| 【賽益寧藥品名稱】 | 通用名稱:甘精胰島素利司那肽注射液（I) 商品名稱:賽益寧/SOLIQUA
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| 【賽益寧成份】 | 本品為復(fù)方制劑、其活性成份為甘精胰島素*和利司那肽。
每支注射筆含有:300單位甘精胰島素和300ug利司那肽
*甘精胰島素由大腸埃希菌通過重組DNA技術(shù)生產(chǎn)。
輔料:85％甘油，甲硫氨酸，間甲粉（抑菌劑，0.27％），氯化鋅，鹽酸（pH調(diào)節(jié)劑）,氫氧化鈉（pH調(diào)節(jié)劑），注射用水
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| 【賽益寧性狀】 | 應(yīng)為無色至幾乎無色的澄明溶液。
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| 【賽益寧適應(yīng)癥】 | 本品適用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，在飲食和運動基礎(chǔ)上聯(lián)合其他口服降糖藥物，改善血糖控制。
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| 【賽益寧規(guī)格】 | 預(yù)填充筆,3ml: 300單位甘精胰島素 300ug利司那肽
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| 【賽益寧用法用量】 | 本品現(xiàn)有兩種注射筆可供選用,分別提供不同的劑量范圍:
●甘精胰島素利司那肽注射液(I):
預(yù)填充筆,3ml:300單位甘精胰島素 300ug利司那肽（1:1注射筆)
-本品1劑量單位包含1單位的甘精胰島素和1ug的利司那肽
-使用本品每日注射5-20劑量單位（甘精胰島素5-20單位/利司那肽5-20ug）
●甘精胰島素利司那肽注射液（I);
預(yù)填充筆,3ml: 300單位甘精胰島素 150ug利司那肽（2:1注射筆)
-本品1劑量單位包含1單位的甘精胰島素和0.5ug的利司那肽
-使用本品每日注射10-40劑量單位(甘精胰島素10-40單位/利司那肽5-20ug)
為避免用藥錯誤，處方醫(yī)生需確保處方上清晰標(biāo)注正確的甘精胰島素利司那肽注射液(I)(1:1注射筆，5-20劑量單位）或甘精胰島素利司那肽注射液（I）(2:1注射筆，10-40劑量單位)以及正確的注射劑量（見注意事項）。
用量;
需根據(jù)患者的臨床應(yīng)答制定個體化劑量，并在患者胰島素需要量基礎(chǔ)上進(jìn)行滴定。利司那肽劑量隨甘精胰島素劑量增高或降低，還取決于所使用注射筆的規(guī)格。這兩種筆都提供了5-20ug利司那肽的臨床有效劑量范圍。
本品的劑量可以以1劑量單位增量調(diào)整
-起始劑量
開始使用本品之前，應(yīng)停用基礎(chǔ)胰島紊或胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑。本品的起始劑量是基于患者既往的降糖治療和總體代謝情況，確定合適的甘精胰島素起始用量,并考慮到不超過利司那肽推薦的起始劑量來選擇的:
本品應(yīng)于餐前1小時內(nèi)注射，每日注射一次。最好是在選定了最便于注射的一餐之后，于每日同一餐進(jìn)餐前注射。
劑量滴定
應(yīng)根據(jù)個體患者的胰島素需要量來確定本品劑量。建議在空腹自我監(jiān)測血糖的基礎(chǔ)上進(jìn)行劑量調(diào)整，從而達(dá)到優(yōu)化血糖控制效果的目的（見藥代動力學(xué)).
建議在起始本品治療時以及隨后幾周內(nèi)對血糖進(jìn)行密切監(jiān)測。
·如果患者以1:1注射筆為起始,則該注射筆最多可滴定至20劑量單位。
·當(dāng)每日總劑量>20劑量單位/日時，需繼續(xù)使用2:1注射筆進(jìn)行滴定。
·如果患者以2:1注射筆為起始，則該注射筆最多可滴定至40劑量單位.
·當(dāng)每日總劑量>40劑量單位/日時，則不得使用本品。
患者調(diào)整給藥劑量或給藥時間。應(yīng)在醫(yī)療指導(dǎo)下進(jìn)行。并進(jìn)行適當(dāng)?shù)难潜O(jiān)測（見注意事項）·
最大每日劑量為40單位甘精胰島素和20ug利司那肽，對應(yīng)本品40劑量單位.
漏用劑量
如果漏用了一劑本品,應(yīng)于下一餐前1小時內(nèi)注射。
特殊人群
腎功能損傷
由于利司那肽在重度腎功能損傷和終末期腎病患者中的治療經(jīng)驗不足，所以不建議在這類人群中使用本品·
輕度或中度腎功能損傷患者無需調(diào)整利司那肽的劑量。腎功能損傷患者由于胰島素代謝減慢，對胰島素的需要量可能會減少。輕中度腎功能損傷患者使用本品時，有必要多次進(jìn)行血糖監(jiān)測和劑量調(diào)整。
肝功能損傷
肝功能損傷患者無需調(diào)整利司那肽的劑量。肝功能損傷患者由于葡萄糖異生能力降低及胰島素代謝減慢，對胰島素的需要量可能減少。肝功能損傷患者使用本品時，可能需要進(jìn)行多次血糖監(jiān)測和劑量調(diào)整。
用法:
本品于腹部、三角肌、或大腿實施皮下注射。
每次注射應(yīng)在同一區(qū)域(腹部、三角肌、或大腿）內(nèi)輪換注射部位，以降低脂肪營養(yǎng)不良和局部皮膚淀粉樣變性的風(fēng)險。注意不要注射到脂肪營養(yǎng)不良或局部皮膚淀粉樣變性的區(qū)域（見不良反應(yīng)）.
