本品主要成份為利魯唑。
化學(xué)名稱：2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑
分子式：C8H5F3N2OS
分子量：234.20
pH值：7.5～9.5
本品處方中不含抑菌劑。

具有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病治療經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)師才可啟用本品治療。
劑量
成人和老年人：
成人或老年人每日推薦劑量為100mg(每12小時(shí)50mg)。增加每日劑量并不能顯著提高預(yù)期益處。推薦每天分兩次給藥，每次給藥10ml(10ml相當(dāng)于50mg利魯唑)。如漏服一次，按原計(jì)劃時(shí)間服用下一次。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，本品在老年人群中使用無特殊說明。
兒童：
由于缺乏利魯唑治療兒童或青少年任何神經(jīng)退行性疾病的安全性和有效性的數(shù)據(jù)，故不建議兒童使用本品。
腎功能損傷患者：
由于未在腎功能損傷患者中進(jìn)行重復(fù)給藥研究，故不建議該類人群使用本品(參見[注意事項(xiàng)])。
肝功能損傷患者：參見禁忌、注意事項(xiàng)和藥代動(dòng)力學(xué)。
給藥方法
本品不需要其他液體進(jìn)行稀釋，搖勻后口服給藥。通過帶刻度的給藥注射器進(jìn)行給藥。
應(yīng)在餐前至少1小時(shí)或餐后2小時(shí)給藥，給藥前將藥瓶輕輕搖晃至少30s。給藥前和給藥期間需測(cè)定血清轉(zhuǎn)氨酶水平。

安全性特征總結(jié)
在利魯唑治療ALS患者的Ⅲ期臨床研究中，最常報(bào)道的不良反應(yīng)為乏力、惡心、肝功能檢查異常。
不良反應(yīng)匯總表
使用以下標(biāo)準(zhǔn)對(duì)下文列舉的不良反應(yīng)進(jìn)行分類：十分常見(≥1/10)；常見(≥1/100至＜1/10)；偶見(≥1/1000至＜1/100)；罕見(≥1/10000至＜1/1000)；十分罕見(＜1/10000)；未知(無法從可用數(shù)據(jù)中評(píng)估)。
選擇性不良反應(yīng)的描述
肝膽疾病：
ALT升高通常發(fā)生于利魯唑治療的前三個(gè)月內(nèi)；其升高通常是一過性的，且當(dāng)治療繼續(xù)時(shí)，其水平在2至6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)至低于正常上限2倍，這些增高可伴有黃疸。在臨床試驗(yàn)中ALT升高超過正常范圍上限5倍的患者(n=20)中止治療后ALT水平在2-4個(gè)月內(nèi)恢復(fù)至正常范圍上限2倍以下(參見[注意事項(xiàng)])。
研究數(shù)據(jù)表明：亞洲患者可能更易出現(xiàn)肝功能檢查異?！獊喼藁颊邽?.2％(194/5995)，高加索患者為1.8％(100/5641)。

