烏帕替尼治療應(yīng)由具有本品適應(yīng)癥診斷和治療經(jīng)驗的醫(yī)生發(fā)起，并在其指導(dǎo)下使用。
用量
12 歲及以上且體重 ≥ 40 kg 的兒童和不超過 65 歲的成人
起始劑量為 15 mg 每日一次。如果應(yīng)答不佳，考慮將劑量增加至 30 mg 每日一次。如果 30 mg 劑量未達(dá)到充分應(yīng)答，則停用本品。應(yīng)使用所需的最低有效劑量以維持應(yīng)答。
尚未在體重低于 40 kg 的青少年中研究本品的安全有效性。
65 歲及以上的成人
推薦的劑量為 15 mg 每日一次。
年齡 ≥ 75 歲患者的數(shù)據(jù)有限。
腎功能損害或重度肝功能損害患者的推薦劑量
腎功能損害
輕度或中度腎功能損害患者不需要調(diào)整劑量。烏帕替尼在重度腎功能損害患者中應(yīng)用的數(shù)據(jù)有限（見[藥代動力學(xué)]）。重度腎功能損害患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用烏帕替尼 15 mg 每日一次。重度腎功能損害患者不推薦使用烏帕替尼 30 mg 每日一次。
尚未在終末期腎病受試者中研究烏帕替尼。
肝功能損害
輕度（Child-PughA）或中度肝功能損害患者（Child-PughB）無需調(diào)整劑量（見[藥代動力學(xué)]）。不應(yīng)在重度肝功能損害（Child-PughC）患者中使用本品（見[禁忌]）。
用法
本品可以與或不與食物一起服用，在一天中的任何時間服用均可。本品應(yīng)整片吞服，不應(yīng)掰開、壓碎或咀嚼，以確保給予完整劑量。
聯(lián)合局部外用治療
本品可與或不與局部外用糖皮質(zhì)激素
起始給藥
不建議絕對淋巴細(xì)胞計數(shù)（ALC）小于 500 個細(xì)胞/mm3、絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)（ANC）小于 1000 個細(xì)胞/mm3或血紅蛋白水平低于 8 g/dL 的患者開始使用本品治療。（見[注意事項]及[不良反應(yīng)]）。
暫停給藥
如果患者發(fā)生嚴(yán)重感染，應(yīng)暫停本品治療，直至感染得到控制。

以下具有臨床意義的不良反應(yīng)也描述于說明書其他位置：
●嚴(yán)重感染(見[注意事項] )
●死亡 (見[注意事項] )
●惡性腫瘤和淋巴增生性疾病(見[注意事項
●主要心血管不良事件 (見[注意事項] )
●血栓形成 (見[注意事項] )
●超敏反應(yīng) (見[注意事項] )
●胃腸穿孔(見[注意事項] )
●實驗室檢查異常(見[注意事項] )
在3項3期(MEASURE UP 1、MEASURE UP 2和AD UP)和1項2b期(AD-4)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗評價了烏帕替尼在中重度特應(yīng)性皮炎患者中的安全性。大多數(shù)患者為白人(68％) 和男性(57％)，平均年齡為34歲(范圍為12-75 歲)，13％的患者為12 至<18歲。在這4項試驗中，2612例患者接受了烏帕替尼15 mg或30 mg口服給藥每日- .次治療，聯(lián)合或不
聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素(TCS)。
在3期臨床試驗(MEASURE UP 1、MEASURE UP2和ADUP)中，共有1239例患者接受了烏帕替尼15 mg，其中791例患者暴露至少1年，1246 例患者接受了烏帕替尼30 mg,其中826例患者暴露至少1年。
試驗MEASURE UP 1、MEASURE UP 2和AD-4比較了至第16周烏帕替尼單藥治療與安慰劑的安全性。試驗AD UP比較了至第16 周烏帕替尼 TCS與安慰劑 TCS的安全性。
第0-16周(試驗MEASURE UP 1, MEASURE UP2, AD UP和AD-4)
在聯(lián)合和不聯(lián)合TCS的烏帕替尼試驗(試驗MEASUREUP1，MEASUREW的R2，AD UP和AD-4)中，至第16周，烏帕替尼15 mg、30 mg和安慰劑組因還良反應(yīng)而終止治療的患者比例分別為2.3％、2.9％和 3.8％。
