新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的成人患者：
替莫唑胺先與局部放療聯(lián)合治療（同步放化療期），隨后為最多6個周期的替莫唑胺（TMZ）單藥治療（維持治療期）。
同步放化療期
口服本品，每日劑量為75mg/m2，共42天，同時接受局部放療（60 Gy分30次）。根據(jù)患者耐受程度可暫停用藥，但無需降低劑量。同步放化療期如果符合以下條件：絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)≥1.5×109/L，血小板計數(shù)≥100×109/L，通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC）-非血液學(xué)毒性≤1級（除脫發(fā)、惡心和嘔吐外），本品可連續(xù)使用42天，最多49天。治療期間每周應(yīng)進行全血細(xì)胞計數(shù)檢查。在同步放化療期間應(yīng)按表1所示血液學(xué)和非血液學(xué)毒性標(biāo)準(zhǔn)暫?；蚪K止服用本品。
表1 同步放療期間暫停或終止服用本品
a：如果符合以下標(biāo)準(zhǔn)，可以繼續(xù)合并使用TMZ治療：絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)≥1.5×109/L，血小板計數(shù)≥100×109/L，CTC-非血液學(xué)毒性≤1級（脫發(fā)、惡心和嘔吐除外）。
維持治療期：
本品同步放化療期結(jié)束后4周，進行6個周期的本品單藥治療。本品第1周期的劑量是150mg/m2/日，每日一次，共5天，然后停藥23天。第2周期開始時，如果第1周期CTC的非血液學(xué)毒性≤2級（除脫發(fā)、惡心和嘔吐外）、絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)（ANC）≥1.5×109/L和血小板計數(shù)≥100×109/L，則劑量可增至200mg/m2/日。如果第2周期的劑量沒有增加，在以后的周期中也不應(yīng)增加劑量。除出現(xiàn)毒性外，以后各周期的劑量維持在每日200mg/m2。治療期間應(yīng)按表2和表3降低劑量。
治療期間，第22天（首劑本品后21天）應(yīng)進行全血細(xì)胞的計數(shù)。應(yīng)按表3降低劑量或終止服用本品。
表2 本品單藥治療的劑量水平
表3 單藥治療期間減量或終止用藥
a：TMZ劑量水平見表2。
b：如果需要將TMZ降至<100mg/m2，或如果降低劑量后重新出現(xiàn)同樣的3級非血液學(xué)毒性（脫發(fā)、惡心和嘔吐除外），則應(yīng)終止TMZ治療。
常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進展的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤成人患者：
對于以前未接受過化療患者，本品口服劑量是每日200mg/m2，共5天。每28天為一周期。對于以前曾接受過化療患者，本品起始劑量是150mg/m2/日，共5天。每28天為一周期。如果下個周期第一天的ANC≥1.5×109/L和血小板計數(shù)≥100×109/L，則第2周期的劑量增為200 mg/m2/日。應(yīng)根據(jù)ANC和血小板計數(shù)最低值調(diào)整本品的劑量。
調(diào)整劑量的實驗室參數(shù)
必須符合以下實驗室參數(shù)才能開始下一個周期用藥：ANC≥1.5×109/L和血小板計數(shù)≥100×109/L。第22天（首劑后21天）或距離這一天的48小時內(nèi)進行全血細(xì)胞計數(shù)檢查，此后每周一次，直至ANC≥1.5×109/L和血小板計數(shù)≥100×109/L。如果任何一個周期內(nèi)的ANC<1.0×109/L或血小板計數(shù)<50×109/L，下個周期的劑量必須降低一個水平。劑量水平包括100mg/m2、150mg/m2和200mg/m2。推薦的最低劑量為100mg/m2。
在臨床試驗中，治療繼續(xù)到病變出現(xiàn)進展，最多為2年。但最佳的治療持續(xù)時間未知。
特殊人群
兒童患者