肝損害：
利魯唑慎用于肝功能異?；颊呋蜓遛D(zhuǎn)氨酶(ALT、AST升至正常上限(ULN)3倍)、膽紅素和/或γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(GGT)輕度升高的患者。肝功能檢測(cè)的基線增高(尤其是膽紅素升高)須禁止利魯唑的使用(參見[不良反應(yīng)])。
因?yàn)橛懈窝椎娘L(fēng)險(xiǎn)，在利魯唑治療前和治療期間需測(cè)定血清轉(zhuǎn)氨酶，包括ALT。在治療的前3個(gè)月，需每月檢測(cè)ALT，在第1年每3個(gè)月檢測(cè)一次，以后每年一次。對(duì)于發(fā)生ALT水平增高的患者，需進(jìn)行更為頻繁的ALT水平檢測(cè)。
若ALT水平增加至5倍ULN，須停止利魯唑治療。在發(fā)生ALT增加至5倍ULN的患者尚無減量或再次給藥的經(jīng)驗(yàn)。不推薦利魯唑在這種情況的患者中再次給藥。
若出現(xiàn)肝功能障礙的跡象(如膽紅素升高)，則停止使用本品。與其他肝毒性藥物合并使用可能會(huì)增加肝毒性風(fēng)險(xiǎn)(參見[藥物相互作用])。
中性粒細(xì)胞缺乏癥；
應(yīng)當(dāng)提醒患者向其醫(yī)生報(bào)告所有的發(fā)熱疾病。發(fā)熱疾病的報(bào)告提醒醫(yī)生檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)，在中性粒細(xì)胞減少情況下停止利魯唑的治療(參見[不良反應(yīng)])。
間質(zhì)性肺病：
已有接受利魯唑治療報(bào)告間質(zhì)性肺病的病例，其中一部分為嚴(yán)重病例(參見[不良反應(yīng)])。如果出現(xiàn)呼吸癥狀，例如干咳和/或呼吸困難，應(yīng)進(jìn)行胸部X線檢查，如果有提示間質(zhì)性肺病的發(fā)現(xiàn)(例如兩側(cè)肺彌散不透明)，應(yīng)立即停用利魯唑。在大多數(shù)報(bào)道病例中，停藥和對(duì)癥治療后，癥狀消除。
腎損害：
在中度或重度慢性腎功能不全(肌酐清除率在10-50mL/min)的患者和健康志愿者單次口服50mg利魯唑給藥后，其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無顯著差異。本品不應(yīng)用于腎功能損害的患者，因?yàn)樵诖巳巳褐猩形催M(jìn)行重復(fù)給藥研究。
對(duì)駕車和使用機(jī)器能力的影響：
須警告患者有頭暈或眩暈的可能，建議在發(fā)生這些癥狀時(shí)不要駕車或操作機(jī)器。
尚無對(duì)駕車或使用機(jī)器影響的研究。
產(chǎn)品含有液體山梨醇(E420)，因此患有果糖不耐受罕見遺傳病的患者不可服用此藥。

孕婦用藥
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
目前還沒有關(guān)于孕婦服用利魯唑的研究，病例報(bào)告不足以說明藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。肌萎縮側(cè)索硬化患者重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。
在妊娠動(dòng)物口服利魯唑的研究中，在臨床相關(guān)劑量下觀察到發(fā)育毒性(胚胎/子代存活力、生長及功能發(fā)育降低)。根據(jù)這些結(jié)果，應(yīng)告知女性患者妊娠期間使用本品可能對(duì)胎兒造成風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳期用藥
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
目前尚不清楚利魯唑是否會(huì)排泄入人類的乳汁。在哺乳大鼠的乳汁中檢測(cè)到利魯唑或其代謝物。應(yīng)提醒哺乳期婦女很多藥物會(huì)排泄入人乳，哺乳期嬰兒發(fā)生來自本品的嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能性尚不清楚。