表2總結(jié)了治療的前16周中烏帕替尼15mg或30mg組發(fā)生率至少為1％的不良反應(yīng)。

嚴(yán)重感染
接受本品治療的患者中報告過嚴(yán)重和有時會導(dǎo)致死亡的感染。最常報告的嚴(yán)重感染包括感染性肺炎和蜂窩織炎（見[不良反應(yīng)]）。在機(jī)會性感染中, 報告了結(jié)核病、多皮區(qū)帶狀皰疹、口腔/食道念珠菌病和隱球菌病。
患有活動性嚴(yán)重感染（包括局部感染）的患者應(yīng)避免使用本品。以下患者在使用本品開始治療之前, 應(yīng)考慮風(fēng)險和獲益：
● 伴有慢性或復(fù)發(fā)性感染
● 曾暴露于結(jié)核病
● 有嚴(yán)重或機(jī)會性感染病史
● 曾在結(jié)核病流行區(qū)或真菌病流行區(qū)居住或旅行過, 或者
● 具有感染的潛在易感條件
應(yīng)密切監(jiān)測患者在本品治療期間和治療之后的感染體征和癥狀的進(jìn)展。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重或機(jī)會性感染，應(yīng)暫停本品治療。
如果患者在接受本品治療期間發(fā)生了新的感染，應(yīng)馬上對其進(jìn)行適合免疫功能受損患者的全面的診斷檢查；應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目咕刂委?，并密切監(jiān)測患者，如果患者對抗菌素治療無應(yīng)答，應(yīng)暫停本品治療。在感染得到控制之后，可以恢復(fù)本品治療。
結(jié)核病
在給予本品前，評價并檢測患者的潛伏性和活動性結(jié)核病（TB）感染。潛伏性結(jié)核病患者在啟動本品治療前應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)抗分枝桿菌治療。本品不應(yīng)給予患有活動性結(jié)核病的患者。對于既往未經(jīng)治療的潛伏性結(jié)核病患者，或無法確認(rèn)已進(jìn)行足量療程的活動性結(jié)核病患者，以及潛伏性結(jié)核病檢測呈陰性但具有結(jié)核病感染危險因素的患者，在開始使用本品治療之前，應(yīng)考慮抗結(jié)核治療。
建議咨詢結(jié)核病治療專業(yè)醫(yī)生，以幫助確定啟動抗結(jié)核治療是否適合個體患者。
在使用本品期間，監(jiān)測患者結(jié)核病體征和癥狀的進(jìn)展，包括在開始治療前潛伏性結(jié)核病檢測結(jié)果為陰性的患者。
病毒再激活
在本品的臨床試驗中曾報告病毒再激活，包括皰疹病毒（例如，帶狀皰疹）再激活和乙型肝炎病毒再激活（見[不良反應(yīng)]）。在使用本品的日本患者中發(fā)生帶狀皰疹的風(fēng)險似乎更高。如果患者出現(xiàn)帶狀皰疹，考慮暫時暫停本品治療，直至痊愈。
在開始本品治療前和治療期間，應(yīng)根據(jù)臨床指南進(jìn)行病毒性肝炎篩查和再激活監(jiān)測。臨床試驗中排除了丙型肝炎抗體和丙型肝炎病毒 RNA 陽性的患者。臨床試驗中排除了乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎病毒 DNA 陽性的患者。然而，在入組本品 3 期試驗的患者中仍然報告了乙型肝炎再激活的病例。如果在接受本品治療期間檢測到乙型肝炎病毒 DNA，應(yīng)咨詢肝病專家。
死亡
在存在至少一項心血管風(fēng)險因素的 50 歲及以上 RA 患者中開展的另一個 JAK 抑制劑的一項大型、隨機(jī)、上市后安全性研究中，觀察到接受該 JAK 抑制劑治療的患者中的全因死亡（包括心血管猝死）發(fā)生率高于接受 TNF 抑制劑治療的患者。
在開始或繼續(xù)本品治療之前，需考慮個體患者的獲益和風(fēng)險。
惡性腫瘤及淋巴細(xì)胞增生性疾病
在本品的臨床試驗中觀察到惡性腫瘤（包括淋巴瘤）（見[不良反應(yīng)]）。
在 RA 患者中開展的另一個 JAK 抑制劑的一項大型、隨機(jī)、上市后安全性研究中，觀察到接受該 JAK 抑制劑治療的患者中的惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌（NMSC））的發(fā)生率高于接受 TNF 抑制劑治療的患者。接受該 JAK 抑制劑治療的患者中的淋巴瘤發(fā)生率高于接受 TNF 抑制劑治療的患者。在目前或既往吸煙者中接受該 JAK 抑制劑治療的肺癌發(fā)生率高于接受 TNF 抑制劑治療的患者。在該研究中，目前或既往吸煙者總體惡性腫瘤的風(fēng)險增加更高。