本品僅用于3歲或3歲以上的復(fù)發(fā)或進展的惡性膠質(zhì)瘤兒童患者。在這些兒童中使用該藥的臨床經(jīng)驗有限。尚未確立在3歲以下患兒使用該藥的安全性和有效性。
在3歲或3歲以上的患兒中，推薦本品口服劑量是200 mg/m2/日，共5天，每28天為一周期。對于以前曾接受過化療患兒，本品起始劑量是150 mg/m2/日，共5天；如果沒有出現(xiàn)毒性，下個周期的劑量增至200 mg/m2/日。
老年患者
根據(jù)一項在19-78歲患者中進行的群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果顯示，TMZ的清除率不受年齡的影響。然而，老年患者（＞70歲）中性粒細(xì)胞減少及血小板減少的風(fēng)險似乎較大。
肝腎功能損害者
肝功能正常的病人與肝功能輕中度異常的病人藥代動力學(xué)結(jié)果相似；嚴(yán)重肝功能異常（Child’s Class Ⅲ）或腎功能異常的患者尚無服用替莫唑胺的資料。根據(jù)替莫唑胺膠囊藥代動力學(xué)特征，對于嚴(yán)重肝腎功能不全的病人不必降低替莫唑胺用量，但應(yīng)用時需加倍小心。
用法
應(yīng)空腹（進餐前至少一小時）服用本品。服用本品前后可使用止吐藥。如果服藥后出現(xiàn)嘔吐，當(dāng)天不能服用第2劑。
不能打開或咀嚼本品，應(yīng)用一杯水整粒吞服。如果膠囊有破損，應(yīng)避免皮膚或粘膜與膠囊內(nèi)粉狀內(nèi)容物接觸。

新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤
表4是新診斷為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在同步放化療期和單藥治療期出現(xiàn)的不良事件（在臨床試驗中并未判斷因果關(guān)系）。
表4 本品和放療：同步放化療期和單藥治療期間出現(xiàn)的事件
十分常見（>1/10）、常見（>1/100，<1/10）、偶見（>1/1000，<1/100）、
罕見（>1/10000，<1/1000）、十分罕見（<1/10000）CIOMS III
*一例隨機分配在放療組的患者接受了本品 放療
實驗室結(jié)果：觀察到骨髓抑制（中性粒細(xì)胞減少和血小板減少），這是大多數(shù)細(xì)胞毒藥物（包括本品）的劑量限制性毒性。匯總本品同步放化療期和單藥治療期中發(fā)生實驗室異常和不良事件。有8％患者出現(xiàn)3級或4級中性粒細(xì)胞異常（包括中性粒細(xì)胞減少）事件；接受本品治療患者中有14％出現(xiàn)3級或4級血小板異常（包括血小板減少）事件。
膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或進展的成人患者
臨床試驗中，最常發(fā)生的治療相關(guān)不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，特別是惡心(43％)和嘔吐(36％)。這些反應(yīng)一般為1級或2級(24小時內(nèi)嘔吐0-5次)，具有自限性，或易于用標(biāo)準(zhǔn)止吐藥控制。重度惡心和嘔吐的發(fā)生率為4％。表5包括了替莫唑胺在復(fù)發(fā)或進展性惡性膠質(zhì)瘤臨床試驗中和上市后報告的不良反應(yīng)。
表5.復(fù)發(fā)或進展性惡性膠質(zhì)瘤患者中的不良反應(yīng)
實驗室結(jié)果：膠質(zhì)瘤患者的3級或4級血小板減少和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為19％和17％。有8％和4％膠質(zhì)瘤患者因此而住院和/或停止本品治療。骨髓抑制是可以預(yù)見的(一般在開始幾個周期的第21-28天)，通常在1-2周內(nèi)迅速恢復(fù)。未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制。曾有報道全血細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和貧血；淋巴細(xì)胞減少也很常見。
