本品為分散片，可直接口服/吞服，或?qū)⒈酒吠度爰s100ml水中，振搖分散后口服。腎功能正常情況下：1、 CMV視網(wǎng)膜炎的維持治療：在誘導(dǎo)治療后，推薦維持量為每次1000mg，一天3次，與食物同服。也可在非睡眠時(shí)每次服500mg，每3小時(shí)1次，每日6次，與食物同服。維持治療時(shí)若CMV視網(wǎng)膜炎有發(fā)展，則應(yīng)重新進(jìn)行誘導(dǎo)治療。 2、晚期HIV感染患者CMV病的預(yù)防：預(yù)防劑量為每次1000mg，一天3次，與食物同服。 3、器官移植受者CMV病的預(yù)防：預(yù)防劑量為每次1000mg，一天3次，與食物同服。用藥療程根據(jù)免疫抑制時(shí)間和程度確定。若患者腎功能減退，則應(yīng)根據(jù)肌酐清除率酌情調(diào)整用量，詳見(jiàn)：肌酐清除率（ml/min）≥70％，更昔洛韋分散片劑量為一次1000mg，一日3次；或一次500mg，一日6次，每隔3小時(shí)服一次；肌酐清除率（ml/min）50~69，更昔洛韋分散片劑量一天1500mg或500mg，一日3次；肌酐清除率（ml/min）25~46，更昔洛韋分散片劑量一天1000mg或一次500mg，一日2次；肌酐清除率（ml/min）10~24，更昔洛韋分散片劑量一天500mg；肌酐清除率（ml/min）＜10，更昔洛韋分散片劑量繼血液透析后，每周3次，一次500mg。

據(jù)資料介紹，接受靜脈滴注更昔洛韋或口服更昔洛韋治療的病人不良反應(yīng)詳細(xì)情況如下：1、AIDS患者 3個(gè)對(duì)照、隨機(jī)、Ⅲ期比較更昔洛韋注射劑和口服制劑對(duì)CMV視網(wǎng)膜炎維持治療的臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。在這些試驗(yàn)中，有9％的患者由于不良事件提前終止了更昔洛韋注射劑和口服制劑的治療。在1項(xiàng)安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、Ⅲ期試驗(yàn)中，由于不良事件，并發(fā)疾病發(fā)生或惡化，或化驗(yàn)檢查異常而提前終止治療者在更昔洛韋口服制劑組為19.5％，安慰劑組為16％。這些對(duì)照臨床試驗(yàn)中的化驗(yàn)檢查和不良事件總結(jié)詳見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。 不良事件：下表（詳見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)）顯示了在3個(gè)接受更昔洛韋注射劑和口服制劑的對(duì)照臨床試驗(yàn)和一個(gè)使用更昔洛韋口服制劑與安慰劑對(duì)照預(yù)防CMV病的臨床試驗(yàn)中，報(bào)告率大于或等于5％的不良事件。 以下事件在試驗(yàn)中出現(xiàn)頻率高，但其在安慰劑治療的個(gè)體發(fā)生率相同或更高：腹痛、惡心、腹脹、肺炎、感覺(jué)異常、皮疹。 視網(wǎng)膜剝離：視網(wǎng)膜剝離在CMV視網(wǎng)膜炎個(gè)體接受更昔洛韋治療前和初始治療后均有發(fā)生。與更昔洛韋治療關(guān)系尚未知。視網(wǎng)膜剝離發(fā)生在11％的更昔洛韋靜脈治療的患者及8％更昔洛韋口服治療的患者。CMV視網(wǎng)膜炎的患者應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行眼科檢查，以監(jiān)測(cè)患者視網(wǎng)膜的狀況并發(fā)現(xiàn)任何其他視網(wǎng)膜病變。2、器官移植受體：有3個(gè)更昔洛韋注射劑的對(duì)照臨床試驗(yàn)和1個(gè)更昔洛韋口服制劑的對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)其在器官移植受體預(yù)防CMV病。這些研究中的化驗(yàn)檢查和不良事件報(bào)道總結(jié)詳見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。3、一般反應(yīng)：在對(duì)AIDS或器官移植受體的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，考慮“很可能”或“可能”與更昔洛韋注射劑或口服制劑有關(guān)的其他不良事件如下：全身反應(yīng)：腹部增大，衰弱，胸痛，水腫，注射部位炎癥，不適，疼痛；消化系統(tǒng)：肝功能異常，潰瘍性胃炎，便秘，消化不良，打嗝；血液和淋巴系統(tǒng)：全身細(xì)胞減少；呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加，呼吸困難；神經(jīng)系統(tǒng)：夢(mèng)境異常，焦慮，神志錯(cuò)亂，抑郁，眩暈，口干，失眠，嗜睡，思維異常，震顫；皮膚和附屬器：脫發(fā)、皮膚干燥；特殊感覺(jué)：視覺(jué)異常，味覺(jué)倒錯(cuò)，耳鳴，玻璃體病變；代謝和營(yíng)養(yǎng)異常：肌酐增加，ALT增加，體重減輕；心血管系統(tǒng)：高血壓，靜脈炎，血管張力下降；；泌尿生殖系統(tǒng)：肌酐清除率降低，腎衰，腎功能異常，尿頻；骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛，腿抽筋，肌痛，肌無(wú)力；接受更昔洛韋的患者出現(xiàn)以下不良事件可能是致命的：胃腸穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和膿毒血癥。