臨床試驗(yàn) 由于各個(gè)臨床試驗(yàn)的條件差異很大，一個(gè)藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，該發(fā)生率也不能反映藥物在實(shí)際應(yīng)用中的不良反應(yīng)發(fā)生率。 單藥治療和聯(lián)合治療 在2項(xiàng)為期24周的安慰劑對(duì)照的單藥治療試驗(yàn)中，分別給予患者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰劑。此外，還進(jìn)行了3項(xiàng)為期 24 周、安慰劑對(duì)照、聯(lián)合治療的試驗(yàn)，分別聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi)（TZD）藥物（吡格列酮或羅格列酮）和格列本脲，將患者隨機(jī)分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰劑聯(lián)合治療組。在其中1項(xiàng)單藥治療試驗(yàn)和1項(xiàng)二甲雙胍聯(lián)合治療的試驗(yàn)中，還包括沙格列汀10mg 劑量組。 對(duì) 2 項(xiàng)單藥治療試驗(yàn)、與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)、與噻唑烷二酮類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)、與格列本脲聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)24 周的數(shù)據(jù)（包括因高血糖需要接受補(bǔ)救治療的患者）進(jìn)行匯總分析，結(jié)果顯示在2.5mg 和 5mg劑量組治療的不良事件總發(fā)生率與安慰劑相似（分別為 72.0％、72.2％與 70.6％）。由于不良事件而中止治療的患者比例分別為：2.5mg 組為 2.2％、5mg 組為 3.3％、安慰劑組為 1.8％。導(dǎo)致提前中止治療最常見(jiàn)不良事件（2.5mg 治療組至少報(bào)告 2 例，或 5mg治療組至少報(bào)告 2 例）包括淋巴細(xì)胞減少（2.5mg 組、5mg 組和安慰劑組分別為0.1％、0.5％與0％）、皮疹（2.5mg 組、5mg 組和安慰劑組分別為 0.2％、0.3％與 0.3％）、血肌酐升高（2.5mg 組、5mg 組和安慰劑組分別為 0.3％、0％與 0％）、血磷酸肌酸激酶升高（2.5mg 組、5mg 組和安慰劑組分別為 0.1％、0.2％與0％）。匯總分析報(bào)告中，沙格列汀 5mg 治療后最常見(jiàn)（發(fā)生率≥5％，且高于安慰劑）的不良反應(yīng)（不考慮研究者評(píng)估的因果關(guān)系）列于表 1。 表1 安慰劑對(duì)照試驗(yàn)*中報(bào)告的服用沙格列汀 5mg 治療后最常見(jiàn)（發(fā)生率≥5％，且高于安慰劑）的不良反應(yīng)（不考慮研究者評(píng)估的因果關(guān)系） 患者例數(shù)（％） 沙格列汀 5mg ，N=882 對(duì)照組 ，N=799 上呼吸道感染 68（7.7） 61（7.6） 泌尿道感染 60（6.8） 49（6.1） 頭痛 57（6.5） 47（5.9） 5 項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，其中包括 2 項(xiàng)沙格列汀單藥治療試驗(yàn)以及 1 項(xiàng)沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍試驗(yàn)、1 項(xiàng)沙格列汀聯(lián)合噻唑烷二酮類(lèi)藥物試驗(yàn)、1項(xiàng)沙格列汀聯(lián)合格列本脲試驗(yàn)。表中顯示了24 周的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其中包括因高血糖需要接受補(bǔ)救治療的患者的數(shù)據(jù)。 在接受沙格列汀 2.5mg 治療的患者中，頭痛（6.5％）是唯一的發(fā)生率≥5％且高于安慰劑組的不良反應(yīng)。 在匯總分析中，沙格列汀 2.5mg 或 5mg 治療組患者報(bào)告的發(fā)生率≥2％，且與安慰劑組相比發(fā)生率≥1％的不良事件包括：鼻竇炎（2.5mg 組、5mg 組和安慰劑組分別為 2.9％、2.6％與 1.6％）、腹痛（2.5mg 組、5mg 組和安慰劑組分別為 2.4％、1.7％與0.5％）、胃腸炎（2.5mg 組、5mg 組和安慰劑組分別為 1.9％、2.3％與 0.9％）和嘔吐（2.5mg 組、5mg組和安慰劑組分別為 2.2％、2.3％與 1.3％）。 在沙格列汀聯(lián)合噻唑烷二酮類(lèi)藥物的試驗(yàn)中，5mg治療組的外周性水腫發(fā)生率高于安慰劑治療組（分別為8.1％和4.3％），2.5mg治療組的外周性水腫發(fā)生率為 3.1％。沒(méi)有因外周性水腫的不良反應(yīng)而中止研究藥物治療的病例。沙格列汀單藥治療試驗(yàn)中，2.5mg、5mg 和安慰劑治療組的外周性水腫發(fā)生率分別為 3.6％、2％和 3％；二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀治療的試驗(yàn)中發(fā)生率分別為 2.1％、2.1％和 2.2％；格列本脲聯(lián)合沙格列汀治療的試驗(yàn)中發(fā)生率分別為 2.4％、1.2％和 2.2％。 沙格列?。?.5mg、5mg和10mg劑量組的匯總分析）和安慰劑治療組的骨折發(fā)生率分別為1.0和0.6/100個(gè)患者年。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，接受沙格列汀治療的患者骨折發(fā)生率沒(méi)有增加。尚未明確用藥和骨折間的因果關(guān)系，臨床前研究結(jié)果也未顯示沙格列汀對(duì)骨骼有不良作用。 臨床試驗(yàn)中觀察到 1例血小板減少癥，經(jīng)診斷為特發(fā)性血小板減少性紫癜。該事件與沙格列汀用藥的關(guān)系尚未明確。 對(duì)于應(yīng)用藥物初始治療的 2 型糖尿患者，采用二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀治療的不良反應(yīng) 對(duì)應(yīng)用藥物初始治療的患者使用沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療的、24 周的、陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng)（不考慮研究者評(píng)估的因果關(guān)系）見(jiàn)于表 2。 