本品的有效性是基于比較本品與利魯唑口服片劑的生物利用度研究。
利魯唑的有效性在兩項(xiàng)研究(研究1和2)中得到證實(shí)，這些研究評(píng)價(jià)了肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)患者每日兩次給藥50mg利魯唑口服片劑。兩項(xiàng)研究均包括家族性或散發(fā)性ALS患者，病程小于5年，基線用力肺活量大于或等于正常值的60％。
研究1是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，其納入了155例ALS患者?；颊唠S機(jī)接受利魯唑50mg每日兩次(n=77)或安慰劑(n=78)，并隨訪至少13個(gè)月(最長可達(dá)18個(gè)月)。臨床終點(diǎn)指標(biāo)為至患者接受氣管切開術(shù)或死亡的時(shí)間。
與安慰劑相比，接受利魯唑治療的患者達(dá)到患者接受氣管切開術(shù)或死亡的時(shí)間更長。與安慰劑相比，接受利魯唑治療的患者的存活率早期增加。圖1顯示了到達(dá)死亡或接受氣管切開術(shù)時(shí)間的存活曲線?？v軸表示在治療開始(橫軸)后的不同時(shí)間尚未進(jìn)行氣管切開術(shù)且存活的個(gè)體的比例。盡管按照研究方案規(guī)定的分析方法進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，這些存活曲線未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(Logrank檢驗(yàn)p=0.12)，但另一種恰當(dāng)?shù)姆治龇椒▍s發(fā)現(xiàn)了差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(Wilcoxon檢驗(yàn)p=0.05)。如圖1所示，該研究顯示接受利魯唑治療的患者的存活率有早期增加。在研究期間達(dá)到需要?dú)夤芮虚_術(shù)或死亡終點(diǎn)的患者中，每日兩次給藥利魯唑50mg與安慰劑組之間的中位生存期差異約為90天。
圖1 研究1中ALS患者至氣管切開術(shù)或死亡的時(shí)間(Kaplan-Meier生存率曲線)
研究2是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，其納入了959例ALS患者?；颊唠S機(jī)接受利魯唑50mg每日兩次給藥(n=236)或安慰劑(n=242)，并隨訪至少12個(gè)月(最長可達(dá)18個(gè)月)。臨床終點(diǎn)指標(biāo)為至患者接受氣管切開術(shù)或死亡的時(shí)間。
與安慰劑相比，接受利魯唑治療的患者達(dá)到患者接受氣管切開術(shù)或死亡的時(shí)間更長。圖2顯示了隨機(jī)接受每日100mg利魯唑治療或安慰劑的患者到達(dá)死亡或接受氣管切開術(shù)時(shí)間的存活曲線。盡管按照研究方案規(guī)定的分析方法進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，這些存活曲線未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(Logrank檢驗(yàn)p=0.076)，但另一種恰當(dāng)?shù)姆治龇椒▍s發(fā)現(xiàn)了差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(Wilcoxon檢驗(yàn)p=0.05)。圖2中未顯示利魯唑50mg/day(推薦日劑量的一半)的結(jié)果，因?yàn)槠渑c安慰劑無法在統(tǒng)計(jì)學(xué)上區(qū)分，也未顯示利魯唑200mg/day(推薦日劑量的兩倍)的結(jié)果，因?yàn)槠渑c100mg每天的結(jié)果也無法區(qū)分。在研究期間達(dá)到需要?dú)夤芮虚_術(shù)或死亡終點(diǎn)的患者中，每日兩次給藥利魯唑50mg與安慰劑組之間的中位生存期差異約為60天。
盡管兩項(xiàng)研究中利魯唑均改善了存活率，但對(duì)肌力和神經(jīng)功能的檢測(cè)指標(biāo)未呈現(xiàn)有利結(jié)果。
圖2 研究2中ALS患者至氣管切開術(shù)或死亡的時(shí)間(Kaplan-Meier生存率曲線)

藥理作用
利魯唑在肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)患者中發(fā)揮治療作用的機(jī)制尚不清楚。
毒理研究
遺傳毒性
利魯唑Ames試驗(yàn)、體外小鼠淋巴瘤Tk試驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
利魯唑主要活性代謝產(chǎn)物N-羥基利魯唑體外小鼠淋巴瘤Tk試驗(yàn)和體外小鼠淋巴瘤細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果為陽性；HPRT基因突變?cè)囼?yàn)、Ames試驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
生殖毒性
雄性大鼠于交配前至交配成功、雌性大鼠于交配前至整個(gè)妊娠期和哺乳期經(jīng)口給予利魯唑3、8、15mg/kg/天，高劑量下可見生育力指數(shù)下降、胚胎-胎仔死亡率升高，子代出生后存活率、生長和功能發(fā)育降低，該劑量也可見母體毒性。生育力、早期胚胎發(fā)育、圍產(chǎn)期發(fā)育毒性的無影響劑量為8mg/kg/天(以mg/m2計(jì)，約相當(dāng)于人每日推薦劑量100mg)。
妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予利魯唑3、9、27mg/kg/天，高劑量可抑制胎仔生長(體重和身長)，胚胎-胎仔發(fā)育毒性的無影響劑量為9mg/kg/天(以mg/m2計(jì)，約相當(dāng)于人每日推薦劑量100mg)。妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予利魯唑3、10、60mg/kg/天，高劑量下胚胎-胎仔死亡率升高，且高、中劑量下可見胎仔體重降低和形態(tài)變異增加，胚胎-胎仔發(fā)育毒性的無影響劑量為3mg/kg/天(以mg/m2計(jì)，低于人每日推薦劑量100mg)。大鼠和兔在高劑量下均可見母體毒性。
致癌性
小鼠和大鼠分別連續(xù)2年經(jīng)口給予利魯唑達(dá)20mg/kg/天、10mg/kg/天(以mg/m2計(jì)，約相當(dāng)于人每日推薦劑量100mg)，未見致癌性。