4、更昔洛韋注射劑或口服制劑上市后臨床應(yīng)用中報(bào)道的不良事件：以下事件是在該藥品批準(zhǔn)后使用中確定的。由于它們是來(lái)自未知樣本的人群的自發(fā)報(bào)告，因此無(wú)法預(yù)計(jì)其發(fā)生率。酸中毒，過(guò)敏反應(yīng)，關(guān)節(jié)炎，支氣管痙攣，心搏停止，心臟傳導(dǎo)異常，白內(nèi)障，膽石癥，膽汁郁積，先天異常，眼干，感覺(jué)遲鈍，言語(yǔ)障礙，甘油三脂水平增高，腦病，剝脫性皮炎，錐體外系反應(yīng)，面癱，幻覺(jué)，溶血性貧血，溶血性尿毒癥，肝衰竭，肝炎，高血鈣，低血鈉，血清ADH異常，不育，腸道潰瘍，顱內(nèi)高壓，易怒，記憶喪失，嗅覺(jué)喪失，骨髓病，動(dòng)眼神經(jīng)麻痹，外周組織缺血，肺纖維化，腎小管病變，橫紋肌溶解，Stevens-Johnson綜合征，卒中，睪丸發(fā)育不良，尖端扭轉(zhuǎn)（Torsades de Pointes），脈管炎，室性心動(dòng)過(guò)速。

警告：如果絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)少于500個(gè)細(xì)胞/μL或血小板計(jì)數(shù)少于25,000個(gè)細(xì)胞/μL不能使用本品。 1、給患者的信息： 所有患者需備告知更昔洛韋的主要毒性為粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞減少癥）、貧血和血小板減少癥，并易引起出血和感染，必要時(shí)需進(jìn)行劑量調(diào)整，包括停藥。應(yīng)強(qiáng)調(diào)在治療中密切接受血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查的重要性。需通知患者更細(xì)羅偉與測(cè)定血清肌酐水平有關(guān)。應(yīng)警告患者更昔洛韋在動(dòng)物引起精子生成減少并可能對(duì)人類(lèi)造成生殖力損害。應(yīng)警告可能妊娠的女性更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠使用。建議可能妊娠的女性在使用本品治療時(shí)需采取有效的避孕措施。建議男性在本品治療期間和治療后至少90天應(yīng)避孕。應(yīng)警告患者更昔洛韋在動(dòng)物可以引起腫瘤。雖然沒(méi)有對(duì)人類(lèi)進(jìn)行相關(guān)研究的資料，更昔洛韋應(yīng)被認(rèn)為是一種潛在的致癌物。所有HIV陽(yáng)性患者：這些患者可能正接受齊多夫定（Zidovudine）治療。需警告患者同時(shí)使用更昔洛韋和齊多夫定在一些患者不耐受，可能引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞減少癥）。AIDS患者可能正在接受去羥基苷（Didanosine）治療。需警告患者同時(shí)使用更昔洛韋和去羥基苷可能引起血清去羥基苷濃度顯著提高。HIV陽(yáng)性伴CMV視網(wǎng)膜炎患者：更昔洛韋不是CMV視網(wǎng)膜炎的治愈藥物，免疫損傷的患者在治療中和治療后可能持續(xù)經(jīng)歷視網(wǎng)膜炎的發(fā)展過(guò)程。需建議患者在接受更昔洛韋治療期間最少4至6周進(jìn)行1次眼科隨訪(fǎng)檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪(fǎng)。器官移植受體：應(yīng)警告器官移植受體，在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，接受本品的器官移植受體腎損害的發(fā)生率高，特別是合并使用腎毒性藥物者，如環(huán)孢素和兩性霉素B。雖然此毒性反應(yīng)的特異性機(jī)制尚未確定，且大多數(shù)病例為可逆反應(yīng)，但在同一試驗(yàn)中接受本品的患者比接受安慰劑的患者腎損害的發(fā)生率高，提示本品起重要作用。2、實(shí)驗(yàn)室檢查 由于接受本品的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥的頻率高，推薦定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)檢查。