應(yīng)指導(dǎo)患者始終使用新的注射針。注射針重復(fù)使用可增加注射針阻塞風(fēng)險，從而可能導(dǎo)致用藥不足或用藥過量。如果注射針被阻塞?；颊弑仨毎凑帐褂谜f明以及藥品說明書中的指導(dǎo)來進(jìn)行處理(見注意事項)。
禁止將預(yù)充式注射筆藥瓶內(nèi)的本品抽出并注入注射器中，以避免發(fā)生給藥錯誤及潛在的給藥過最（見注意事項）.
本品禁止靜脈注射和肌肉注射。
配伍禁忌
請勿將本品與共他藥品混合。
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| 【賽益寧不良反應(yīng)】 | 安全性特征總結(jié)
本品治療期間，最常報告的不良反應(yīng)為低血糖和胃腸不良反應(yīng)（見下文“選定不良反應(yīng)描述”一節(jié))。
不良反應(yīng)匯總表
來自臨床研究的下列相關(guān)不良反應(yīng)，按系統(tǒng)器官分類，并以發(fā)生率遞減的順序列出（非常常見:≥1/10;常見:≥1/100至<1/10;不常見:≥1/1000至<1/100;罕見:≥1/10000至<1/1000;極罕見:<1/10000;未知:根據(jù)已有數(shù)據(jù)無法估計）。
已報告的不良藥物反應(yīng)。
胃腸道疾病
治療期間，胃腸不良反應(yīng)（惡心、嘔吐和腹瀉）為常見的不良反應(yīng)。本品治療患者中，相關(guān)的惡心、腹瀉和嘔吐發(fā)生率分別為8.4％、2.2％和2.2％。胃腸不良反應(yīng)多為輕度、短暫性。
免疫系統(tǒng)疾病
0.3％的患者報告了可能與本品相關(guān)的過敏反應(yīng)（尊麻疹）。甘精胰島素和利司那肽上市使用期間，曾報告過全身性過敏反應(yīng)（包括速發(fā)型過敏反應(yīng)和血管性水腫）病例。
免疫原性
與所有治療性蛋白產(chǎn)品相同，本品存在產(chǎn)生免疫原性的可能性。本品給藥可能導(dǎo)致產(chǎn)生抗甘精胰島素和/或利司那肽的抗體。
生成抗甘精胰島素抗體的發(fā)生率在兩項研究中分別為21.0％和26.2％。在約93％的患者體內(nèi)，顯示抗甘精胰島紊抗體可與人胰島紊發(fā)生交叉反應(yīng)。生成抗利司那肽抗體的發(fā)生率約為43％?？垢示葝u素抗體或抗利司那肽抗體的狀態(tài)均未對安全性和療效產(chǎn)生臨床相關(guān)的影響。
皮膚和皮下組織類疾病
胰島親注射部位可能發(fā)生脂肪營養(yǎng)不良（包括脂肪萎縮和脂肪組織增生）和局部的皮膚淀粉樣變性，并可能延緩局部胰島素吸收。在給定注射區(qū)域內(nèi)持續(xù)輪換注射部位可能有助于減少或預(yù)防這些反應(yīng)(見注意事項）.