表 2: 藥物初治療的患者采用沙格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療后，在（沙格列汀5mg 二甲雙胍）治療組中發(fā)生率≥5％，且高于二甲雙胍單藥治療組的不良反應(yīng)（不考慮研究者評(píng)估的因果關(guān)系） 患者例數(shù)（％） 沙格列汀 5mg 二甲雙胍* ，N=320 二甲雙胍* ， N=328 頭痛 24（7.5） 17（5.2） 鼻咽炎 22（6.9） 13（4.0） *二甲雙胍的初始劑量為 500mg/天，逐漸增加到最高劑量 2000mg/天。 低血糖 低血糖不良反應(yīng)是以所有低血糖的報(bào)告為基礎(chǔ)的，未要求進(jìn)行血糖檢測(cè)以進(jìn)一步確認(rèn)。在沙格列汀聯(lián)合格列本脲的試驗(yàn)中，沙格列汀 2.5mg和 5mg 組低血糖的總發(fā)生率比對(duì)照組高（分別為13.3％、14.6％和 10.1％），證實(shí)性低血糖（即有低血糖癥狀且伴毛細(xì)血管血糖值≤50mg/dL）的發(fā)生率，分別為 2.4％、0.8％和 0.7％。沙格列汀單藥治療試驗(yàn)中，沙格列汀 2.5mg、 5mg和對(duì)照組低血糖報(bào)告的發(fā)生率分別為 4.0％、 5.6％和 4.1％；在沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍的試驗(yàn)中，沙格列汀 2.5mg 組、5mg 組、對(duì)照組低血糖發(fā)生率分別為 7.8％、 5.8％和 5％；在沙格列汀聯(lián)合噻唑烷二酮類(lèi)藥物的試驗(yàn)中，沙格列汀 2.5mg、5mg 和對(duì)照組低血糖發(fā)生率分別為 4.1％、2.7％和 3.8％。應(yīng)用藥物初始治療的患者采用沙格列汀5mg聯(lián)合二甲雙胍治療后報(bào)告低血糖的發(fā)生率為3.4％，二甲雙胍單藥治療組患者發(fā)生率為 4.0％。 過(guò)敏反應(yīng) 對(duì) 5 項(xiàng)為期 24 周的試驗(yàn)進(jìn)行匯總分析，在沙格列汀2.5mg、5mg 和對(duì)照組中過(guò)敏相關(guān)事件（如蕁麻疹和面部浮腫）報(bào)告的發(fā)生率分別為 1.5％、1.5％和 0.4％。發(fā)生這些事件的沙格列汀治療的患者中沒(méi)有需要住院治療或被研究者認(rèn)為威脅到患者生命的。此匯總分析中，有 1例沙格列汀治療的患者由于全身性蕁麻疹和面部浮腫而中止治療。 生命體征 沙格列汀治療的患者中未觀察到有臨床意義的生命體征變化。 實(shí)驗(yàn)室檢查 淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) 在接受沙格列汀治療的患者中，觀察到與劑量相關(guān)的淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)降低。對(duì)5 項(xiàng)安慰劑對(duì)照、24 周的臨床研究的觀察數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析的結(jié)果顯示，平均淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)基線約為2200 個(gè)細(xì)胞/mL，與安慰劑相比，沙格列汀5mg和 10mg 治療后平均淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)分別下降了約 100 和 120 個(gè)細(xì)胞/mL。同樣的結(jié)果也可以在沙格列汀 5mg 與二甲雙胍起始聯(lián)合治療試驗(yàn)中觀察到，與二甲雙胍單藥治療相比，聯(lián)合治療使淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)降低。沙格列汀 2.5mg治療與安慰劑相比，淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)沒(méi)有變化。沙格列汀2.5mg、5mg、10mg和安慰劑治療后，報(bào)告淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤750個(gè)細(xì)胞/mL 的患者比例分別為 0.5％、1.5％、1.4％和 0.4％。雖然有些患者再次給藥后重現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，且最后導(dǎo)致沙格列汀治療中止，但大部分患者再次服用沙格列汀后沒(méi)有再次出現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少被認(rèn)為是非臨床相關(guān)的不良反應(yīng)。 與安慰劑相比，沙格列汀治療后淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的臨床意義尚不清楚。當(dāng)出現(xiàn)罕見(jiàn)或持續(xù)的感染的臨床現(xiàn)象時(shí)，必需測(cè)定淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。沙格列汀對(duì)攜帶異常淋巴細(xì)胞（如人免疫缺陷病毒）患者的淋巴細(xì)胞數(shù)的影響尚未明確。 血小板 6項(xiàng)雙盲對(duì)照的臨床安全性和有效性試驗(yàn)結(jié)果表明，沙格列汀對(duì)血小板數(shù)目的影響沒(méi)有臨床意義或不一致。 上市后經(jīng)驗(yàn)： 在本品的上市后使用過(guò)程中有以下不良反應(yīng)的報(bào)告：超敏反應(yīng)（包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹）。由于這些不良反應(yīng)是自發(fā)報(bào)告，來(lái)自樣本量不確定的人群，因此無(wú)法可靠估計(jì)這些不良反應(yīng)的發(fā)生率（參見(jiàn)禁忌和注意事項(xiàng)）。

