口服?？稍陲埱盎蝻埡蠓谩?除非有明確禁忌，應(yīng)與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每次75~100mg，每日1次。 急性冠脈綜合征患者： 替格瑞洛片起始劑量為單次負荷量180 mg(90 mgX2片)，然后維持給藥，維持劑量為每次1片(90 mg)，每日兩次，推薦維持治療12個月。除非有臨床指征需要中止替格瑞洛片治療(見[臨床試驗] )。 有心肌梗死病史的患者: 有心肌梗死病史至少1年且伴有至少一種動脈粥樣硬化血栓形成事件高危因素（見臨床試驗PEGASUS研究)的患者，當(dāng)患者需要長期治療時，推薦給藥劑量為60mg.每日2次。對于伴有動脈粥樣硬化血栓形成事件高風(fēng)險的ACS患者，在用替格瑞洛片90mg或其它二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑治療1年后，可立即開始給予替格瑞洛片60mg每日2次持續(xù)治療。也可在心肌梗死后2年或停用之前服用的ADP受體抑制劑后1年內(nèi)開始替格瑞洛片治療。服用替格瑞洛片超過三年的療效和安全性數(shù)據(jù)尚有限。 治療中應(yīng)盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應(yīng)在預(yù)定的下次服藥時間服用一片(患者的下一個劑量)。 如果將其它抗血小板藥物更換為替格瑞洛，應(yīng)在其它抗血小板藥物最后一次給藥后24小時給予首劑替格瑞洛片。 對于無法整片吞服的患者，可將替格瑞洛片碾碎成細粉末，并用半杯水與之混合，立即飲服。之后再用半杯水清洗杯子，飲服杯中所有內(nèi)容物。此混合物還可以通過鼻胃管(CH8或更大型號)進行給藥，但給藥后必須用水沖洗鼻胃管。 特殊人群 兒童患者：替格瑞洛在18歲以下兒童中的安全性和有效性尚未確定，沒有研究數(shù)據(jù)。 老年患者：無需調(diào)整劑量。 腎功能損害：腎功能損害患者無需調(diào)整劑量（見[藥代動力學(xué)]）。尚無替格瑞洛片用于腎透析患者的相關(guān)信息，這些患者不推薦使用替格瑞洛。 肝功能損害: 尚未在重度肝損害患者對替格瑞洛進行研究，因此，替格瑞洛片禁用于重度肝損害患者。在中度肝功能損害患者中的數(shù)據(jù)有限，不推薦進行劑量調(diào)整，但替格瑞洛用藥應(yīng)謹慎。輕度肝功能損害的患者無需調(diào)整劑量。

兩項大規(guī)模3期研究(PLATO和PEGASUS)評估了替格瑞洛的安全性，這兩項試驗納入了39,000多例患者。 PLATO研究中，替格瑞洛治療患者因不良事件停藥的發(fā)生率高于氯吡格雷(7.4％和5.4％)。PEGASUS 研究中，與阿司匹林單藥治療的患者相比，接受替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林治療的患者因不良事件而停藥的發(fā)生率更高(替格瑞洛60 mg聯(lián)用阿司匹林組16.1％，阿同匹林單藥治療組8.5％)。替格喘洛治療患者中的最常報告不良反應(yīng)為出血和呼吸困難(見[注意事項] )。 不良反應(yīng)總結(jié)列表 臨床研究中及上市后經(jīng)驗報告了以下不良反應(yīng)(表1)。 不良反應(yīng)按照藥事管理用醫(yī)學(xué)詞典(MedDRA) 系統(tǒng)器官分類(SOC) 列出。在每個SOC中，藥物不良反應(yīng)按照發(fā)生頻率排列，發(fā)生頻率分組按照以下方式定義:千分常見CE(21/10)、常見(21/100, <1/10)、 偶見(21/1000, <1/100)、罕見(210,000, <1000);十分罕見(<1/10,000),未知(無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計)。 替格瑞洛和氯吡格雷治療后PLATO主要致命/危及生命的出血、PLATO總體主要出血、TIMI主要出血或TIMI次要出血(表2)的發(fā)生率無差異。但替格瑞洛組PLATO主要 次要出血之和多于氯吡格雷組。