注射部位反應(yīng)
部分（1.7％）接受含胰島素治療（包括本品）的患者發(fā)生了注射部位的紅斑、局部水腫和瘙癢。
心率
GLP-1受體激動劑使用期間曾報告心率加快，部分利司那肽研究中也曾觀察到短暫的心率加快。在所有的lll期本品研究中,均未觀察到平均心率增加。
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| 【賽益寧禁忌】 | 對本品活性成份或其中任何一種輔料成份過敏者。
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| 【賽益寧注意事項】 | 本品不適用于1型糖尿病患者，也不能用于治療糖尿病性酮癥酸中毒或處于糖尿病昏迷狀態(tài)的患者,
注射部位輪換
專業(yè)人士必須指導(dǎo)患者對注射部位進(jìn)行連續(xù)輪換，以降低脂肪營養(yǎng)不良和皮膚淀粉樣變性的風(fēng)險,在這些反應(yīng)發(fā)生的部位注射胰島素有延緩胰島素吸收和影響血糖控制的潛在風(fēng)險。有突然改變注射部位（在一個未受影響的不同區(qū)域注射）而導(dǎo)致低血糖發(fā)生的報告。建議改變注射部位后進(jìn)行血糖監(jiān)測,并考慮調(diào)整降糖藥物的劑量。
低血糖
低血糖是本品治療期間最為常見的不良反應(yīng)（見不良反應(yīng)）。如果本品使用劑量高于患者所需劑盤,可能引發(fā)低血糖。
如下的因素增加了發(fā)生低血糖的可能，需要特別密切監(jiān)測且有必要進(jìn)行劑量調(diào)整。這些因素包括:
-改變注射區(qū)
-胰島素的敏感性改善（例如，去除應(yīng)激因素)-異常地增加或持續(xù)的體力活動
-并發(fā)癥（如嘔吐、腹瀉)
-進(jìn)食不足
-遺漏進(jìn)餐-營養(yǎng)不良-飲酒
-某些失代償性內(nèi)分泌疾病(如甲狀腺功能減退癥、垂體前葉或腎上腺皮質(zhì)功能減退)-合并使用菜些其它藥品治療(見藥物相互作用）。
-利司那肽和/或胰島紊與磁豚類藥物聯(lián)用,可能導(dǎo)致低血糖風(fēng)險升高。低血糖發(fā)作時不應(yīng)使用本品。
需根據(jù)患者的臨床應(yīng)答制定本品的個體化劑量。并在患者胰島赤需耍盤基礎(chǔ)上進(jìn)行滴定（見用法用量）·
急性胰腺炎
GLP-1受體激動劑的使用與出現(xiàn)急性胰腺炎的風(fēng)險相關(guān)。曾報告過幾起使用利司那肽時的急性胰腺炎事件，但未確認(rèn)是否存在因果關(guān)系。應(yīng)該告知患者關(guān)于急性胰腺炎的癥狀特征:持續(xù)性、重度腹痛。如果疑似出現(xiàn)胰腺炎，應(yīng)該中止本品治療;如果確診是急性胰腺炎，則不能重新開始本品治療。在有胰腺炎史的患者須謹(jǐn)慎使用。
重度胃腸疾病
使用GLP-1受體激動劑可能會引發(fā)胃腸不良反應(yīng)。尚未在重度胃腸疾?。òㄖ囟任篙p癱)患者中開展本品研究。因此,不建議在此類患者中使用本品。
重度腎功能損傷
無在重度腎功能損傷（肌酊濤除率<30ml/min）或終末期腎病患老中的治療經(jīng)驗。不建議在重度腎功能損傷或終末期腎病患者中使用本品（見用法用量和藥代動力學(xué)）。伴隨用藥
利司那肽導(dǎo)致的胃排空時間延遲可能會降低口服藥物的吸收速度。在接受需要快速胃腸吸收或需要密切臨床監(jiān)測或窄治療指數(shù)的口服藥物治療患老中，應(yīng)慎用本品。關(guān)于攝入此類藥品的具體建議見藥物相互作用。
脫水
應(yīng)告知接受本品治療的患者，胃腸道不良反應(yīng)可能導(dǎo)致潛在的脫水風(fēng)險，需采取措施避免發(fā)生水分缺失。
抗體生成
本品給藥可能導(dǎo)致產(chǎn)生抗甘精胰島素和/或利司那肽的抗體。在極少數(shù)病例中。由于出現(xiàn)這類抗體,可能需要調(diào)整本品的劑量以糾正發(fā)生高血糖或低血糖的趨勢。
避免用藥鉛誤
應(yīng)指導(dǎo)患者在每次注射前,認(rèn)真核對注射筆標(biāo)簽，避免意外混銜兩種不同規(guī)格的本品，或者與其它注射用糖尿病藥品混銜。
為避免給藥錯誤及潛在的藥物過量?；颊呋蜥t(yī)療保健專業(yè)人士均不得從預(yù)充式注射筆藥瓶中抽取藥物并注入注射器中。
未研究過的與本品聯(lián)用的隆糖藥
尚未開展過本品與二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑聯(lián)用的研究。旅行
為避免因改變到不同時區(qū)而出現(xiàn)給藥錯誤及潛在的給藥過量，患者應(yīng)在旅行前征求醫(yī)生的意見·
輔料
本藥品每劑鈉含量不超過1mmol (23mg），可以說基本不含鈉。本品含間甲酚,可能導(dǎo)致過敏反應(yīng)。
使用注意事項
-首次使用前,需將注射筆從冰箱中取出，于25℃以下室溫中放置1-2小時。
-在使用前應(yīng)對注射筆進(jìn)行檢查。必須僅在溶液澄清、無色、沒有可見的固體顆粒且呈水樣時使用。
-本品不得與任何其它胰島素混合，亦不得對其進(jìn)行稀釋。混合或稀釋可以改變其時間及作用特性,混合使用可以引起沉淀。
-每次注射前必須換用新的注射針。注射針一定不能重復(fù)使用?；颊咴诿看巫⑸浜髴?yīng)丟棄注射針。
-如果產(chǎn)品破裂，不應(yīng)使用本品。
-如果注射針被阻塞，患者必須按照藥品說明書隨附的“使用說明”來進(jìn)行處理。-空的注射筆不能再次使用,必須妥善地棄置。
-為防止可能造成的疾病傳播,每只注射筆僅供一名患者使用。
-每次注射前,需核對標(biāo)簽。以避免因混浴本品與其它注射用降糖藥物（包括2種不同的本品注射筆)而造成的用藥錯誤。
-在使用本品之前,必須仔細(xì)閱讀藥品說明書中的使用說明。-任何未使用的藥品或廢棄物應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)匾筮M(jìn)行處置。
對駕駛車輛和機械使用能力的影響
本品對駕駛車輛或機械使用能力沒有影響或影響較小可以忽略不計。但是，〈例如）低血糖或高血糖或視力障礙可導(dǎo)致患者的注意力和反應(yīng)能力下降。當(dāng)患者需要加強注意力和反應(yīng)能力時（例如駕車、操作機器或高空作業(yè)），這可能構(gòu)成危險。
應(yīng)告知患者在駕車或使用機械時要特別注意避免發(fā)生低血糖。這對低血糖警告癥狀覺察力降低或不能覺察警告癥狀以及低血糖發(fā)作頻繁的患者尤為重要。有上述問題的患者，應(yīng)該考慮駕車或操作機械是否可取。
本品運動員慎用。
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| 【賽益寧孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 有生育能力的女性:
不建議在未采用避孕措施的具有生育能力的女性中使用本品。妊娠:
本品、甘精胰島親或利司那肽的對照臨床研究中，無關(guān)于妊娠期暴露的臨床數(shù)據(jù).在妊娠女性(超過1000例妊娠結(jié)局）中使用甘精胰島(的大盤數(shù)據(jù)表明，甘精胰島素沒有致畸性或胎兒/新生兒毒性。動物研究數(shù)據(jù)沒有顯示甘精胰島素的生殖毒性。
尚無關(guān)于孕婦使用利司那肽的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)有限。利司那肽在動物研究中顯示有生殖霉性（見藥理毒理）.