一般情況 沙格列汀不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。尚未進(jìn)行沙格列汀與胰島素聯(lián)用的研究。 腎功能不全 沙格列汀用于中重度腎功能不全患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)有限，不推薦用于這類(lèi)人群（參加用法用量和藥代動(dòng)力學(xué)）。 肝功能受損 沙格列汀用于中毒肝功能受損患者需謹(jǐn)慎，不推薦用于重度肝功能不全的患者（參加用法用量和藥代動(dòng)力學(xué)）。 超敏反應(yīng) 在本品上市后使用的過(guò)程中有以下不良反應(yīng)的報(bào)告：嚴(yán)重超敏反應(yīng)（包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和血管性水腫）。由于這些不良反應(yīng)是自發(fā)報(bào)告，來(lái)自樣本量不確定人群，因此無(wú)法可靠估計(jì)這些不良反應(yīng)的發(fā)生率。如果疑有沙格列汀嚴(yán)重超敏反應(yīng)，則停止使用本品，評(píng)估是否還存在其他可能的原因，并改用別的方案治療糖尿?。▍⒓咏珊筒涣挤磻?yīng)\"上市后經(jīng)驗(yàn)\"）。 皮膚疾病 有報(bào)告在猴子的非臨床毒理學(xué)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，猴的四肢出現(xiàn)潰瘍和壞死性皮膚損傷（參見(jiàn)藥理毒理學(xué)）。盡管在臨床上并未發(fā)現(xiàn)皮損的發(fā)生率升高，但糖尿病并發(fā)皮損的患者使用沙格列汀的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。上市后報(bào)告顯示在使用DPP4抑制劑類(lèi)的患者中出現(xiàn)了皮疹，因此皮疹也被列為沙格列汀的不良反應(yīng)之一（參照不良反應(yīng)）。在糖尿病患者的日常管理中，建議）觀察皮膚是否存在水泡，皮疹和潰瘍。 心力衰竭 在紐約功能分級(jí)（NYHA）為I-II的患者中臨床經(jīng)驗(yàn)有限，對(duì)（NYHA）為I-II的患者使用沙格列汀的情況沒(méi)有臨床經(jīng)驗(yàn)。 免疫功能低下患者 沙格列汀臨床試驗(yàn)并未對(duì)接受器官移植或者明確診斷為免疫缺陷綜合征的免疫功能低下的患者進(jìn)行研究。因此，尚未獲得沙格列汀在此類(lèi)患者中的有效性和安全性。 乳糖 本品含有乳糖一水合物。罕見(jiàn)的半乳糖不耐受遺傳疾病、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用本品。 與已知會(huì)引起低血糖的藥物合用 胰島素促泌劑（如磺脲類(lèi)）會(huì)引起低血糖。因此，與沙格列汀合用時(shí)，需減少胰島素促泌劑的劑量，以降低發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。 大血管風(fēng)險(xiǎn)終點(diǎn)事件研究 目前尚無(wú)結(jié)論性的臨床研究證明沙格列汀或其他任何糖尿病治療藥物可降低大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

尚未在孕婦中開(kāi)展充分且良好對(duì)照的研究，不推薦孕婦使用。 由于動(dòng)物生殖研究往往不能預(yù)示人的結(jié)果，與其它糖尿病治療藥物一樣，沙格列汀只有在確實(shí)需要時(shí)，在醫(yī)生指導(dǎo)下才能用于孕婦。 大鼠給予沙格列汀240mg/kg后可見(jiàn)骨盆閉合不完全，發(fā)育遲緩，該劑量約MRHD時(shí)沙格列汀暴露量（AUC計(jì)，下同）的1503倍、活性代謝物暴露量的66倍。在劑量為MRHD下沙格列汀暴露量的7986倍，活性代謝物暴露量的328倍時(shí)，可見(jiàn)母體毒性和胎仔體重降低。家兔給予出現(xiàn)母體毒性的劑量200mg/kg，約為MRHD暴露量的1432和992倍，可見(jiàn)骨骼變異。大鼠合并給予二甲雙胍和沙格列?。ㄉ掣窳型RHD的21倍）后，未見(jiàn)畸形。二甲雙胍和更高劑量的沙格列?。ㄉ掣窳型RHT的109倍）合用后，可見(jiàn)同一個(gè)母體的兩個(gè)胎仔發(fā)生顱脊柱裂（罕見(jiàn)的神經(jīng)管缺陷，表現(xiàn)為頭骨盒脊柱閉合不全）。上述試驗(yàn)中二甲雙胍的暴露量相當(dāng)于人2000/天時(shí)暴露量的4倍。 雌性大鼠在妊娠第6天至哺乳第20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量（相當(dāng)于MRHD下沙格列汀暴露量>=1629倍，活性代謝物暴露量的53倍）時(shí)可見(jiàn)雌性和雄性子代體重降低，未見(jiàn)子代功能性或行為毒性。 懷孕大鼠給藥后，沙格列汀可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。 沙格列汀約以1:1的血藥濃度分泌在哺乳期大鼠的乳汁中。目前尚不清楚沙格列汀是否會(huì)通過(guò)人母乳分泌。由于很多藥物都通過(guò)人母乳分泌，因此，不推薦哺乳期婦女使用。

CYP3A4/5 酶誘導(dǎo)劑 利福平顯著降低沙格列汀暴露量，但對(duì)其活性代謝產(chǎn)物 5-羥基沙格列汀的時(shí)間-濃度曲線下面積（AUC）沒(méi)有影響。間隔 24 小時(shí)給藥，血漿 DPP4 的活性抑制作用不受利福平影響。因此，不推薦與利福平合用時(shí)調(diào)整沙格列汀劑量。 CYP3A4/5 酶抑制劑 CYP3A4/5 中度抑制劑：地爾硫卓提高沙格列汀的暴露量。應(yīng)用其他中度CYP3A4/5 抑制劑（如安普那韋、阿瑞匹坦、紅霉素、氟康唑、呋山那韋、西柚汁和維拉帕米）也如預(yù)期所料提高了沙格列汀的血漿藥物濃度。盡管如此，和中度CYP3A4/5 抑制劑合用時(shí)，不推薦調(diào)整沙格列汀的劑量。 CYP3A4/5 強(qiáng)抑制劑：酮康唑顯著提高沙格列汀的暴露量。應(yīng)用其他 CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑（如阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素）也如預(yù)期所料提高了沙格列汀的血漿藥物濃度。與CYP3A4/5 強(qiáng)抑制劑合用時(shí)，應(yīng)將沙格列汀劑量限制在2.5mg。