特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷類(lèi)拮抗劑出現(xiàn)白細(xì)胞減少或在治療開(kāi)始時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1000個(gè)/μL者，應(yīng)每天進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在500/μL以下或血小板計(jì)數(shù)在25000/μL以下時(shí)應(yīng)當(dāng)暫停用藥。直至中性粒細(xì)胞增至750/μL以上時(shí)方可重新給藥。在評(píng)價(jià)更昔洛韋的臨床試驗(yàn)中均可觀察到血清肌酐水平增加。在腎功能不全患者需密切監(jiān)測(cè)血清肌酐和肌酐清除率以進(jìn)行必要的劑量調(diào)整。3、更昔洛韋不能治愈巨細(xì)胞病毒感染，因此用于艾滋病患者合并巨細(xì)胞病毒感染時(shí)往往需長(zhǎng)期維持用藥，防止復(fù)發(fā)。

去羥基苷：在更昔洛韋口服制劑用藥前2小時(shí)或同時(shí)服用去羥基苷，穩(wěn)態(tài)去羥基苷AUC0-12將增加111±114％（范圍：10％至493％）（n=12）。更昔洛韋口服前2小時(shí)服用去羥基苷，更昔洛韋的穩(wěn)態(tài)AUC下降21±17％（范圍：-44％至5），但兩藥同時(shí)使用時(shí)更昔洛韋的AUC不受影響（n=12）。兩種藥物腎清除率均沒(méi)有顯著改變。齊多夫定：當(dāng)更昔洛韋口服制劑劑量為1000mg每8小時(shí)1次，合并齊多夫定100mg每4小時(shí)1次時(shí)，平均穩(wěn)態(tài)更昔洛韋AUC0-8下降17±25％（范圍-52％至23％）（n=12）。更昔洛韋存在時(shí)，齊多夫定穩(wěn)態(tài)AUC0-4，增加19±27％（范圍-11％至74％）。由于齊多夫定和更昔洛韋均有可能引起中性粒細(xì)胞減少和貧血，一些患者可能不能耐受兩種藥物在全量聯(lián)合使用。丙磺舒：當(dāng)更昔洛韋口服制劑劑量1000mg每8小時(shí)1次，合并丙磺舒500mg，每6小時(shí)1次時(shí)，平均穩(wěn)態(tài)更昔洛韋AUC0-8增加53±91％（范圍：-14至299％）（n=10）。更昔洛韋腎清除率降低22±20％（-54至-4％），這種相互作用與競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌有關(guān)。亞胺培南-西司他丁（Imipenem-cilastatin）：同時(shí)接受更昔洛韋和亞胺培南-西司他丁的患者又出現(xiàn)無(wú)顯著特點(diǎn)的癲癇發(fā)作的報(bào)道，故除非潛在獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，這些藥物不可同時(shí)使用。其他藥物：抑制快速分裂細(xì)胞群，如骨髓，精原細(xì)胞和皮膚生發(fā)層和胃腸道粘膜細(xì)胞復(fù)制的藥物與更昔洛韋合并使用均可增加毒性。因此，此類(lèi)藥物如氨苯砜，戊烷脒，5-氟胞嘧啶，長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿，阿霉素，兩性霉素B，甲氧芐胺嘧啶/磺胺甲基異噁唑復(fù)合物或其他核苷拮抗劑僅可在潛在獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)與更昔洛韋同時(shí)使用。

藥理作用 本品為一種2’-脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的類(lèi)似物，可抑制皰疹病毒的復(fù)制。其作用機(jī)理是：更昔洛韋首先被巨細(xì)胞病毒（CMV）編碼（UL97基因）的蛋白激酶同系物磷酸化成單磷酸鹽，再通過(guò)細(xì)胞激酶進(jìn)一步磷酸化成二膦酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)，三磷酸鹽的量比非感染細(xì)胞中的量高100倍，提示本品在感染細(xì)胞中可優(yōu)先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽，能在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)持續(xù)數(shù)天。更昔洛韋的三磷酸鹽能通過(guò)以下方式抑制病毒的DNA合成：1）競(jìng)爭(zhēng)性地抑制病毒的DNA聚合酶；2）摻入病毒及宿主細(xì)胞的DNA內(nèi)，從而導(dǎo)致病毒DNA延長(zhǎng)的終止。更昔洛韋病毒DNA聚合酶作用較對(duì)宿主聚合酶強(qiáng)。