利司那肽或甘精胰島素的動物研究未顯示對妊娠存在直接的有害作用。不建議在妊娠期間使用本品，也不建議有生育能力但未避孕的女性使用。
哺乳:
尚不明確甘精胰島親或利司那肽是否經(jīng)母乳排泄。不能排除對新生兒/嬰兒的風(fēng)險。接受本品期間應(yīng)停止哺乳。
生育力:
利司那肽或甘精胰島素的動物研究未顯示對生育力的直接有害作用。
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| 【賽益寧兒童用藥】 | 未開展以18歲以下兒童等為對象研究有效性以及安全性的臨床試驗。
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| 【賽益寧老年用藥】 | 本品可用于老年患者。應(yīng)根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果，在個體基礎(chǔ)上進(jìn)行劑量調(diào)整。在老年患者中，腎功能進(jìn)行性惡化可能導(dǎo)致對胰島素的需要量持續(xù)減少。不需要根據(jù)年齡調(diào)整利司那肽的劑量。本品在≥75歲患者中的治療經(jīng)驗有限。
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| 【賽益寧藥物相互作用】 | 除了對各個成分進(jìn)行的相互作用研究以外，未使用本品進(jìn)行其他相互作用研究。以下信息基于單一組分研究。
藥效學(xué)相互作用
一些物質(zhì)影響葡萄糖代謝,并可能需調(diào)整本品的劑量。
可能促進(jìn)降糖作用并增加低血糖發(fā)作可能性的物質(zhì)包括降糖藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE）抑制劑、丙吡胺、貝特類、氟西汀、單胺氧化酶（MAO）抑制劑、已酮可可堿、丙筑芬、水楊酸以及磺胺類抗生滾。
可能減弱降糖作用的物質(zhì)包括皮質(zhì)類固醇、達(dá)那唑、二氮嗪、利尿劑、胰高血糖素、異煙腓、雌激素和孕激素、酚噻嗪衍生物、生長激素、擬交感藥（如腎上腺素、沙丁胺醇、特布他林）、甲狀腺激素、非典型抗精神病藥（如氨氮平和奧氮平）和蛋白酶抑制劑。
β-受體阻滯劑、可樂定、鋰鹽或酒精可能加強或減弱胰島素的降血糖作用。噴他脒可能引起低血糖,有時伴繼發(fā)高血糖.