在亞洲人群開(kāi)展了沙格列汀單藥治療及與二甲雙胍聯(lián)合治療的試驗(yàn)。 單藥治療 在全球的沙格列汀單藥試驗(yàn)中，共有 766 例經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)治療后血糖控制不佳（7％≤A1C≤10％）的 2 型糖尿病患者參與的 2 項(xiàng)為期 24 周、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)用以評(píng)價(jià)沙格列汀單藥治療的安全性和有效性。 第 1 項(xiàng)試驗(yàn)中，患者經(jīng)歷 2 周飲食控制、鍛煉和安慰劑的單盲導(dǎo)入期后，401 例患者隨機(jī)接受沙格列汀 2.5mg、5mg、10mg 或安慰劑治療。試驗(yàn)期間，未達(dá)到規(guī)定的血糖標(biāo)準(zhǔn)的患者在安慰劑或沙格列汀治療的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍進(jìn)行補(bǔ)救治療。接受補(bǔ)救治療的患者在補(bǔ)救治療前需要進(jìn)行藥物療效的評(píng)價(jià)。不允許調(diào)整沙格列汀劑量。 與對(duì)照組相比，沙格列汀 2.5mg/天和 5mg/天治療后糖化血紅蛋白（A1C）、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）指標(biāo)均發(fā)生顯著變化（表 3）。由于血糖控制不足而中止治療或需要接受補(bǔ)救治療以達(dá)到規(guī)定血糖標(biāo)準(zhǔn)的患者比例，在沙格列汀 2.5mg治療組中為16％，5mg治療組為20％，安慰劑組為 26％。 表 3: 沙格列汀單藥治療 2 型糖尿病患者的安慰劑對(duì)照研究，第 24周時(shí)的血糖參數(shù)* 療效參數(shù) 沙格列汀，2.5mg，N=102 沙格列汀 ，5mg ，N=106 安慰劑 ，N=95 糖化血紅蛋白（％） N=100 N=103 N=92 基線（均值） 7.9 8.0 7.9 與基線相比的變化值（校正均數(shù)@） -0.4 -0.5 0.2 與安慰劑相比的差異值（校正均數(shù)） -0.6 -0.6 95％置信區(qū)間 （-0.9，-0.3） （-0.9，-0.4） A1C<7％的患者比例 35％（35/100） 38％§（39/103） 24％（22/92） 空腹血糖（mg/dL） N=101 N=105 N=92 基線（均值） 178 171 172 與基線相比的變化值（校正均數(shù)@） -15 -9 6 與安慰劑相比的差異值（校正均數(shù)） -21§ -15§ 95％置信區(qū)間 （-31，-10） （-25，-4） 餐后 2h血糖（mg/dL） N=78 N=84 N=71 基線（均值） 279 278 283 與基線相比的變化值（校正均數(shù)@） -45 -43 -6 與安慰劑相比的差異值（校正均數(shù)） -39# -37§ 95％置信區(qū)間 （-61，-16） （-59，-15） * 采用研究中最后一次觀測(cè)值或給予二甲雙胍補(bǔ)救治療前的最后一次觀測(cè)值的意向治療人群 @根據(jù)基線值校正的最小二乘均值。 與安慰劑相比，p 值<0.0001。 §與安慰劑相比，p 值<0.05。 #沙格列汀 2.5mg 給藥后的 2hPPG 未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)差異分析。 第 2 項(xiàng)為期 24 周的單藥治療試驗(yàn)被開(kāi)展用于確定沙格列汀的給藥劑量范圍。血糖控制不佳（7％≤A1C≤10％）的藥物初治療的 2 型糖尿病患者首先經(jīng)歷 2周的導(dǎo)入期，導(dǎo)入期內(nèi)單盲給予飲食控制、鍛煉和安慰劑。之后，共有 365 例患者被隨機(jī)分為5 組，分別接受每天早晨 2.5mg 沙格列汀、每天早晨 5mg 沙格列汀、每天早晨可能需要由 2.5mg 遞增到 5mg 沙格列汀、每天晚上 5mg 沙格列汀、或安慰劑治療。試驗(yàn)期間，未達(dá)到規(guī)定的血糖標(biāo)準(zhǔn)的患者在安慰劑或沙格列汀治療的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍進(jìn)行補(bǔ)救治療。隨機(jī)分到每個(gè)治療組的患者數(shù)范圍為71-74 例。 每天早晨5mg沙格列汀或每天晚上5mg沙格列汀治療患者的A1C指標(biāo)與安慰劑治療組相比有顯著變化（經(jīng)安慰劑校正后的平均下降值分別為-0.4％和-0.3％）。每天早晨 2.5mg 沙格列汀治療患者的 A1C 指標(biāo)與安慰劑治療組相比也有顯著變化（經(jīng)安慰劑校正后的平均下降值為-0.4％）。 亞洲人群沙格列汀 5mg 單藥治療試驗(yàn)是一項(xiàng)為期 24 周、國(guó)際、多中心、隨機(jī)雙盲、平行、安慰劑對(duì)照的 3 期研究，旨在評(píng)估沙格列汀在飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療后血糖控制不佳的成人 2 型糖尿病受試者中的療效和安全性，包括入選階段、4 周安慰劑導(dǎo)入期和 24 周隨機(jī)治療期。本研究在下列國(guó)家的 40 家中心進(jìn)行：中國(guó)（19家）、印度（8 家）、菲律賓（7 家）和韓國(guó)（6 家）。 共有 673 例飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療后血糖控制不佳的成人 2 型糖尿病受試者（7.2％≤A1C≤10％）進(jìn)入導(dǎo)入期，其中 568 例受試者（7％≤A1C≤10％）隨機(jī)分配至沙格列?。╪=284）或安慰劑組（n=284）。研究過(guò)程中血糖未達(dá)特定目標(biāo)的受試者將在沙格列汀或接受安慰劑治療基礎(chǔ)上接受二甲雙胍補(bǔ)救治療。在補(bǔ)救治療前的最后一次觀察值用來(lái)評(píng)估需要補(bǔ)救治療受試者的有效性。 一天一次沙格列汀 5mg 治療與安慰劑相比可顯著改善 A1C、FPG 和 PPG（表4）。在雙盲期間因血糖未得到控制或符合預(yù)先設(shè)定的補(bǔ)救治療血糖標(biāo)準(zhǔn)的受試者比例在沙格列汀 5mg 組為 5％，安慰劑組為 10％。 表4 亞洲人群中2型糖尿病患者接受沙格列汀5mg單藥治療的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，第24周時(shí)的血糖參數(shù)（LOCF）（全分析集） 有效性參數(shù) 沙格列汀 ，5mg ，N=280 安慰劑 ，N=280 糖化血紅蛋白（％） N=277 N=274 基線（均值） 8.2 8.1 自基線的改變（校正后的均數(shù)@） -0.8 -0.3 與安慰劑的差值（校正后的均數(shù)@） 0.5 95％可信區(qū)間 （-0.7，-0.3） A1C<7％的患者達(dá)標(biāo)率 45.8％§（127/277） 28.8％ （79/274） 空腹血糖（mg/dL） N=280 N=279 基線（均數(shù)） 165 163 自基線的改變（校正后的均數(shù)@） -16 -3 與安慰劑的差值（校正后的均數(shù)?