PLATO研究中發(fā)生致命出血的患者很少:替格瑞路組有20例(0.2％)，氯吡格雷組有23例(0.3％)。 年齡、性別、體重、種族、地理區(qū)域、伴隨狀況、合并用藥治療和病史(包括既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作)均不能預(yù)示總體或非操作性PLATO主要出血。因此，無特別的人群人組處于這些亞類出血的風(fēng)險中。 CABG相關(guān)出血:在PLATO研究中，1584例(隊列的12％)患者進行了冠狀動脈旁路移值(CABG)手術(shù)，其中有42％發(fā)生了PLATO 主要致命/危及生命的出血，且在兩個治療組間無差異。每組中有6例患者發(fā)生了致命性CABG出血。 非CABG相關(guān)出血和非操作相關(guān)出血:替格瑞洛與氯吡格雷組的非-CABG相關(guān)的PLATO-定義的主要致命/危及生命的出血發(fā)生率無差異，但PLATO定義的總體主要出血、TIMI主要出血和TIMI主要 次要出血在替格瑞洛組更為常見。同樣，去掉所有的操作相關(guān)出血，替格瑞洛組發(fā)生的出血多于氯吡格雷組(表2)。替格瑞洛組由于非操作相關(guān)出血而導(dǎo)致停止治療的發(fā)生率(2.9％)高于氯吡格雷組(1.2％; p<0.001)。 顱內(nèi)出血:替格瑞洛組發(fā)生的顱內(nèi)非操作性出血的數(shù)量(26例患者發(fā)生27例次出血，0.3％)多于氯吡格雷組(n=14例次出血，0.2％)， 其中，替格瑞洛組的11例出血和氯吡格雷的1例出血是致命的。兩組的總體致命性出血無差異。 在PEGASUS中，替格瑞洛60mg每日兩次組中TIMI主要出血事件的發(fā)生率高于阿司匹林單藥治療組。與阿司匹林單藥治療組相比，未觀察到致命性出血的出血風(fēng)險升高，僅觀察到顱內(nèi)出血風(fēng)險輕微升高。本研究中致命性出血事件較少，替格瑞洛60 mg治療組中11例(0.3％)， 阿司匹林單藥治療組中12例(0.3％)。 替格瑞洛60 mg治療患者中觀察到TIMI主要出血風(fēng)險增加主要是由于胃腸道SOC事件引起其他TIMI主要出血的發(fā)生頻率更高。 在TIMI主要或次要出血、PLATO主要出血和PLATO主要或次要出血類別中，出血增加模式與TIMI主要出血事件類似(見表5)。與阿司匹林單藥治療相比，替格瑞洛60 mg治療患者中因出血而中止治療的事件更常見(分別為1.5％和6.2％)。這些出血中的大部分嚴重程度較低(分類為TIMI需就醫(yī)出血)，如:鼻衄、瘀傷和血腫。 多個預(yù)定義亞組(例如;按年齡、性別、體重、人種、地理區(qū)域、合并癥、合并治療以及病史劃分)之間，替格瑞洛60mg治療患者在TIMI主要出血、TIMI主要或次要出血以及PLATO主要出血事件方面的出血特征一致。 顱內(nèi)出血:替格瑞洛60 mg和阿司匹林單藥治療組中報告的自發(fā)性顱內(nèi)出血的發(fā)生率相似(兩個治療組中均n=13，0.2％)。 與阿司匹林單藥治療組相比(n=10, 0.1％)，替格瑞洛60 mg治療組(n=15, 0.2％)中創(chuàng)傷性和手術(shù)性顱內(nèi)出血的發(fā)生率略有增加。替格瑞洛60mg組中有6例致命性顱內(nèi)出血，阿司匹林單藥治療組中有5例致命性顱內(nèi)出血，鑒于研究人群的顯著合并癥和心血管風(fēng)險因素，兩治療組中的顱內(nèi)出血發(fā)生率均較低。 呼吸困難 有什限公司/8應(yīng)用替格瑞洛治療的患者中有呼吸困難(感覺呼吸急促)的報告。在PLATO研究中，香，格瑞洛組和氯吡格雷組分別有13.8％和7.8％的患者報告了呼吸困難的不良反應(yīng)(泡插呼吸困難、靜息時呼吸困難、勞力性呼吸困難、陣發(fā)性夜間呼吸困難和夜間呼吸困難)。研究者認為替格瑞洛組2.2％的患者和氯吡格雷組0.6％的患者發(fā)生的呼吸困難與接受的治療有因果關(guān)系，其中少數(shù)為嚴重不良反應(yīng)(替格瑞洛組0.14％，氯吡格雷組0.02％)。呼吸困難癥狀多為輕度至中度，多數(shù)在治療開始后早期單次發(fā)作。 與氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治療的哮喘/ (慢性阻塞性肺病) COPD患者發(fā)生非嚴重呼吸困難(替格瑞洛組3.29％，氯吡格雷組0.53％)和嚴重呼吸困難(替格瑞洛組0.38％，氯吡格雷組0.00％)的風(fēng)險加大。在絕對值方面，該組的風(fēng)險高于總體PLATO人群的風(fēng)險。 這些呼吸困難事件中約有30％在7天內(nèi)消除。PLATO中包括了基線即有充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病或哮喘的患者，這些患者和老年患者中報告呼吸困難者更多。替格瑞洛組0.9％的患者因呼吸困難停用研究藥物，氯吡格雷組為0.1％。 替格瑞洛組較高的呼吸困難發(fā)生率與新發(fā)或惡化的心肺疾病無關(guān)。替格瑞洛對肺功能檢查無影響。 PEGASUS中，14.2％服用替格瑞洛60 mg每日兩次的患者和5.5％服用阿司匹林單藥的患者報告了呼吸困難。和PLATO 研究- -樣，最常報告的呼吸困難嚴重程度為輕至中度(見[注意事項])。被報告呼吸困難的患者趨向于老年人，并且基線時有相對頻繁的呼吸困難、COPD、哮喘。 實驗室檢查 血清肌酐: PLATO研究中，接受替格瑞洛90 mg治療患者觀察到7.4％的血清肌酐水平升高>50％，相比之下，5.9％氯吡格雷治療患者的血清肌酐水平升高>50％。這種升高一般不會隨著治療持續(xù)而進展，通常隨著治療繼續(xù)而降低。即便在那些治療中升幅最大的人當(dāng)中，停藥后也觀察到逆轉(zhuǎn)的證據(jù)。PLATO研 究治療組中腎臟相關(guān)的嚴重不良事件未出現(xiàn)差異，例如急性腎衰竭、慢性腎衰竭、中毒性腎病或少尿。 PEGASUS研究中，約4％替格瑞洛60 mg治療患者的血清肌酐水平升高>50％，與阿司匹林單藥治療患者比例相似。替格瑞洛治療組和阿司匹林單藥治療組中，腎臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率相似不論年齡和基線腎功能情況如何)。 尿酸升高:在PLATO研究中，接受替格瑞洛治療的患者中有22％的患者血清尿酸水平升高至超過正常值上限，而接受氯吡格雷治療的患者中有13％出現(xiàn)此情況。在PEGASUS中，替格瑞洛90 mg、60 mg以及安慰劑組的相應(yīng)百分比分別為9.1％, 8.8％以及5.5％。替格瑞洛治疔組平均血清尿酸水平升高約15％， 氯毗格雷組約升高7.5％， 停止治療后，替格瑞洛組降低約7％，但氯吡格雷組未發(fā)生降低。在PEGASUS研究中，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛90 mg和60 mg組的平均血清尿酸水平出現(xiàn)可逆性升高，升高幅度分別為6.3％和5.6％，與之相比，安慰劑組則降低1.5％。在PLATO中，替格瑞洛組與氯吡格雷組的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生頻率分別為0.2％和0.1％。在PEGASUS中，替格瑞洛90 mg、60 mg以及安慰劑組痛風(fēng)/痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的相應(yīng)頻率分別為1.6％、1.5％以及1.1％。 心動過緩： 在PLATO的一項納入約3000例患者的Holter亞組研究中，急性期替格瑞洛治療組發(fā)生室，性間歇的患者(6.0％) 多于氯吡格雷(3.5％)治療組;急性期結(jié)束后1個月，發(fā)生率分別為2.2％.和1.6％。PLATO和PEGASUS研究排除了心動過緩不良事件風(fēng)險增加的患者(例如，惠有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度AV阻滯或心動過緩相關(guān)暈厥但未裝起博器的患者)PLATO研究中，替格瑞洛90 mg治療組和氯吡格雷治療組分別有1.7％和1.5％患者報告了暈厥、先兆暈厥和意識喪失。PEGASUS研究中，替格瑞洛60 mg治療組和阿司匹林單藥治療組分別有1.2％和0.9％患者報告了暈厥。