此外。在β-受體阻滯劑、可樂定、胍乙啶和利血平等抗交感神經(jīng)藥物的影響下，腎上腺素能反向調(diào)節(jié)作用的征兆可能減弱或缺如。
藥代動力學(xué)相互作用
甘精胰島素和利司那肽沒有潛在誘導(dǎo)或抑制CYP同工酶的作用。因此，預(yù)期沒有直接的藥物相互作用。
甘精胰島素的藥物相互作用研究
目前尚無已知的甘精胰島紊藥代動力學(xué)相互作用。
利司那肽的藥物相互作用研究
胃排空對口服藥品的影響
藥物相互作用研究的重點是利司那肽由于已知對胃排空的延遲作用而影響聯(lián)合用藥的暴露速率和程度的可能性。對于正在接受治療指數(shù)狹窄或需要密切臨床監(jiān)測的藥物治療的患者，應(yīng)對其進(jìn)行緊密隨訪。特別是在利司那肽治療開始階段。這些藥物應(yīng)以相對于利司那肽的標(biāo)準(zhǔn)化方式使用。如果此類藥物應(yīng)與食物同服，則應(yīng)建議患者在沒有使用利司那肽時隨餐服用此類藥物(如可行）·
對于療效特別依賴于閾濃度的口服藥物（例如抗生素），應(yīng)建議患者于利司那肽注射前至少1小時或注射結(jié)束后4小時服用此類藥物。
含胃降解敏感物質(zhì)的腸溶制劑，應(yīng)于利司那肽注射前1小時或注射結(jié)束后4小時進(jìn)行給藥.對乙酰氨基酚
對乙酰級基裨被用作模型藥物，評估利司那肽對胃排空的影響。無論在利司那肽之前還是之后給藥,在單次對乙酰氨基酚1000mg給藥后。利司那肽10ug沒有改變對乙酰氨基酚的總暴露量（AUC）和t1/2。在10ug利司那肽給藥后1或4小時給藥。對乙酰氮基梵的Cmax分別降低29％和31％，中位tmax分別延遲2.0和1.75小時。20ug劑量給藥后，預(yù)計對乙酰氨基酚tmax將出現(xiàn)進(jìn)一步延遲和Cmax進(jìn)一步降低-
在利司那肽注射前1小時給予對乙酰氨基酚,未觀察到對乙酰氨基酚Cmax和tnax的影響?；谝陨辖Y(jié)果，無需調(diào)整對乙酰氨基酚劑量，但是，當(dāng)對乙酰氨基梵于利司那肽注射后1-4小時用藥時，觀察到了tmax的延遲，因此應(yīng)考慮本品對需要快速起效藥物的影響。口服避孕藥
在10ug利司那肽給藥之前1小時或之后11小時服用單次給藥的口服避孕藥（炔雌醇0.03mg/左炔諾孕酮0.15mg)，不會改變?nèi)泊拼己妥笕仓Z孕酮的Cmax、AUC、t1/2和tmaxe
利司那肽給藥后1小時或4小時服用口服避孕藥不會影響炔雌醇和左炔諾孕酮的總暴露量（AUC）和平均終末半衰期(t1/2)。然而，炔雌醇的Cmax分別降低了52％和39％，左炔諾孕酮的Cmax分別降低了46％和20％，中位tmax延遲了1至3小時。
Cmax降低的臨床相關(guān)性有限,因此，無需調(diào)整口服避孕藥的劑量。建議至少在注射本品前1小時或之后4小時口服避孕藥。
阿托伐他汀
早晨同時使用利司那肽20ug和阿托伐他汀40mg，為期6天時，阿托伐他汀的暴露量不受影響，而Cmax降低31％，tmax延遲3.25小時。晚上服用阿托伐他汀和早上給予利司那肽時，沒有觀察到tmax的增加,但是，阿托伐他汀的AUC和Cmax分別增加了27％和66％.
以上改變均不具有臨床相關(guān)性,因此,當(dāng)與利司那肽聯(lián)合用藥時，無需調(diào)整阿托伐他汀的劑量。
但由于tmax的延遲,建議服用阿托伐他汀的患者至少在注射本品前1小時或給藥后11小時服用阿托伐他汀。
華法林和其他香豆親衍生物
華法林25mg與利司那肽20ug同時重復(fù)給藥后，對AUC或INR(國際標(biāo)準(zhǔn)化比率）沒有影響，而Cmax降低了19％，tmax延遲了7小時。
當(dāng)與利司那肽聯(lián)合用藥時,無需調(diào)整華法林的劑量，啟動或終止本品治療時,建議對使用了華法林和/或香豆紊衍生物的患者的INR進(jìn)行頻繁監(jiān)測。
地高辛
穩(wěn)態(tài)下聯(lián)合給予20ug利司那肽和0.25mg地高辛后，地高辛的AUC不受影響。地高辛的tmax延遲了1.5小時,Cmax降低了26％.
基于以上結(jié)果，當(dāng)與本品聯(lián)合用藥時,無需調(diào)整地高辛的劑景。雷米普利
利司那肽20ug和雷米普利5mg聯(lián)合使用6天后，雷米普利的AUC增加21％，而Cmax降低63％?；钚源x物（雷米普利拉）的AUC和Cmax不受影響。雷米普利和雷米普利拉的tmax延遲約2.5小時。
基于以上結(jié)果，當(dāng)與本品聯(lián)合用藥時,無需調(diào)整雷米普利的劑量。
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| 【賽益寧藥物過量】 | 如果患者使用的本品超過所需劑量，則可能會發(fā)生低血糖和胃腸不良反應(yīng)。
輕度低血糖發(fā)作通常可通過口服碳水化合物治療?？赡苄枰{(diào)整藥物劑量、膳食結(jié)構(gòu)或體力活動。
相對于食物攝入、能盤消耗或兩者兼有的情況,胰島素過量可能導(dǎo)致重度低血糖，有時導(dǎo)致持續(xù)時間較長和危及生命的低血糖。
伴有昏迷、癲癇或神經(jīng)功能障礙的更嚴(yán)重的低血糖發(fā)作可通過肌肉/皮下注射胰高血糖素或靜脈注射高濃度葡萄糖治療。由于低血糖在臨床癥狀明顯恢復(fù)后可能復(fù)發(fā),可能需要持續(xù)攝入碳水化合物并進(jìn)行觀察。