@） -13§ 95％可信區(qū)間 （-19，-7） 2 小時(shí)餐后血糖（mg/dL） N=94 N=77 基線（均數(shù)） 276 279 自基線的改變（校正后的均數(shù)@） -50 -27 與安慰劑的差值（校正后的均數(shù)@） -24 95％可信區(qū)間 （-38，-10） @校正基線值的最小二乘法均數(shù) 與安慰劑比較 p 值<0.0001 § 與安慰劑比較 p 值<0.05 在亞洲人群的沙格列汀5mg單藥治療研究中，24周隨機(jī)治療期間，沙格列汀5mg單藥組和安慰劑組報(bào)告的不良事件的受試者比例相似（不包括補(bǔ)救治療時(shí)或之后報(bào)告的不良事件），分別43.7％和35.9％。 聯(lián)合二甲雙胍治療 在全球的沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療的試驗(yàn)中，共有 743例2型糖尿病患者參與了這項(xiàng)為期 24 周的、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，目的是評(píng)價(jià)單用二甲雙胍治療而血糖控制不佳（7％≤A1C≤10％）的患者沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍較二甲雙胍單藥治療的安全性和有效性。符合入選資格的患者必須服用穩(wěn)定劑量（1500-2550mg/天）的二甲雙胍至少 8 周。 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者，首先經(jīng)歷 2 周飲食控制、鍛煉和安慰劑的單盲導(dǎo)入期，導(dǎo)入期內(nèi)患者繼續(xù)接受研究前所服劑量（達(dá)到 2500mg/天）的二甲雙胍治療，該劑量在整個(gè)研究期間維持不變。導(dǎo)入期完成后，合格患者被隨機(jī)分配到沙格列汀2.5mg 組、5mg 組、10mg 組或安慰劑組，各組患者同時(shí)給予當(dāng)前劑量開(kāi)放標(biāo)簽的二甲雙胍治療。 試驗(yàn)期間，未達(dá)到規(guī)定血糖標(biāo)準(zhǔn)的患者在現(xiàn)有的研究用藥基礎(chǔ)上加用吡格列酮進(jìn)行補(bǔ)救治療。不允許調(diào)整沙格列汀和二甲雙胍給藥劑量。 與安慰劑聯(lián)合二甲雙胍相比，沙格列汀2.5mg、5mg聯(lián)合二甲雙胍治療后 A1C、FPG、PPG 指標(biāo)均發(fā)生顯著變化（表 5）。隨時(shí)間變化及終點(diǎn)時(shí)平均 A1C變化值見(jiàn)圖1。由于血糖控制不佳而中斷治療或需要接受補(bǔ)救治療以達(dá)到規(guī)定血糖標(biāo)準(zhǔn)的患者比例，在沙格列汀 2.5mg 聯(lián)合二甲雙胍治療組中為 15％，沙格列汀 5mg 聯(lián)合二甲雙胍治療組為 13％，安慰劑聯(lián)合二甲雙胍組為27％。 表 5: 2 型糖尿病患者接受二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀治療的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，第 24 周時(shí)的血糖參數(shù)* 療效參數(shù) 沙格列汀 2.5mg 二甲雙胍 ，N=192 沙格列汀 5mg 二甲雙胍 ，N=191 安慰劑 二甲雙胍 ，N=179 糖化血紅蛋白（％） N=186 N=186 N=175 基線（均值） 8.1 8.1 8.1 與基線相比的變化值（校正均數(shù)@） -0.6 -0.7 0.1 與安慰劑相比的差異值（校正均數(shù)） -0.7 -0.8 95％置信區(qū)間 （-0.9，-0.5） （-1.0，-0.6） A1C<7％的患者比例 37％§ （69/186） 44％§（81/186） 17％ （29/175） 空腹血糖（mg/dL） N=188 N=187 N=176 基線（均值） 174 179 175 與基線相比的變化值（校正均數(shù)@） - 14 -22 1 與安慰劑相比的差異值（校正均數(shù)） -16§ -23§ 95％置信區(qū)間 （-23，-9） （-30，-16） 餐后 2h血糖（mg/dL） N=155 N=155 N=135 基線（均值） 294 296 295 與基線相比的變化值（校正均數(shù)@） -62 -58 -18 與安慰劑相比的差異值（校正均數(shù)） -44§ -40§ 95％置信區(qū)間 （-60，-27） （-56，-24） * 采用研究中最后一次觀測(cè)值或給予吡格列酮補(bǔ)救治療前的最后一次觀測(cè)值的意向治療人群 @ 根據(jù)基線值校正的最小二乘均值。 與（安慰劑 二甲雙胍）相比，p 值<0.0001。 § 與（安慰劑 二甲雙胍）相比，p 值<0.05. * 包括帶有基線和第 24 周數(shù)據(jù)的患者 24 周（LOCF）包括了吡格列酮補(bǔ)救治療前的最后一次觀測(cè)值的意向治療人群。較基線平均變 化是根據(jù)基線值校正的。 亞洲人群沙格列汀5mg 聯(lián)合二甲雙胍治療試驗(yàn)是一項(xiàng)為期 24 周、國(guó)際、多中心、隨機(jī)雙盲、平行、安慰劑對(duì)照的 3 期研究，旨在飲食控制和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上使用二甲雙胍治療后血糖控制不佳的成人2型糖尿病受試者中評(píng)估沙格列汀5mg聯(lián)合二甲雙胍的療效和安全性，包括入選階段、2 周安慰劑導(dǎo)入期和 24 周隨機(jī)治療期。本研究同時(shí)在中國(guó)（21家）、印度（7 家）和韓國(guó)（12 家）共 40 家中心進(jìn)行。 共有 593 例在飲食控制和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上使用二甲雙胍治療后血糖控制不佳的成人 2型糖尿病受試者（（7.0％≤A1C≤10％））進(jìn)入導(dǎo)入期，其中 570 例受試者隨機(jī)分配至沙格列汀 二甲雙胍組（n=283）或安慰劑 二甲雙胍組（n=287），要求受試者在入組前使用穩(wěn)定劑量的二甲雙胍日劑量≥1500mg 治療至少 8 周。 符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者進(jìn)入 2 周飲食運(yùn)動(dòng)控制的安慰劑單盲導(dǎo)入期，此期間受試者接受 1500mg 至 3000mg 的開(kāi)放標(biāo)簽二甲雙胍治療（中國(guó)受試者的最大劑量為2500mg）。導(dǎo)入期后，符合標(biāo)準(zhǔn)的受試者在目前開(kāi)放標(biāo)簽的二甲雙胍治療基礎(chǔ)上隨機(jī)接受 5mg 沙格列汀或安慰劑。二甲雙胍的劑量不允許調(diào)整。 一天一次5mg沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療與安慰劑聯(lián)合二甲雙胍相比可顯著改善A1C， FPG和PPG （表6）， 在雙盲期間因血糖未得到控制的受試者比例在沙格列汀5mg 二甲雙胍組為1％，安慰劑 二甲雙胍組為4％。 