出血風(fēng)險：應(yīng)權(quán)衡替格瑞洛用藥對患者帶來的已知出血風(fēng)險增加與預(yù)防動脈粥樣硬化血栓事件獲益之間的平衡。如有臨床指證，以下患者應(yīng)慎用替格瑞洛： - 有出血傾向（例如近期創(chuàng)傷、近期手術(shù)、凝血功能障礙、活動性或近期胃腸道出血）的患者慎用本品。有活動性病理性出血的患者、有顱內(nèi)出血病史的患者、中-重度肝損害的患者禁用本品。 - 在服用替格瑞洛片后24小時內(nèi)聯(lián)合使用其它可能增加出血風(fēng)險藥品[例如用非甾體抗炎藥（NSAIDS）、口服抗凝血藥和/或纖溶劑]的患者，慎用本品。 目前尚無有關(guān)替格瑞洛對血小板成分輸血時止血作用的數(shù)據(jù) ；循環(huán)中的替格瑞洛可能會抑制已輸注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加壓素不會降低模板法出血時間，因此去氨加壓素可能對臨床出血事件沒有作用。 抗纖維蛋白溶解療法（氨基己酸或氨甲環(huán)酸）和/或重組因子Ⅶa可能會增強止血作用。在確定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。 手術(shù)：應(yīng)建議每一位患者，在他們將要接受任何預(yù)定的手術(shù)之前和服用任何新藥之前，應(yīng)告訴醫(yī)師和牙醫(yī)其正在使用替格瑞洛。 在PLATO研究中，對于進行冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者，當(dāng)在手術(shù)前一天停藥時，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手術(shù)前2天或更多天停藥時，則兩組的主要出血事件發(fā)生率相當(dāng)。對于實施擇期手術(shù)的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應(yīng)在術(shù)前7天停止使用替格瑞洛。 肝功能損害:中度肝功能損害患者中替格瑞洛用藥經(jīng)驗有限，建議謹慎用藥。重度肝功能損害患者禁忌使用替格瑞洛(見[用法用量]和[藥代動力學(xué)] )。 處于心動過緩事件危險中的患者：由于在早期臨床研究中經(jīng)常觀察到無癥狀的室性間歇，因此在評估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中，均排除了心動過緩事件風(fēng)險很大的患者（例如患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、2度或3度房室傳導(dǎo)阻滯或心動過緩相關(guān)暈厥但未裝起搏器的患者）。由于在這些患者中的臨床經(jīng)驗有限，因此需要謹慎使用替格瑞洛。 此外，在替格瑞洛與已知可引起心動過緩的藥物聯(lián)合用藥時也應(yīng)該小心。但在PLATO試驗中，在與一種或多種已知可引起心動過緩的藥物（例如96％ β-受體阻滯劑、33％鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米以及4％地高辛）合用后，卻未觀察到具有臨床意義的不良事件發(fā)生。 PLATO的Holter亞組研究期間，在ACS急性期，替格瑞洛組發(fā)生室性間歇>3秒的患者多于氯吡格雷組。在ACS急性期內(nèi)，在替格瑞洛治療中，Holter監(jiān)測發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭（CHF）患者室性間歇的增加高于總體研究人群，但是在用替格瑞洛治療1個月或與氯吡格雷相比卻未出現(xiàn)此類狀況。在此患者人群中，未出現(xiàn)與此不平衡情況（包括暈厥和起搏器植入術(shù)）相關(guān)的不良臨床結(jié)果。 