如果發(fā)生胃腸不良反應(yīng)，應(yīng)該根據(jù)患者的臨床體征和癥狀開始適當(dāng)?shù)闹С中灾委?，并?yīng)將本品劑量減至處方劑量。
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| 【賽益寧藥代動力學(xué)】 | 國外臨床研究數(shù)據(jù)顯示，甘精胰島素/利司那肽的比例對本品中甘精胰島素的藥代動力學(xué)沒有相關(guān)影響。
與單獨使用利司那肽相比，當(dāng)以本品進(jìn)行給藥時，其Cmax降低，而AUC通常具有可比性。甘精胰島素/利司那肽的比例對本品中利司那肽的藥代動力學(xué)沒有影響。
吸收
皮下注射甘精胰島紊利司那肽復(fù)方制劑后。甘精胰島素?zé)o明顯的峰。與單獨給予甘精胰島素相比,甘精胰島素的暴露懸范圍為86％至101％。
皮下注射甘精胰島紊利司那肽復(fù)方制劑后，利司那繕的中位tmax為2.5至3.0小時。與同時給予單獨的甘精胰島素和利司那肽相比，利司那肽的Cmax小幅降低22％-34％，這不太可能具有臨床意義。在腹部、大腿或手鎊皮下注射利司那肽時,吸收速率沒有臨床意義差異。分布
利司那肽的蛋白質(zhì)結(jié)合率為55％。代謝與消除
一項僅接受甘精胰島索治療的人體代謝研究表明，甘精胰島素在皮下貯庫的B鏈羧基末端部分代謝，形成了兩種活性代謝物，其體外活性類似于人胰島素M1（214Gly-胰島素）和M2（21A-Gly-des-303-Thr-胰島素）。藥物原型和這些降解產(chǎn)物也存在于循環(huán)中。
推測利司那肽可以通過腎小球濾過和蛋白水解降解而消除。
在2型糖尿病患者中多次給藥后，平均終末半衰期約為3小時,平均表觀清除率（CUF)約為35U/h.
特殊人群
年齡、體重、性別和人種的影響
甘精胰島親:尚未評估年齡、人種和性別對甘精胰島素藥代動力學(xué)的影響。在成人中使用甘精胰島素（100單位/mL）的對照臨床試驗中，基于年齡、人種和性別的亞組分析未顯示出安全性和有效性上的差異。
利司那肽:在群體PK分析中，未觀察到年齡、體重、性別和人種可有意義地影響利司那肽的藥代動力學(xué)。
腎功能損害
利司那肽:與健康受試者（N=4）相比，在輕度(CLcr 60-89mL/min [N=9])、中度(CLcr 30-59mL/min [N=11]）和重度(CLcr 15-29mL/min[N=8]）腎功能受損受試者中，利司那肽的血漿Cmax分別提高了約60％、42％和83％。在輕度、中度和重度腎功能受損的情況下，血漿AUC分別增加了約34％、69％和124％
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| 【賽益寧藥理毒理】 | 藥理作用
本品是基礎(chǔ)胰島素類似物甘精胰島素和GLP-1受體激動劑利司那肽的復(fù)方制劑。
甘精胰島素
胰島(，包括甘精胰島紊，其主要作用是調(diào)節(jié)糖代謝。胰島親及其類似物通過促進(jìn)骨骼肌和脂肪等外周組織攝取葡萄糖、抑制肝葡萄糖產(chǎn)生而降低血糖。胰島素可抑制脂肪分解和蛋白水解,促進(jìn)蛋白合成。
利司那肽
利司那肽是一種GLP-1受體激動劑。GLP-1是內(nèi)源性腸促胰島紊激素，可促進(jìn)葡萄糖依賴性的胰島紊分泌,減少胰高血糖滾的分泌,延緩胃排空。
毒理研究
尚未開展甘精胰島親與利司那肽聯(lián)合用藥的動物研究，評價致癌性、遺傳毒性或生殖毒性。
甘精胰島素
遺傳姆性:甘精胰島紊細(xì)菌和哺乳動物細(xì)胞基因突變檢測試驗（Ames試驗、HGPRT試驗）、染色體畸變試驗（V79細(xì)胞體外試驗和中國倉鼠細(xì)胞體內(nèi)試驗）結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:雌性大鼠于交配前至妊娠期間皮下注射甘精胰島紊。劑量達(dá)0.36mg/kg/d,妊娠兔于器官發(fā)生期皮下注射0.072mg/kg/d;按mg/m2計算，分別約為人最大推薦皮下注射劑量60U/d (0.0364mg/kg/d）的2倍、1倍，甘精胰島紊對大鼠及兔的作用與人胰島親無明顯差異。兔在高劑量組2窩幼仔中有5只出現(xiàn)腦室擴張。生育力和早期胚胎發(fā)育未見異常。
在大鼠生育力和產(chǎn)前產(chǎn)后聯(lián)合試驗中，大鼠皮下注射甘精胰島素0.36mg/kg/d，按mgm2計算，約為人最大推薦皮下注射劑量60U/d (0.0364mgkgd）的2倍，可見由低血糖引起的劑量相關(guān)性的母體毒性，包括死亡,因此僅在高劑量組發(fā)生輔乳存活率降低。
致癌性:在小鼠和大鼠2年致癌性試驗中，皮下注射甘精胰島素劑量達(dá)0.455mg/kg/d，按mg/m2計算，小鼠、大鼠中的劑量分別約為人最大推薦皮下注射劑量6OU/d (0.0364mgkgd）的1倍、2倍。由于試驗過程中所有劑量組動物死亡率過高，在雌性動物的發(fā)現(xiàn)不具有確定性。在含酸性賦形劑組的雄性大鼠（具有統(tǒng)計學(xué)差異）和雄性小鼠(不具有統(tǒng)計學(xué)差異）的注射部位可見組織細(xì)胞瘤，在雌性動物、生理鹽水對照、或用不同賦形劑的胰島紊組動物中，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)腫瘤。這些發(fā)現(xiàn)與人體的相關(guān)性尚不明確。