表 6 亞洲人群中 2型糖尿病患者接受二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀治療的安慰劑對(duì)照研究，第 24 周時(shí)的血糖參數(shù)（LOCF）（全分析集） 有效性參數(shù) 沙格列汀 5mg 二甲雙胍 ，N=278 安慰劑 二甲雙胍， N=281 糖化血紅蛋白（％） N=27 5 N=279 基線（均數(shù)） 7.9 7.9 自基線的改變（校正后的均數(shù)@） -0.8 -0.4 與安慰劑的差值（校正后的均數(shù)@） -0.4 95％可信區(qū)間 （-0.6，-0.3） A1C<7％的患者達(dá)標(biāo)率 46.5％§（128/275） 30.5％（85/279） 空腹血糖（mg/dL） N=278 N=281 基線（均數(shù)） 155 160 自基線的改變（校正后的均數(shù)@） -21 -10 與安慰劑的差值（校正后的均數(shù)@） -10§ 95％可信區(qū)間 （-15，-5） 2 小時(shí)餐后血糖（mg/dL） N=113 N=112 基線（均數(shù)） 261 266 自基線的改變（校正后的均數(shù)@） -36 -17 與安慰劑的差值（校正后的均數(shù)@） -19 95％可信區(qū)間 （-32，-6） @校正基線值的最小二乘法均數(shù) 與安慰劑 二甲雙胍比較 p 值<0.0001 §與安慰劑 二甲雙胍比較 p 值<0.05 在亞洲人群的二甲雙胍聯(lián)合研究中，24 周隨機(jī)治療期間，沙格列汀 二甲雙胍組和安慰劑 二甲雙胍組報(bào)告的不良事件的受試者比例相似，分別為 43.8％和 41.5％。

藥理作用 沙格列汀是二肽基肽酶4（DPP4）競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可降低腸促胰島激素的失活速率，增高其血液濃度，從而以葡萄糖依賴(lài)性的方式減少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖濃度。餐后，從小腸釋放到血液中的腸促胰島激素濃度升高，如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素肽（GIP），促進(jìn)胰腺β細(xì)胞以葡萄糖依賴(lài)性的方式釋放胰島素，而DPP4會(huì)使其失活。GLP-1還可抑制胰腺α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生。2型糖尿病患者的GLP-1濃度下降，但GLP-1的腸促胰島效應(yīng)依然存在。 藥效學(xué) 2型糖尿病患者給予沙格列汀后，對(duì)DPP4活性的抑制作用能維持24小時(shí)?？诜秦?fù)荷或進(jìn)餐后，DPP4的這種抑制作用能使循環(huán)中的活性GLP-1和GIP水平增加2-3倍，同時(shí)降低胰高糖素濃度，刺激胰腺β細(xì)胞葡萄糖依賴(lài)性釋放胰島素。胰島素釋放的增加和胰高糖素的減少導(dǎo)致空腹血糖濃度降低，口服糖負(fù)荷時(shí)或餐后血糖漂移減少。 心臟電生理 在一項(xiàng)由40例健康志愿者參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、四向交叉、莫西沙星陽(yáng)性對(duì)照的試驗(yàn)中，沙格列汀日劑量達(dá)到40mg時(shí)（MRHD的8倍）沒(méi)有發(fā)生有臨床意義的QTc間期延長(zhǎng)或心率改變。 毒理研究 重復(fù)給藥毒性： 大鼠經(jīng)口給予沙格列汀2、20、100mg/kg連續(xù) 6 個(gè)月，劑量≥20 mg/kg可見(jiàn)脾臟重量增加，伴有淋巴樣增生，肺組織細(xì)胞增多癥；雌性動(dòng)物中出現(xiàn)眼腺的單核細(xì)胞浸潤(rùn)。 犬經(jīng)口給予沙格列汀1、5、10mg/kg連續(xù) 12 個(gè)月，5、10mg/kg劑量下可見(jiàn)胃腸道毒性，中央靜脈周?chē)p度混合性肝臟浸潤(rùn)/炎癥(中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)，動(dòng)物足墊表皮出現(xiàn)極輕度至輕度的糜爛。 1mg/kg劑量下沙格列汀及其代謝產(chǎn)物（BMS-510849）的AUC分別為MRHD 時(shí)的 4 倍和 2 倍。 獼猴經(jīng)口給予沙格列汀0.03、0.3、3mg/kg連續(xù)3個(gè)月，3 mg/kg劑量下可見(jiàn)動(dòng)物足部和/或尾部發(fā)生多灶性皮損/疤痕，多組織輕度單核細(xì)胞浸潤(rùn)以及脾臟、胸腺和/或骨髓淋巴組織輕度增生。上述均為可逆性改變。0.3mg/kg劑量下沙格列汀及其代謝產(chǎn)物 AUC為MRHD時(shí)的1倍至3倍。 遺傳毒性 沙格列汀 Ames 試驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、大鼠外周血淋巴細(xì)胞在體/體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠微核試驗(yàn)及大鼠在體DNA修復(fù)試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。主要代謝產(chǎn)物 BMS-510849Ames 試驗(yàn)結(jié)果為陰性。 生殖毒性雄性大鼠從交配前 2 周、交配期直至計(jì)劃處死持續(xù)經(jīng)口給予沙格列汀，約為 4周；雌性大鼠自交配前至妊娠第 7 天持續(xù)經(jīng)口給予沙格列汀 2周。在暴露量（以AUC計(jì)）約為為人最高推薦劑量5mg（MRHD）的 603 倍（雄性）和 776倍（雌性）時(shí)，未見(jiàn)對(duì)生育力的影響。在引起母體毒性的更高劑量（約為 MRHD 的 2069 倍和 6138倍）時(shí)，胎仔骨吸收增加。在劑量為 MRHD 的 6138 倍時(shí)，大鼠動(dòng)情周期延長(zhǎng)、生育 力降低、黃體數(shù)和著床數(shù)減少。 大鼠給予沙格列汀 240mg/kg 后可見(jiàn)骨盆閉合不完全，發(fā)育遲緩，該劑量約MRHD時(shí)沙格列汀暴露量（以 AUC計(jì)）的 1503 倍、活性代謝物暴露量的 66倍。在劑量為 MRHD下沙格列汀暴露量的 7986 倍、活性代謝物暴露量的 328 倍時(shí)，可見(jiàn)母體毒性和胎仔體重降低。家兔給予出現(xiàn)母體毒性的劑量 200mg/kg，約為 MRHD 暴露量的 1432 和 992 倍，可見(jiàn)骨骼變異。大鼠合并給予二甲雙胍和沙格列?。ㄉ掣窳型RHD的 21 倍）后，未見(jiàn)畸形。二甲雙胍和更高劑量的沙格列?。