性別：對臨床試驗中不同性別進行的分析顯示，達(dá)到中性粒細(xì)胞最低值的人數(shù)，女性101例，男性169例；血小板達(dá)到最低值人數(shù)，女性110例，男性174例。治療的第一周期4級不良反應(yīng)發(fā)生率女性高于男性，其中中性粒細(xì)胞減少(ANC<500 cells/μL)女性12％，男性5％；血小板減少(<20,000 cells/μL)女性9％，男性3％。在一組400例復(fù)發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤受試者的數(shù)據(jù)中，治療的第1周期的4級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率，女性與男性分別為8％和4％；而4級血小板減少的發(fā)生率則分別為8％和3％。在另一個有288例受試者參加的、新近診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤試驗中，治療第一周期的4級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率，女性與男性分別為3％和0％；4級血小板減少發(fā)生率則分別為1％和0％。
上市后經(jīng)驗：
本品上市期間，很少有機會性感染病例的報告，包括耶氏肺孢子菌肺炎以及巨細(xì)胞病毒的初次和再活動感染。乙型肝炎再活動的病例，包括一些引起致命性結(jié)果的病例，亦有報告。極少報告過多形性紅斑、中毒性表皮壞死松解癥、Stevens-Johnson綜合征和變態(tài)反應(yīng)(包括過敏反應(yīng))病例。皰疹性腦膜腦炎病例，包括引起致命性結(jié)果的病例，亦有報告。曾報告過間質(zhì)性肺炎及肺纖維化的罕見病例。在接受本品治療患者中報告過骨髓增生異常綜合征（MDS）和繼發(fā)的惡性疾?。òㄋ杓?xì)胞性白血?。┑暮币姴±Ｓ袑?dǎo)致再生障礙性貧血的全血細(xì)胞減少的報告，并且在一些病例出現(xiàn)了致命的后果。有見尿崩癥的報道。曾報道過的肝臟毒性病例包括肝酶升高、高膽紅素血癥、膽汁淤積及肝炎。極少數(shù)使用替莫唑胺的病人出現(xiàn)肝臟損傷，包括致命的肝功能衰竭（詳見注意事項）。表6給出了上市后報告的嚴(yán)重不良事件。
表6.上市后報告的替莫唑胺不良事件總結(jié).
*基于相關(guān)臨床試驗的發(fā)生率估計。
#包括結(jié)果為死亡的病例。
在中國進行的臨床研究中未出現(xiàn)非預(yù)期的不良事件，總體結(jié)果與國外報道的數(shù)據(jù)相似。

耶氏肺孢子菌肺炎：
在一項治療時間延長到42天的小規(guī)模試驗中，接受本品和放療合并治療的患者是耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）的高危者。因此無論淋巴細(xì)胞計數(shù)如何，對于接受42天(最多為49天)合并治療的全部患者，需要預(yù)防耶氏肺孢子菌肺炎發(fā)生。如果出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少，則應(yīng)繼續(xù)預(yù)防至淋巴細(xì)胞恢復(fù)至≤1級。
在較長期的給藥方案治療期間，接受替莫唑胺治療期間耶氏肺孢子菌肺炎發(fā)生率可能較高。不管何種治療方案，都應(yīng)密切觀察替莫唑胺治療的全部患者發(fā)生耶氏肺孢子菌肺炎的可能性，特別是接受類固醇治療的患者。在使用替莫唑胺的患者中曾報告致命的呼吸衰竭病例，尤其是與地塞米松或其他類固醇類聯(lián)合治療時。
肝毒性：
極少數(shù)使用替莫唑胺的患者出現(xiàn)肝臟損傷，包括致命的肝功能衰竭。在使用本品進行治療前必須進行基線肝功能檢查。如果基線肝功能異常，醫(yī)生在開始替莫唑胺治療前應(yīng)進行風(fēng)險獲益評估，包括評估可能出現(xiàn)致命性肝功能衰竭的潛在風(fēng)險。對于進行42天治療周期的患者需要在治療周期中間進行肝功能檢查。對于所有的患者，必須在每個治療周期后進行肝功能的檢查。對于有顯著肝功能異常的患者，醫(yī)生需要對是否繼續(xù)治療進行風(fēng)險獲益評估。另外，肝臟毒性可能在使用本品后數(shù)周或更長時間出現(xiàn)。
此外，報告了由于乙型肝炎病毒再活動引起肝炎而致死的一些病例。在治療開始前應(yīng)對患者進行乙型肝炎病毒感染篩查。在TMZ治療期間和治療結(jié)束后幾個月內(nèi)，監(jiān)測既往存在乙型肝炎病毒感染的患者的乙型肝炎或HBV再活動的臨床和實驗室指征。對有證據(jù)表明活動性乙型肝炎感染的患者應(yīng)停止治療。