利司那肽
遺傳毒性:利司那肽Ames試驗、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗、小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性:雄性和雌性大鼠自交配前至妊娠第6天，連續(xù)皮下注射給予利司那肽2、29、414ug/kg，2次/d，未見對生育力的負(fù)面影響。按體表面積ug/m2計算，該試驗中最高給藥劑量相當(dāng)于人臨床給藥劑量20ug/d的約400倍。利司那肽可導(dǎo)致犬可逆的睪丸和附睪病變。
妊娠大鼠于器官發(fā)生期(GD6-17)，連續(xù)皮下注射給予利司那肽2.5、35、500ug/kg,2次/d，可見胎仔內(nèi)臟閉合缺陷（如小眼癥、雙側(cè)無眼癥、隔疝）和生長遲緩?！?.5pg/kg(按渠露量計算，為人臨床給藥劑量20ug/d下AUC的1倍）劑量下可見與骨骼畸形相關(guān)的骨化受損（如四肢、肩胛骨、鎖骨和盆骨彎曲）?？梢娔阁w體重降低、攝食量減少和運動減少，這些發(fā)現(xiàn)可能影響解釋畸形與人風(fēng)險評估的相關(guān)性。利司那肽經(jīng)大鼠胎盤轉(zhuǎn)運率較低，胎仔/母體血漿濃度比為0.1％.
妊娠兔于器官發(fā)生期（GD6-18),連續(xù)皮下注射給予利司那肽2.5、25、250ug/kg，2次/d，≥5ug/kg/d（按暴露量計算，為人臨床給藥劑量20ug/d下AUC的6倍）劑量下可見包括閉合缺陷的多個內(nèi)臟和骨骼畸形?？梢娔阁w體重降低、攝食〕減少和運動減少，這些發(fā)現(xiàn)可能影響解釋畸形與人風(fēng)險評估的相關(guān)性。利司那肽經(jīng)兔胎盤轉(zhuǎn)運率較低，胎仔/母體血漿濃度比≤0.3％。第二項研究中，妊振兔于器官發(fā)生期皮下注射給予利司那肽0.15、1、2.5ug/kg，2次/d,未見藥物相關(guān)畸形（按暴露量計算。為人臨床給藥劑量20ug/d 下AUC的9倍）。
妊娠大鼠于GD6-哺乳期,皮下注射給予利司那肽2、20、200ug/kg，2次/d，可見母體體重降低、攝食量減少和運動減少。400ug/kg/d（按ug/m2計算。約為人臨床給藥劑量20ug/d的200倍)劑量下可見骨骼畸形和仔鼠死亡率增加。
利司那肽及其代謝產(chǎn)物約有9.4％可泌入大鼠乳汁。
致癌性:小鼠和大鼠皮下注射利司那肽40、200、1000ug/kg，2次/d，連續(xù)給藥2年。雄性小鼠在2000ug/kg/d（按暴露量計算，大于人臨床給藥劑量20ug/d下AUC的180倍）劑量下可見甲狀腺C細(xì)胞腺瘤發(fā)生率統(tǒng)計學(xué)意義顯著增加。大鼠在各劑量下均可見甲狀腺C細(xì)胞腺掘發(fā)生率統(tǒng)計學(xué)意義顯著增加。大鼠體內(nèi)藥物暴露量大于人臨床給藥劑量20ug/d下AUC的15倍。大鼠在≥400ug/kg/d（暴露量大于人臨床給藥劑量20ug/d下AUC的56倍）劑量下可見甲狀腺C細(xì)胞癌發(fā)生率數(shù)值有所增加。
在另一項小鼠皮下注射給藥2年致癌性試驗中，在給藥劑量約為人臨床暴露量的97倍時可見3例子宮內(nèi)膜腺癌。未證實與給藥的相關(guān)性。
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| 【賽益寧臨床試驗】 | 在不同人群中針對2型糖尿病患者的臨床研究，對本品在血糖控制方面的安全性和有效性進(jìn)行了評估:
●口服降糖藥物控制不佳人群
●基礎(chǔ)胰島索控制不佳人群
●GLP-1受體激動劑控制不佳人群口服降糖藥物控制不佳的2型糖尿病
在具有相似研究設(shè)計的項目中，共有2012例經(jīng)1-2種口服降糖藥物控制不佳的2型糖尿病患者入組3項開放標(biāo)簽研究（表1）:合格患者隨機接受在允許的背景口服降糖藥物基礎(chǔ)上加用iGlarLixi或甘精胰島素或利司那肽。每周進(jìn)行一次iGlarLixi或甘精胰島素滴定，產(chǎn)以達(dá)到并維持自測空腹血糖4.4-5.6mmol/L。利司那肽按照當(dāng)?shù)貥?biāo)簽給藥，通常的維持劑量為每日20ug.主要終點為HbA1c從基線至預(yù)設(shè)主要時間點（30/26周）的變化。
iGlarLixi在高加索人和日本人口服降糖藥物人群中的有效性特征總體相似。在高加索和日本人患者中評估的所有治療背景下，與甘精胰島素和利司那肽相比,本品可顯著改善血糖控制。
與甘精胰島素和利司那肽單藥治療相比，在口服降糖藥物血糖控制不佳的胰島素初治患者中，iGlarLixi治療可降低HbA1c水平，且達(dá)到HbA1c目標(biāo)和其他復(fù)合終點（達(dá)到HbA1c目標(biāo)且無體重增加 /-低血糖事件)的患者比例更高。
基礎(chǔ)胰島素控制不佳的2型糖尿病