臨床已證實(shí)，本品對(duì)巨細(xì)胞病毒（CMV）和單純皰疹病毒（HSV）所致的感染有效。毒理研究：遺傳毒理：更昔洛韋濃度分別為50-500μg/ml和250-2000μg/ml時(shí)，體外可增加小鼠淋巴瘤細(xì)胞的突變和人淋巴細(xì)胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗(yàn)中，更昔洛韋在150和500mg/kg（iv）（以AUC計(jì)算相當(dāng)于人暴露量的2.8至10倍）時(shí)，有致突變作用，但在50mg/kg（以AUC計(jì)算，與人用藥劑量相當(dāng)）時(shí)無(wú)此作用。Ames沙門(mén)菌試驗(yàn)表明，更昔洛韋在500至5000μg/ml的濃度下，無(wú)致突變作用。生殖毒性：雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋90mg/kg/日（以AUC計(jì)算，約相當(dāng)于人給藥劑量為5mg/kg平均暴露水平的1.7倍），可引起交配行為的減少，生育力減低，并增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品劑量范圍0.2-10mg/kg時(shí)，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。不同種屬動(dòng)物顯示毒性反應(yīng)的最低劑量下的AUC范圍為推薦人靜脈劑量下AUC的0.03~0.1倍。更昔洛韋靜脈給藥，對(duì)家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性，并對(duì)家兔有致畸作用。在給藥劑量分別為60mg/kg/日和108mg/kg/日（相當(dāng)于人的2倍AUC）下，至少85％的家兔和小鼠出現(xiàn)胚胎重吸收。在家兔觀察到的作用包括：胚胎生長(zhǎng)遲緩，胚胎死亡，致畸和/或母體毒性。致畸作用包括：上腭裂，無(wú)眼畸形/小眼畸形，器官發(fā)育不全（腎和胰腺），腦積水和短頜。在小鼠，可觀察到母體/胚胎毒性和胚胎死亡。雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日靜脈給予90mg/kg，可引起達(dá)1月齡的雄性動(dòng)物后代睪丸和精囊發(fā)育不全，以及胃的非腺體區(qū)病理改變。以AUC計(jì)算，小鼠的暴露劑量約相當(dāng)于人AUC的1.7倍。致癌作用：小鼠經(jīng)口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg/kg/日時(shí)，有致癌作用（以AUC計(jì)算，分別相當(dāng)于人靜脈給予推薦劑量5mg/kg/日的0.1和1.4倍）。當(dāng)劑量為1000mg/kg/日時(shí)，顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖組織（卵巢，子宮，乳腺，陰蒂腺和陰道）及肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)劑量為20mg/kg/日時(shí)，輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)小鼠服用更昔洛韋劑量為1mg/kg/日（以AUC計(jì)算，相當(dāng)于人用劑量的0.01倍）時(shí)，未觀察到致癌作用。除了肝臟的組織細(xì)胞肉瘤，更昔洛韋引起的腫瘤一般為上皮或血管源性，雖然小鼠的包皮腺、陰蒂腺、前胃和副淚腺在人類(lèi)沒(méi)有相應(yīng)的組織部位，但應(yīng)考慮更昔洛韋對(duì)人體有潛在的致癌作用。

根據(jù)國(guó)外資料介紹：吸收：在饑餓狀態(tài)下口服更昔洛韋的絕對(duì)生物利用度大約為5％（n=6），進(jìn)食后為6％至9％（n=32）。當(dāng)進(jìn)餐時(shí)口服更昔洛韋劑量3g/日（500mg每3小時(shí)一次，每日6次和1000mg每日3次），用24小時(shí)血清濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC）和最大血清濃度（Cmax）測(cè)定穩(wěn)定狀態(tài)吸收程度，兩種方法得到的結(jié)果相似，分別為AUC0-24 15.9±4.2（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）和15.4±4.3μg.h/ml，Cmax1.02±0.24和1.18±0.36μg/ml（n=6）。食物效應(yīng)：20例HIV陽(yáng)性個(gè)體每8小時(shí)服用劑量為1000mg的更昔洛韋口服制劑和含有602千卡熱量和46.5％脂肪的食物，穩(wěn)態(tài)AUC提高22±22％（范圍-6％至68％），且血清峰濃度時(shí)間（Tmax）顯著延長(zhǎng)，從1.8±0.8增加至3.0±0.6小時(shí)，Cmax從0.85±0.25增加至0.96±0.27μg/ml（n=20）。