止吐治療：
惡心和嘔吐常與本品相關(guān)，服用本品前后可使用止吐藥。指導(dǎo)原則為：
新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者：
-在開始接受替莫唑胺合并治療前，建議采用止吐藥預(yù)防。
-在單藥治療期間，極力建議采用止吐藥預(yù)防。
神經(jīng)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或進展的患者：在以前治療周期中出現(xiàn)過重度(3或4級)嘔吐的患者需要止吐藥治療。
骨髓抑制：
接受替莫唑胺治療的患者可能會出現(xiàn)骨髓抑制，包括持續(xù)的全血細(xì)胞降低，可能導(dǎo)致再生障礙貧血，且在一些病例中導(dǎo)致了致命的結(jié)果。在一些病例中，如同時服用其他與再生障礙貧血有關(guān)的藥物（包括卡馬西平、苯妥英、復(fù)方磺胺甲惡唑），會使評估更為困難。
男性患者：
服用替莫唑胺的男性患者應(yīng)采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遺傳毒性，因此在治療過程及治療結(jié)束后6個月之內(nèi)，男性應(yīng)避孕。由于接受替莫唑胺治療有導(dǎo)致不可逆不育的可能，在接受該治療之前應(yīng)冰凍保存精子。
乳糖：
本品含有乳糖?；加泻币姷倪z傳性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良問題的患者，不應(yīng)服用本品。
對駕駛和操作機械能力的影響
替莫唑胺可導(dǎo)致疲勞和嗜睡，應(yīng)避免對駕駛和操作機械能力的影響。

藥理作用
替莫唑胺為咪唑并四嗪類具有抗腫瘤活性的烷化劑。在體循環(huán)生理pH狀態(tài)下，經(jīng)非酶途徑迅速轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物MTIC（3-甲基-(三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺）。MTIC的細(xì)胞毒作用主要表現(xiàn)為DNA分子上鳥嘌呤第6位氧原子上的烷基化以及第7位氮原子的烷基化。通過甲基化加成物的錯配修復(fù)，發(fā)揮細(xì)胞毒作用。
毒理研究
大鼠和犬毒理學(xué)研究顯示，替莫唑胺在給藥劑量≥125 mg/m2（按體表面積計算，相當(dāng)于最大推薦人日用量的0.63倍）時，出現(xiàn)較低發(fā)生率的視網(wǎng)膜出血、變性及壞死，上述變化常發(fā)生于致死劑量下。
遺傳毒性: 替莫唑胺是致突變劑與致斷裂劑，Ames試驗、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗結(jié)果均為陽性。
生殖毒性: 替莫唑胺可致雄性生育力損傷。替莫唑胺在50 mg/m2和125 mg/m2（按體表面積計算，相當(dāng)于最大推薦人日用量的0.25和0.63倍）時，分別導(dǎo)致大鼠和犬出現(xiàn)合胞體細(xì)胞/未成熟精子形成。在125 mg/m2（按體表面積計算，相當(dāng)于最大推薦人日用量的0.63倍）時，替莫唑胺還可導(dǎo)致犬睪丸萎縮。
大鼠和兔分別在器官形成期連續(xù)5天經(jīng)口給予替莫唑胺75 mg/m2和150 mg/m2（按體表面積計算，相當(dāng)于最大推薦人日用量的0.38和0.75倍），均可導(dǎo)致胎仔出現(xiàn)外觀、內(nèi)臟及骨骼畸形。替莫唑胺在150 mg/m2（按體表面積計算，相當(dāng)于最大推薦人日用量的0.75倍）劑量下，導(dǎo)致大鼠和兔吸收胎增加，出現(xiàn)胚胎致死作用。
致癌性: 大鼠給予低于最大推薦人日用量的替莫唑胺后具有致癌性。大鼠連續(xù)5天經(jīng)口給予替莫唑胺25~125 mg/m2（按體表面積計算，相當(dāng)于最大推薦人日用量的0.13~0.63倍），28天為一周期，給藥6個周期后，雄性和雌性大鼠均產(chǎn)生乳腺癌。在相當(dāng)于最大推薦人日用量的0.5倍的劑量下，替莫唑胺還可導(dǎo)致心臟、眼、精囊、唾液腺、腹腔、子宮及前列腺等組織出現(xiàn)纖維肉瘤，導(dǎo)致精囊癌、心臟神經(jīng)鞘瘤、視神經(jīng)鞘瘤及哈德氏腺神經(jīng)鞘瘤，另外可見皮膚、肺、垂體及甲狀腺等組織產(chǎn)生腺瘤。給予大鼠相當(dāng)于最大推薦人日用量的替莫唑胺3個周期后可導(dǎo)致乳腺腫瘤。