在具有相似研究設(shè)計項目中，共有1248例基礎(chǔ)胰島案±1~2種口服降糖藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者入組2項開放標(biāo)簽研究（表2):合格患者在二甲雙膩基礎(chǔ)上（如果既往使用過)隨機接受iGlarLixi或甘精胰島素治療。每周進(jìn)行一次iGlarLixi或甘精胰島素滴定，以達(dá)到并維持自測空腹血糖4.4-5.6mmol/。主要終點為HbA1c從基線至預(yù)設(shè)主要時間點（30/26周）的變化。
iGlarLixi在高加索和日本基礎(chǔ)胰島親治療人群中的有效性特征總體相似。與甘精胰島素相比，本品在HbA1c和餐后血糖方面可顯著改善血糖控制。
在基礎(chǔ)胰島素±口服降糖藥物血糖控制不佳的人群中，接受iGlarLixi治療的患者在治療期結(jié)束時的HbA1c水平低于甘精胰島素單藥治療的患者。在所有2項研究中，iGlarLixi組達(dá)到HbA1c目標(biāo)和其他復(fù)合終點（達(dá)到HbA1c目標(biāo)且無體重增加 小低血糖事件）的患者比例也較甘精胰島素組高。
一項全球3b研究中，在基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥物控制不佳的2型糖尿病患者中，和預(yù)混胰島素BiAsp 30相比，iGlarLixi提供了顯著更佳的HbA1c和空腹血糖控制。同時避免了體重增加。
GLP-1受體激動劑控制不佳的2型糖尿病
在一項26周、隨機、開放標(biāo)簽試驗中，研究了iGlarlixi與繼續(xù)使用試驗前GLP-1受體激動劑治療相比的有效性和安全性。該試驗納入了514例接受利拉魯肽或艾塞那肽治療至少4個月或度拉糖肽、阿必魯肽或艾塞那肽緩釋劑治療至少6個月(均為最大酎受劑量)以及聯(lián)合二甲雙服單藥治療或聯(lián)合二甲雙胍與吡格列酮,或聯(lián)合二甲雙服與一種SGLT-2抑制劑,或聯(lián)合二甲雙那與吡格列酮/SGLT-2抑制劑治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者。符合條件的患者隨機接受iGlarLixi或在既往口服抗糖尿病治療的基礎(chǔ)上繼續(xù)接受既往GLP-1受體激動劑治療。
第26周時,和繼續(xù)使用GLP-1受體激動劑治療相比,iGlarLixi組HbA1c的降低更顯著且具有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.0001）.按篩選時使用的GLP-1受體激動劑亞型（每日一次/每日兩次或每周一次制劑）進(jìn)行的預(yù)先規(guī)定的分析顯示，各亞組在第26周時的HbA1c變化相似,且與總?cè)巳旱闹饕治鲆恢?。?6周時的iGlarLixi平均日劑量為43.5劑量單位。
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| 【賽益寧貯藏】 | 未開封:于2℃-8℃冰箱儲存和運輸。
請勿冷凍并確保不要靠近冷凍室或冰凍盒。避光保存在外包裝內(nèi)。
啟用后:在室溫(低于25℃)下儲存。請勿冷藏和冷凍。
儲存時請勿連接注射針頭。
避免直接加熱和光照。每次注射后,藍(lán)上筆帽以避光。請在開封后28天內(nèi)使用完畢。
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| 【賽益寧包裝】 | 包裝規(guī)格為1支/盒（預(yù)填充注射筆)
筆芯（I型無色玻璃）帶有一個黑色的活塞（溴化丁基橡膠）和一個含墊片（異戊二烯層壓和溴化丁基橡膠）的凸緣鋁蓋。筆芯密封在一個用完即棄的筆式注射器內(nèi)。每個筆芯內(nèi)裝有3ml藥液。
包裝內(nèi)不含注射針頭。
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| 【賽益寧有效期】 | 36個月
開封后效期:28天
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| 【賽益寧執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | JS20220037
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| 【賽益寧批準(zhǔn)文號】 | 國藥準(zhǔn)字SJ20230001
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| 【賽益寧上市許可持有人】 | 名稱:Sanofi K. K.
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| 【賽益寧生產(chǎn)企業(yè)】 | 企業(yè)名稱:Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
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| 【賽益寧分包裝廠】 | 名稱：賽諾菲(北京)制藥有限公司 |
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