在開始或繼續(xù)本品治療之前，需考慮個體患者的獲益和風(fēng)險，特別是已患有惡性腫瘤（已經(jīng)治愈的 NMSC 除外）的患者、在治療期間出現(xiàn)惡性腫瘤的患者及目前或既往吸煙的患者。
非黑色素瘤皮膚癌
接受本品治療的患者曾報告過非黑色素瘤皮膚癌。建議對皮膚癌風(fēng)險增加的患者進(jìn)行定期皮膚檢查。
應(yīng)通過穿防護(hù)服以及使用廣譜防曬霜來限制陽光和紫外線的暴露。
主要心血管不良事件
在存在至少一項心血管風(fēng)險因素的 50 歲及以上 RA 患者中開展的另一個 JAK 抑制劑的一項大型、隨機(jī)、上市后安全性研究中，觀察到接受 JAK 抑制劑治療的患者中的主要心血管不良事件（MACE；定義為心血管源性死亡、非致死性心肌梗死[MI]及非致死性卒中）發(fā)生率高于接受 TNF 抑制劑治療的患者。目前或既往吸煙的患者風(fēng)險增加更高。
在開始或繼續(xù)本品治療之前，需考慮個體患者的獲益和風(fēng)險，特別是目前或既往吸煙的患者和具有其他心血管風(fēng)險因素的患者。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管事件的癥狀，以及發(fā)生這些事件時應(yīng)采取的措施。出現(xiàn)過心肌梗死或卒中的患者應(yīng)停用本品。
血栓形成
血栓形成（包括深靜脈血栓形成[DVT]、肺栓塞[PE]和動脈血栓形成）已發(fā)生在接受 JAK 抑制劑（包括本品）治療炎性病癥的患者中。其中許多不良事件為嚴(yán)重事件，有些會導(dǎo)致死亡。
在存在至少一項心血管風(fēng)險因素的 50 歲及以上 RA 患者中開展的另一個 JAK 抑制劑的一項大型、隨機(jī)、上市后安全性研究中，觀察到總體血栓形成、DVT 及 PE 發(fā)生率高于接受 TNF 抑制劑治療的患者。
如發(fā)生血栓形成癥狀，患者應(yīng)停用本品，及時進(jìn)行評估和適當(dāng)治療。血栓形成風(fēng)險可能增加的患者應(yīng)避免使用本品。
超敏反應(yīng)
臨床試驗中接受本品的患者報告了嚴(yán)重超敏反應(yīng)，如速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)和血管性水腫。如果發(fā)生具有臨床意義的超敏反應(yīng)，應(yīng)停用本品并進(jìn)行適當(dāng)治療（見[不良反應(yīng)]）。
胃腸穿孔
臨床試驗中報告了胃腸穿孔。在這些試驗中，許多類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者當(dāng)時正在接受非甾體類抗炎藥（NSAIDs）的背景治療。
應(yīng)對使用本品的有胃腸穿孔風(fēng)險的患者（例如有憩室炎病史或正服用 NSAIDs 的患者）進(jìn)行監(jiān)測。應(yīng)對出現(xiàn)新發(fā)腹痛的患者進(jìn)行及時評估，以盡早發(fā)現(xiàn)胃腸穿孔。
實驗室檢查異常
中性粒細(xì)胞減少癥
本品治療與中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率增加有關(guān)（ANC<1000 細(xì)胞/mm3）。須按照常規(guī)的患者管理，在基線和治療中對中性粒細(xì)胞計數(shù)進(jìn)行評估。對于中性粒細(xì)胞計數(shù)低（即 ANC<1000 細(xì)胞/mm3）的患者，應(yīng)避免開始本品治療且應(yīng)暫停本品治療（見[用法用量]）。
淋巴細(xì)胞減少癥
臨床試驗中接受本品治療的患者報告了 ALC<500 細(xì)胞/mm3的發(fā)生。須按照常規(guī)的患者管理，在基線和治療中對淋巴細(xì)胞計數(shù)進(jìn)行評估。對于淋巴細(xì)胞計數(shù)低（即 < 500 細(xì)胞/mm3）的患者，應(yīng)避免開始本品治療或應(yīng)暫停本品治療（見[用法用量]）。
貧血
臨床試驗中接受本品治療的患者報告了血紅蛋白水平 < 8 g/dL 的發(fā)生。