ㄉ掣窳型RHD的109 倍）合用后，可見(jiàn)同一個(gè)母體的兩個(gè)胎仔發(fā)生顱脊柱裂（罕見(jiàn)的神經(jīng)管缺陷，表現(xiàn)為頭骨和脊柱閉合不全）。上述試驗(yàn)中二甲雙胍的暴露量相當(dāng)于人 2000mg/天時(shí) 暴露量的 4 倍。 雌性大鼠在妊娠第 6 天至哺乳第 20 天給予沙格列汀，在母體毒性劑量（相當(dāng)于MRHD 下沙格列汀暴露量≥1629 倍，活性代謝物暴露量的 53 倍）時(shí)可見(jiàn)雌性和雄性子代體重降低，未見(jiàn)子代功能性或行為毒性。 致癌性： 小鼠 2 年致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予沙格列汀 50、250 和 600mg/kg/日，大鼠 2 年致癌性試驗(yàn)中，經(jīng)口給予沙格列汀 25、75、150 和 300mg/kg/日，未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加。小鼠最高劑量約相當(dāng)于人 MRHD 時(shí)暴露量（以 AUC 計(jì)）的 900 倍(雄性動(dòng)物)和1210 倍(雌性動(dòng)物)，大鼠中暴露量約相當(dāng)于人 MRHD 時(shí)的 370 倍(雄性動(dòng)物)和 2300倍(雌性動(dòng)物)。

健康志愿者和2 型糖尿病患者中，沙格列汀及其活性代謝物5-羥基沙格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)特性相似。在 2.5-400mg 劑量間，沙格列汀及其活性代謝物的血漿峰濃度（Cmax）和 AUC 值呈比例性增長(zhǎng)。健康志愿者單次口服 5mg 沙格列汀后，沙格列汀及其活性代謝物的平均血漿AUC 值分別為 78ng.h/mL 和 214ng.h/mL，對(duì)應(yīng)的Cmax 分別為 24ng/mL 和 47ng/mL。沙格列汀及其活性代謝物的 AUC 和 Cmax 的平均變異性（％CV）均小于25％。 任一試驗(yàn)劑量每日 1 次重復(fù)給藥后，無(wú)論是沙格列汀或其活性代謝物均未觀察到有明顯的蓄積作用。每日 1 次連續(xù)給予 14 天 2.5-400mg 的沙格列汀后，觀察到的沙格列汀及其活性代謝物的清除率不呈時(shí)間或劑量依賴(lài)性變化。 吸收 5mg 每日 1 次給藥后，沙格列汀的中位達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為 2h，沙格列汀活性代謝物 Tmax 為 4h。與空腹相比，高脂飲食后給藥能使沙格列汀的 Tmax 延長(zhǎng)約 20min。沙格列汀餐后給藥比空腹給藥的 AUC 值提高 27％。沙格列汀可與食物同時(shí)服用或分開(kāi)服用。 分布 沙格列汀及其活性代謝物在體外人血漿中的蛋白結(jié)合率可忽略不計(jì)。因此，各種疾病狀態(tài)（如腎或肝功能不全）引起的血漿蛋白水平的改變不影響沙格列汀的分布。 代謝 沙格列汀的代謝主要由 CYP3A4/5介導(dǎo)。沙格列汀的主要代謝產(chǎn)物也是 DPP-4 抑制劑，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一。因此，CYP3A4/5強(qiáng)抑制劑和強(qiáng)誘導(dǎo)劑能改變沙格列汀及其代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)。 排泄 沙格列汀通過(guò)腎和肝排泄。單次給予 5mg 14C-沙格列汀后，尿中排泄出的沙格列汀、沙格列汀活性代謝物、總放射性物分別為給藥劑量的24％、36％和 75％。沙格列汀的平均腎清除率（～230mL/min）大于平均腎小球?yàn)V過(guò)率（～120mL/min），提示存在主動(dòng)的腎臟清除?？偣灿?22％的放射性物質(zhì)在糞便中回收，提示部分沙格列汀通過(guò)膽汁排泄和/或部分未吸收的藥物經(jīng)胃腸道排泄。健康志愿者單次口服沙格列汀 5mg后，沙格列汀及其活性代謝物的平均血漿半衰期（t1/2）分別為2.5h 和 3.1h。 特殊人群 腎功能不全 將不同程度腎功能不全和腎功能正常的人群進(jìn)行單劑量、開(kāi)放標(biāo)簽的研究，以評(píng)估口服 10mg 沙格列汀在這些人群中的藥代動(dòng)力學(xué)。輕度腎功能不全（50ml/min<肌酐清除率（CrCl）≤80ml/min）、中度（30ml/min≤CrCl≤50ml/min）、重度（CrCl 19ml/min-30ml/min）分別比正常人群暴露量高1.2、 1.4、 2.1 倍。 代謝產(chǎn)物BMS-510849 的暴露量較腎功能正常（CrCl>80ml/min）的人群分別高 1.7、2.9、4.5 倍。 肝功能受損 輕度（Child-Pugh分級(jí) A）、中度（Child-Pugh分級(jí) B）或重度（Child-Pugh分級(jí)C） 肝功能受損的患者相對(duì)于肝功能正常的人使用沙格列汀的暴露量分別升高1.1、1.4、1.8 倍，代謝產(chǎn)物 BMS-510849的暴露量較肝功能正常的的人群分別下降 22％、7％、33％。 體重指數(shù) 不推薦根據(jù)患者體重指數(shù)（BMI）調(diào)整用藥劑量。在群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中BMI不是沙格列汀或其代謝物表觀清除率的顯著協(xié)變量。 性別 不推薦根據(jù)患者性別調(diào)整用藥劑量。男性和女性的沙格列汀藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯差異。與男性相比，女性暴露于活性代謝物的量高于男性約25％，但是這種差異可能沒(méi)有臨床意義。在群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，性別不是沙格列汀或其代謝物表觀清除率的顯著協(xié)變量。 老年人 不推薦單純根據(jù)年齡來(lái)調(diào)整用藥劑量。老年受試者（65-80 歲）沙格列汀的 Cmax和 AUC 幾何平均數(shù)值比年輕受試者（18-40 歲）分別升高了 23％和 59％。老年患者和年輕患者在活性代謝物藥代動(dòng)力學(xué)上的差異大體反映了兩者對(duì)沙格列汀藥代動(dòng)力學(xué)的差異。年輕患者和老年患者在沙格列汀及其活性代謝物藥代動(dòng)力學(xué)上的差異，可能是由多種因素導(dǎo)致的，包括年齡增長(zhǎng)引起的腎功能和代謝能力的衰退。在群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，年齡不是沙格列汀或其代謝物表觀清除率的顯著協(xié)變量。 