周）單藥治療控制不佳的受試者495例，在24周核心期分別接受本品5mg、10mg或安慰劑每日一次聯(lián)合二甲雙胍口服治療，完成核心期后進(jìn)入延伸期，原本品5mg、10mg組受試者的治療維持不變，原安慰劑組受試者隨機分組接受本品5mg或10mg治療。 第24周核心期結(jié)束時，與安慰劑組相比，本品5mg組和本品10mg組的HbA1c相對于基線下降0.72％和0.77％（P值均<0.0001，具有統(tǒng)計學(xué)意義），空腹血漿葡萄糖、餐后2h血糖降低的點值較對照高、HbA1c<7.0％的達(dá)標(biāo)比例的點值較對照高、收縮壓和空腹體重改善的點值較對照高 在延伸期，本品5mg組和本品10mg組降低HbA1c的療效延續(xù)至第52周；核心期使用安慰劑的受試者改用本品（5mg或10mg）治療28周后，HbA1c明顯下降