須按照常規(guī)的患者管理，在基線和治療中對血紅蛋白水平進(jìn)行評估。對于血紅蛋白水平低（即 < 8 g/dL）的患者，應(yīng)避免開始本品治療或應(yīng)暫停本品治療（見[用法用量]）。
血脂
本品治療與血脂指標(biāo)（包括總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇）升高有關(guān)（見[不良反應(yīng)]）。他汀類藥物對升高的低密度脂蛋白膽固醇有效并可降至治療前水平。尚未確定這些血脂指標(biāo)升高對心血管發(fā)病率和死亡率的影響。
應(yīng)在開始治療后評估血脂指標(biāo)，持續(xù)約 12 周，隨后根據(jù)高脂血癥臨床指南進(jìn)行監(jiān)測。根據(jù)高脂血癥管理臨床指南對患者進(jìn)行管理。
肝酶升高
與安慰劑治療相比，本品治療與肝酶升高的發(fā)生率增加有關(guān)。
須按照常規(guī)的患者管理，在基線和治療中對肝酶進(jìn)行評估。建議及時調(diào)查肝酶升高的原因，以確定藥物誘導(dǎo)的肝損傷的可能病例。
如果在常規(guī)患者管理期間觀察到丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，且懷疑是藥物誘導(dǎo)的肝損傷，則應(yīng)暫停本品治療，直至排除該診斷。
胚胎-胎兒毒性
根據(jù)動物研究的結(jié)果，孕婦服用本品可能會對胎兒造成傷害。在器官形成期間給大鼠和家兔使用烏帕替尼導(dǎo)致了胎兒畸形的增加。開始治療前，核實育齡期患者的妊娠狀態(tài)。告知育齡期女性注意本品對胎兒的潛在風(fēng)險以及在接受本品治療期間須采用有效的避孕措施，直至治療結(jié)束后 4 周（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。
疫苗接種
在本品治療期間或治療之前短期內(nèi)避免接種活疫苗。在開始接受本品治療之前，建議患者根據(jù)當(dāng)前免疫指南完成所有免疫接種，包括水痘帶狀皰疹疫苗或預(yù)防性帶狀皰疹疫苗的接種。

育齡女性
應(yīng)建議育齡女性在烏帕替尼治療期間以及末次給藥后 4 周內(nèi)使用有效的避孕措施。應(yīng)告知女性兒童患者和/或其父母/看護(hù)者，一旦患者在服用烏帕替尼期間出現(xiàn)月經(jīng)初潮，需要聯(lián)系治療醫(yī)生。
妊娠
烏帕替尼在孕婦中使用的資料有限或缺乏。
懷孕期間禁用烏帕替尼（見[禁忌]）。
如果在使用烏帕替尼期間患者懷孕，應(yīng)讓患者了解本品對胎兒的潛在損害。
哺乳
尚不清楚烏帕替尼或其代謝產(chǎn)物是否經(jīng)人乳汁排泄?，F(xiàn)有的動物藥效學(xué)/毒理學(xué)數(shù)據(jù)顯示烏帕替尼經(jīng)乳汁分泌（見[藥理毒理]）。
不能排除對新生兒/嬰兒的危險。
不應(yīng)在哺乳期間使用烏帕替尼。在決定是否停止哺乳或停止烏帕替尼治療時，應(yīng)考慮母乳喂養(yǎng)對兒童的獲益以及此治療對母親的獲益。
生育力
尚未評估烏帕替尼對人的生育能力的影響。動物研究未提示生育力方面的影響（見[藥理毒理]）。

烏帕/替尼`是一種 Janus 激酶（JAK）抑制劑。JAK 是細(xì)胞內(nèi)酶，可傳遞細(xì)胞^膜上的細(xì)胞因子或生長因子受體相互作用產(chǎn)生的信號，從而影響血細(xì)胞生成的細(xì)胞過程和免疫細(xì)胞功能。在此信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，JAK 磷酸化并激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子（STAT），STAT 調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)等活動。烏帕替尼在 JAK 位點調(diào)節(jié)此信號傳導(dǎo)通路，阻滯 STAT 的磷酸化和活化。