兒童 尚未在兒童患者中進(jìn)行沙格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)研究。 種族 不推薦根據(jù)種族不同來(lái)調(diào)整用藥劑量。群體藥代動(dòng)力學(xué)研究比較了沙格列汀及其活性代謝物在309 例高加索人和 105 例非高加索人（包括 6個(gè)種族）中的藥代動(dòng)力學(xué)特性。研究結(jié)果顯示，沙格列汀及其活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)在兩個(gè)人群間無(wú)顯著差異。 藥物相互作用 體外藥物相互作用測(cè)定 沙格列汀的代謝主要通過(guò)CYP3A4/5介導(dǎo)。 在體外研究中，沙格列汀及其主要活性代謝物既不抑制 CYP1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或 3A4，也不誘導(dǎo)CYP1A2、2B6、2C9 或3A4。因此，與經(jīng)這些酶代謝的藥物聯(lián)合使用時(shí)，沙格列汀及其主要代謝物可能不會(huì)改變這些藥物的代謝清除率。沙格列汀是P-糖蛋白的底物，但不是 P-糖蛋白的顯著抑制劑或誘導(dǎo)劑。 體外試驗(yàn)中，沙格列汀及其活性代謝物在人血漿中的蛋白結(jié)合率可以忽略不計(jì)。因此，蛋白結(jié)合不會(huì)對(duì)沙格列汀或其他藥物的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有意義的影響。 體內(nèi)藥物相互作用測(cè)定 沙格列汀對(duì)其他藥物的影響 在健康志愿者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，沙格列汀不會(huì)明顯改變二甲雙胍、地高辛、辛伐他汀、地爾硫卓或酮康唑的藥代動(dòng)力學(xué)，詳情如下： 二甲雙胍：沙格列?。?00mg）和二甲雙胍（1000mg）單次聯(lián)合給藥后，健康志愿者的二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有變化。二甲雙胍是一種hOCT-2 底物。因此，沙 格列汀不會(huì)抑制 hOCT-2 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)作用。 地高辛：沙格列?。?0mg/次/日）和地高辛（0.25mg/次/日）多次聯(lián)合給藥后，地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有變化。地高辛是一種 P-糖蛋白底物。因此，沙格列汀不會(huì)抑制或誘導(dǎo) P-糖蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)作用。 辛伐他?。荷掣窳型。?0mg/次/日）和辛伐他汀（40mg/次/日）多次聯(lián)合給藥后，辛伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有變化。辛伐他汀是一種CYP3A4/5底物。因此，沙格列汀不會(huì)抑制或誘導(dǎo)CYP3A4/5介導(dǎo)的代謝作用。 地爾硫卓：沙格列汀（10mg/次/日）和地爾硫卓（360mg 長(zhǎng)效制劑維持在穩(wěn)態(tài)）多次聯(lián)合給藥后，地爾硫卓的 Cmax 值增大了 16％，但地爾硫卓的AUC值不變。地爾硫卓是 CYP3A4/5中度抑制劑。 酮康唑：沙格列?。?00mg）單次給藥聯(lián)合酮康唑（200mg/12h 維持在穩(wěn)態(tài)）多次給藥后，酮康唑的 Cmax 和 AUC 值分別減少了 16％和 13％。酮康唑是CYP3A4/5和P-糖蛋白的強(qiáng)效抑制劑。 其他藥物對(duì)沙格列汀的影響 二甲雙胍：沙格列汀 100mg 和 1000mg二甲雙胍（一種 hOCT-2 的底物）單次聯(lián)合給藥后，沙格列汀的 Cmax降低 21％，但 AUC不變。 地高辛：沙格列?。?0mg/次/日）和地高辛（0.25mg/次/日）（一種 P-糖蛋白底 物）多次聯(lián)合給藥后，不會(huì)改變沙格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)特征。 辛伐他汀：沙格列?。?0mg/次/日）和辛伐他汀（40mg/次/日）（一種已知的CYP3A4/5 的底物）多次聯(lián)合給藥后，沙格列汀的 Cmax 升高 21％，但 AUC不變。 地爾硫卓：CYP3A4/5 的中度抑制劑。沙格列?。?0mg）和地爾硫卓（360mg 長(zhǎng)效制劑維持在穩(wěn)態(tài)）單次聯(lián)合給藥后，沙格列汀的 Cmax 值增大了 63％，AUC 值增大了2.1 倍。對(duì)應(yīng)的活性代謝物的 Cmax 和 AUC 值分別減少了 44％和 36％。 酮康唑：CYP3A4/5 和 P-糖蛋白的強(qiáng)效抑制劑。沙格列?。?00mg）單次給藥聯(lián)合酮康唑（200mg/12h 維持在穩(wěn)態(tài)）多次給藥后，沙格列汀的 Cmax 和 AUC 值分別增大了 62％和 2.5 倍。對(duì)應(yīng)的活性代謝物的 Cmax 和 AUC 值分別減少了 95％和 91％。 在另一項(xiàng)研究中，沙格列?。?0mg）單次給藥聯(lián)合酮康唑（200mg/12h 維持在穩(wěn)態(tài)）多次給藥后，沙格列汀的 Cmax 和 AUC 值分別增大了 2.4 倍和 3.7 倍。對(duì)應(yīng)的活性代謝物的 Cmax 和 AUC值分別減少了 96％和 90％。 利福平：沙格列汀（5mg）單次給藥聯(lián)合利福平（600mg 每天一次維持在穩(wěn)態(tài)）給藥后，沙格列汀的 Cmax 和 AUC 值分別降低 53％和 76％，相應(yīng)的活性代謝物 Cmax增加（39％），但血漿 AUC無(wú)明顯改變。 奧美拉唑：CYP2C19（主要）和 CYP3A4 的底物，CYP2C19 的抑制劑，MRP-3的誘導(dǎo)劑。沙格列?。?0mg/次/日）和奧美拉唑（40mg/次/日）多次聯(lián)合給藥后，不影響沙格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)特征。 氫氧化鋁 氫氧化鎂 二甲基硅油：沙格列?。?0mg） 和含有氫氧化鋁 （2400mg）、氫氧化鎂（2400mg）和二甲基硅油（240mg）的液體單次聯(lián)合給藥后，沙格列汀的Cmax 值減少了26％，但AUC值不變。 法莫替丁：hOCT-1、hOCT-2 和 hOCT-3 的抑制劑。沙格列汀（10mg）單次給藥3 小時(shí)后聯(lián)合法莫替?。?0mg）單次給藥，使沙格列汀的Cmax 升高 14％，但 AUC值不變。