在健康男性志愿者中，通過單一劑量口服25-300mg利魯唑片和每日兩次重復(fù)口服25-100mg對(duì)利魯唑片的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)估。其血藥濃度水平的升高與劑量呈線性關(guān)系，其藥代動(dòng)力學(xué)特性是非劑量依賴性的。
重復(fù)劑量給藥時(shí)(50mg利魯唑片，每日兩次，10天療程)，利魯唑原形在血漿中蓄積至單次給藥的2倍，并于5日內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)期。
吸收
利魯唑片口服給藥后，吸收迅速，并在60到90min內(nèi)達(dá)到最大血漿濃度(Cmax=173±72(sd)ng/m1)。大約劑量的90％被吸收，絕對(duì)生物利用度為60±18％。
在高脂飲食的同時(shí)服用利魯唑，其吸收率及吸收程度下降(Cmax降低44％，AUC降低17％)。
在生物等效性研究中，利魯唑50mg片劑和本品給藥后的AUC具有生物等效性(幾何均值比：106.84％；90％置信區(qū)間：96.98-117.71％)。利魯唑口服混懸液給藥后，吸收更快速(Tmax約為30min)，Cmax約比利魯唑片給藥后高20％(幾何均值比：122.32％；90％置信區(qū)間：103.28-144.88％)。
分布
利魯唑在體內(nèi)廣泛分布，可通過血腦屏障。利魯唑的分布容積約為245±69L(3.4L/kg)。利魯唑的蛋白結(jié)合率約為97％，其主要與血清白蛋白及脂蛋白結(jié)合。
代謝或生物轉(zhuǎn)化
利魯唑主要以原形存在于血漿中，并由細(xì)胞色素P450廣泛代謝繼而糖脂化，在體外試驗(yàn)中使用人肝臟制劑開展的研究表明細(xì)胞色素P450 1A2是參與利魯唑代謝的主要同工酶。在尿液中鑒定到的代謝產(chǎn)物有3種酚類衍生物、1種脲基衍生物和原形利魯唑。
已鑒別和非結(jié)合的代謝產(chǎn)物在動(dòng)物中不顯示利魯唑的藥效特性，因此在人體中未做研究。
排泄
消除半衰期范圍在9到15小時(shí)。利魯唑主要從尿液中排出。
尿中總排泄率為劑量的90％。葡萄糖醛酸衍生物占尿中代謝產(chǎn)物的85％以上，僅有劑量2％的利魯唑以原形存在于尿中。
特殊人群
腎功能損傷患者：
在中度或重度慢性腎功能不全的患者(肌酐清除率在10到50ml/min之間)和健康志愿者中利魯唑50mg單次口服給藥后，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無明顯差異。
老年人：
在老年人(＞70歲)中利魯唑多次口服給藥(50mg利魯唑每天兩次治療4.5天)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不受影響。
肝功能損傷患者：
利魯唑50mg單次口服給藥后，輕度和中度慢性肝功能不全患者的AUC分別約增加1.7倍和3倍。
人種：
在健康的日本和高加索成年男性中進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，每天兩次給藥8天后，評(píng)價(jià)利魯唑及其代謝產(chǎn)物N-羥基利魯唑的藥代動(dòng)力學(xué)。在日本和高加索受試者中，沒有發(fā)現(xiàn)利魯唑及其代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有人種間的差異。
性別：
利魯唑在女性中的平均AUC約比男性患者高45％。對(duì)本品和利魯唑片進(jìn)行了生物等效性研究。結(jié)果表明，這兩種制劑在女性受試者中呈現(xiàn)生物等效性，而在男性受試者中，觀察到Cmax和AUC暴露較高，預(yù)期無臨床重要意義。
吸煙者：
吸煙者中利魯唑的清除率比非吸煙者高20％。