分布：靜脈給藥后，更昔洛韋穩(wěn)態(tài)分布容積為0.74±0.15L/kg（n=98）。對(duì)更昔洛韋口服制劑，未觀察到AUC和用藥者體重（范圍：55至128kg）之間的相關(guān)性，不需根據(jù)體重確定口服劑量。在3例每8小時(shí)或每12小時(shí)接受更昔洛韋2.5mg/kg靜脈滴注的患者在用藥后0.25至5.67小時(shí)測(cè)得腦脊液濃度范圍從0.31至0.68μg/ml，代表相應(yīng)血漿濃度的24％至70％。在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下，血漿蛋白結(jié)合率為1％至2％。代謝：?jiǎn)未慰诜?4C標(biāo)記的更昔洛韋1000mg，86±3％的服用量經(jīng)糞便排泄，5±1％經(jīng)尿液排泄（n=4）。尿液和糞便內(nèi)得到的代謝產(chǎn)物的放射性不超過(guò)1％至2％。消除：當(dāng)靜脈用藥時(shí)，劑量范圍在1.6至5.0mg/kg內(nèi)，更昔洛韋呈線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)變化，口服時(shí)，至日總劑量4g/日呈線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)變化。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和主動(dòng)的腎小管分泌以原形藥物經(jīng)腎臟排泄。在腎功能正常的患者，靜脈給予更昔洛韋91.3±5.0％（n=4）以未代謝原形出現(xiàn)在尿液中。靜脈給予更昔洛韋全身清除率為3.52±0.80ml/ming/kg（n=98），而腎臟清除率為3.20±0.8ml/min/kg（n=47),為全身清除率的91±11％（n=47）?？诜袈屙f后，在24小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)?？诜竽I臟消除率為3.1±1.2ml/min/kg（n=22）。靜脈給藥后半衰期為3.5±0.9小時(shí)（n=98），口服給藥后為4.8±0.9小時(shí)（n=39）。特殊人群：44例實(shí)體器官移植受體或HIV陽(yáng)性患者接受更昔洛韋口服制劑治療后，評(píng)價(jià)更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。隨著腎功能下降（按肌酐清除率表達(dá)），出現(xiàn)明顯的口服更昔洛韋清除率降低和AUC0-24h增加。根據(jù)這些結(jié)果，有必要對(duì)腎功能不全患者調(diào)整更昔洛韋的劑量。 在靜脈或口服給藥后，血液透析均將更昔洛韋的血漿濃度降低50％。 種族和性別：研究藥物對(duì)不同種族和性別的效果，受試個(gè)體接受1000mg，每8小時(shí)一次的治療方案。雖然黑種人（16％）和西班牙裔（20％）患者數(shù)量少，但顯示與白種人相比，這些亞群穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC0-8呈較低的趨勢(shì)。由于女性患者（12％）數(shù)量少，無(wú)法對(duì)性別差異做出肯定結(jié)論；但是，未觀察到男性和女性之間的差異。 兒童：對(duì)27例年齡在2至49天的新生兒進(jìn)行更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)研究。靜脈給藥劑量為4mg/kg（n=14）或6mg/kg（n=13），藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為Cmax5.5±1.6和7.0±1.6μg/ml，全身清除率3.14±1.75和3.56±1.27ml/min/kg,t1/2在兩種情況均為2.4小時(shí)（調(diào)和均值）。 另對(duì)10例年齡在9個(gè)月至12歲的兒科患者進(jìn)行更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)研究。在單次和多次（每12小時(shí)）靜脈給藥（5mg/kg）后，更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)相同。穩(wěn)態(tài)分布容積為0.64±0.22L/kg，Cmax為7.9±3.9μg/ml，全身清除率為4.7±2.2ml/min/kg，t1/2為2.4±0.7小時(shí)。在兒科患者，更昔洛韋靜脈給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與在成人觀察到的情況相似。 老人：目前尚無(wú)年齡大于65歲的成人藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。