JAK 酶通過自身的配對（如 JAK1/AK2、JAK1/JAK3、JAK1/TYK2、JAK2/JAK2、JAK2/TYK2）傳遞細(xì)胞因子信號。在不含細(xì)胞的分離酶活性測定中，烏帕替尼對 JAK1 和 JAK2 的抑制作用高于對 JAK3 和 TYK2 的抑制作用。在人白細(xì)胞中開展的細(xì)胞測定中，烏帕替尼對 JAK1 和 JAK1JAK3 介導(dǎo)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的 STAT 磷酸化的抑制作用比對 JAK2/JAK2 介導(dǎo)的 STAT 磷酸化的抑制作用更強(qiáng)。但是，目前尚不清楚這種特異性 JAK 酶抑制作用與治療效果的相關(guān)性。

烏帕/替尼`在治療劑量范圍內(nèi)的血漿暴露量與劑量成^比例。每日一次多次給藥后，在 4 天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度，蓄積程度很小。
吸收
口服烏帕替尼緩釋片之后，烏帕替尼吸收的 Tmax中位值為 2-4 小時。烏帕替尼與高脂肪/高熱量餐使用時，對烏帕替尼的暴露量的影響無臨床意義（AUCinf增加 29％，Cmax增加 39％）。臨床試驗中，服用烏帕替尼時不考慮用餐情況（見[用法用量]）。在體外，烏帕替尼是轉(zhuǎn)運蛋白 P-gp 和 BCRP 的底物。
分布
烏帕替尼的血漿蛋白結(jié)合率為 52％。烏帕替尼血液/血漿濃度比為 1.0，提示烏帕替尼在血漿和血細(xì)胞組分之間的分布接近。
代謝
烏帕替尼主要經(jīng) CYP3A4 代謝，CYP2D6 可能也起到了很小作用。烏帕替尼的藥理活性由母體分子引起。在人體進(jìn)行的放射性標(biāo)記研究中，烏帕替尼原形藥物占血漿中總放射性的 79％，而檢出的主要代謝產(chǎn)物（單氧化之后葡萄糖醛酸化的產(chǎn)物）占血漿總放射性的 13％。未檢出烏帕替尼的活性代謝產(chǎn)物。
消除
[14C]標(biāo)記的烏帕替尼速釋溶液單次給藥后，烏帕替尼主要以原形母體藥物的形式經(jīng)尿液（24％）和糞便（38％）消除。約 34％ 的烏帕替尼劑量以代謝產(chǎn)物的形式排泄。烏帕替尼的終末消除半衰期的均值在 8-14 小時之間。
在中國健康受試者中的藥代動力學(xué)
本品在中國健康受試者中的藥代動力學(xué)與在其他研究的西方健康受試者中的藥代動力學(xué)一致。中國健康受試者以 15 mg、30 mg 和 45 mg 每日一次的劑量多次服用烏帕替尼的緩釋制劑后，烏帕替尼的暴露量與劑量的增加成比例。在非空腹?fàn)顟B(tài)下，烏帕替尼的 Tmax中位值在 3-4 小時之間，終末相消除 t1/2調(diào)和均值在 6.6-9.8 小時之間。經(jīng)尿液排泄的烏帕替尼占給藥劑量的百分比均值在 20％-24％ 之間。按照每日一次頻率多次給藥后，在 2 天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，未顯示明顯的蓄積。
特殊人群
腎功能損害
與腎功能正常的受試者相比，伴隨輕度（估計的腎小球濾過率：60-89 mL/min/1.73m2）、中度（估計的腎小球濾過率：30-59 mL/min/1.73m2）和重度（估計的腎小球濾過率：15-29 mL/min/1.73m2）腎功能損害的受試者中烏帕替尼的 AUC 分別升高 18％、33％ 和 44％。烏帕替尼的 Cmax在腎功能正常的受試者和腎功能損害的受試者中相似。輕度或中度腎功能損害對 15 mg 或 30 mg 每日一
次給藥后的烏帕替尼暴露量的影響無臨床意義。重度腎功能損害患者的推薦劑量為 15 mg 每日一次。
肝功能損害
輕度（Child-PughA）和中度（Child-PughB）肝功能損害對烏帕替尼暴露量的影響無臨床意義。與肝功能正常的受試者相比，烏帕替尼在輕度和中度肝功能損害的受試者中的 AUCinf分別升高 28％ 和 24％。與肝功能正常的受試者相比，烏帕替尼的 Cmax在輕度肝功能損害的受試者中未改變，在中度肝功能損害的受試者中升高 43％。尚未在重度肝功能損害（Child-PughC）的患者中研究烏帕替
尼。
兒童
患有特應(yīng)性皮炎的成年人和 12-17 歲青少年的烏帕替尼藥代動力學(xué)和穩(wěn)態(tài)濃度相似。
尚未在特應(yīng)性皮炎兒童患者（<12 歲）中確定烏帕替尼的藥代動力學(xué)。
尚未在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎兒童患者中評價烏帕替尼的藥代動力學(xué)。
內(nèi)在因素
年齡、性別、體重、人種和種族對烏帕替尼的影響無臨床意義。