吸收
成年患者口服本品后可迅速吸收，在服藥后20分鐘就可達(dá)到血藥峰濃度(平均時間為0.5-1.5小時)。食物會降低替莫唑胺吸收的速度和程度。早餐高脂肪膳食后服用替莫唑胺時，Cmax和藥時曲線下面積（AUC）分別降低32％和9％，tmax中位值增加了2倍(從1-2.25小時)?？诜?4C標(biāo)記的替莫唑胺，給藥后7天內(nèi)的經(jīng)糞便排泄14C量為0.8％，表明替莫唑胺被完全吸收。
分布
替莫唑胺的平均表觀分布容積為0.4L/kg（％CV=13％）。本品的蛋白結(jié)合率低(10％-20％)，因此認(rèn)為其不太可能會與蛋白結(jié)合率高的藥物發(fā)生相互作用。
人體PET研究和臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，替莫唑胺可迅速通過血腦屏障，并存在于腦脊液（CSF）。從一名患者獲得了CSF中TMZ的濃度，TMZ在CSF中的暴露量為血漿中的30％左右，與動物數(shù)據(jù)相一致。
代謝和消除
替莫唑胺在生理pH下，自發(fā)水解為活性物質(zhì)3-甲基（三嗪-1-基）咪唑-4-甲酰胺（MTIC）和替莫唑胺酸代謝物。MTIC進一步水解成5-氨基-咪唑-4酰胺（AIC，一種嘌呤和核酸生物合成的已知中間體）和甲基肼（被認(rèn)為是烷基化的活性片段）。細(xì)胞色素P450酶在替莫唑胺和MTIC的代謝中僅起次要作用。與替莫唑胺的AUC相比，MTIC和AIC的暴露量分別為2.4％和23％。
排泄
口服14C-標(biāo)記的替莫唑胺后，7天內(nèi)回收排泄物占替莫唑胺總放射活性劑量的38％左右：37.7％在尿液中，0.8％在糞便中。尿液中回收的放射活性大部分是原型替莫唑胺（5.6％）、AIC（12％）、替莫唑胺酸代謝物（2.3％）和未知極性代謝物（17％）。替莫唑胺的總體清除率約為5.5L/hr/m2。替莫唑胺被迅速消除，平均消除半衰期為1.8小時，在治療劑量75-250mg/m2/天范圍內(nèi)呈線性動力學(xué)。血漿清除率、分布容積和半衰期都與劑量無關(guān)。
特殊人群
年齡：群體藥代動力學(xué)結(jié)果顯示，替莫唑胺的血漿清除率與年齡（19-78歲）無關(guān)。兒童患者的暴露量高于成人；但是兒童和成人每個療程的最大耐受劑量(MTD)都是1000mg/m2。
性別：替莫唑胺群體藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，女性的替莫唑胺清除率（按體表面積計算）比男性低約5％。
種族：尚未研究種族對替莫唑胺藥代動力學(xué)的影響。
吸煙：群體藥代動力學(xué)結(jié)果顯示，替莫唑胺的血漿清除率與吸煙狀況無關(guān)。
腎功能障礙：群體藥代動力學(xué)結(jié)果顯示，肌酸酐清除率為36-130ml/min/m2范圍時，對替莫唑胺的血漿清除率沒有影響。尚未研究腎功能嚴(yán)重?fù)p害患者（肌酸酐清除率＜36ml/min/m2）的替莫唑胺藥代動力學(xué)。對于嚴(yán)重腎功能障礙患者，替莫唑胺應(yīng)慎用（詳見用法用量）。
肝功能障礙：研究結(jié)果表明，輕中度肝功能損害（Child-Pugh Class I-II）患者，替莫唑胺的血漿藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)與正常肝功能患者的數(shù)據(jù)相似。對于嚴(yán)重肝功能障礙患者，替莫唑胺應(yīng)慎用（詳見用法用量）。
其他藥物
多劑量研究結(jié)果顯示，服用雷尼替丁時，不影響替莫唑胺或MTIC的Cmax或AUC。
群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果表明，服用丙戊酸時，替莫唑胺的清除率約降低5％；服用地塞米松、丙氯拉嗪、苯妥英、卡馬西平、昂丹司瓊、h2受體拮抗劑或苯巴比妥時，對替莫唑胺的清除率無任何影響（詳見藥物相互作用）。