呼吸困難：替格瑞洛治療的患者中報告有呼吸困難，通常為輕、中度呼吸困難，無需停藥即可緩解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治療中發(fā)生呼吸困難的絕對風(fēng)險可能加大，有哮喘和/或COPD病史的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。本品導(dǎo)致呼吸困難的機制目前仍不清楚。如果患者報告出現(xiàn)了新的、持續(xù)的或加重的呼吸困難，那么應(yīng)該對其進行仔細研究，如果無法耐受，則應(yīng)停止本品治療（見[不良反應(yīng)]）。在PLATO試驗的亞組研究中，對199例患者（無論是否報告有呼吸困難）進行了肺功能檢查，在治療1個月或至少6個月后進行評估，未發(fā)現(xiàn)對肺功能無不良影響。 肌酐水平升高：在替格瑞洛治療期間肌酐水平可能會升高，其發(fā)病機制目前仍不清楚。治療一個月后需對腎功進行檢查，以后則按照常規(guī)治療需要而進行腎功檢查，需要特別關(guān)注≥ 75歲的患者、中度/重度腎損害患者和接受ARB合并治療的患者。 血尿酸增加:替格瑞洛治療期間可能出現(xiàn)高尿酸血癥。對于有既往高尿酸血癥或痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者應(yīng)慎用替格瑞洛。為謹慎起見，不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。 早期停藥:由于患者的基礎(chǔ)疾病，早期停用任何抗血小板藥物包括替格瑞洛，可導(dǎo)致心肌梗死、卒中和死亡的風(fēng)險增加，應(yīng)避免中斷替格瑞洛片治療。 其它:基于在PLATO試驗中觀察到的阿司匹林維持劑量對于替格瑞洛相較于氯吡格雷療效的關(guān)系，不推薦替格瑞洛與維持劑量>100 mg的阿司匹林聯(lián)合用藥(見(臨床試驗] )。 應(yīng)避免替格瑞洛與CYP3A4強抑制劑合并使用(如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋)，因為合并用藥可能會使替格瑞洛的暴露顯著增加(見[藥物相互作用] )。 不建議替格瑞洛與CYP3A4強誘導(dǎo)劑(如利福平、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥)聯(lián)合用藥，因為合并用藥可能會導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。 不建議替格瑞洛與治療指數(shù)窄的CYP3A4底物(即西沙必利和麥角生物堿類]聯(lián)合用藥，因為替啓瑞洛可能會使這些藥物的暴露量增加(見[藥物相互作用]。 不建議替格瑞洛與大于40 mg的辛伐他汀或洛伐他汀聯(lián)合用藥。 在地高辛與替格瑞洛合并用藥時，建議進行密切的臨床和實驗室監(jiān)測。 尚無替格瑞洛與維拉帕米、奎尼丁等強效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑和中效CYP3A4擁制劑聯(lián)合用藥可能增加替格瑞洛暴露的數(shù)據(jù)。如果無法避免聯(lián)合用藥，則用藥時應(yīng)謹慎。 對駕駛和操作機器能力的影響:目前還無替格瑞洛對駕駛和機械操作能力影響的研究。替格瑞洛對駕駛和機械操作能力無影響或只具有微小的影響。 替格瑞洛治療期間報告了頭暈和意識模糊癥狀，因此，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操作機械時應(yīng)格外小心。

替格瑞洛主要為CYP3A4底物和CYP3A4弱抑制劑。替格瑞洛還是一種糖蛋白(P-gp)底物和一一種弱的P-gp抑制劑，并且可能會增加P-gp底物的暴露量。 其他藥物對替格瑞洛的影響: 經(jīng)CYP3A4代謝的藥品CYP3A抑制劑: CYP3A4強效抑制劑-合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產(chǎn)物的Cmax和AUC分別下降89％和56％;預(yù)期其它CYP3A4的強抑制劑(克拉霉素、綦法唑酮、利托那韋和阿扎那韋)也會有相似的影響，因此應(yīng)避免替格瑞洛與CYP3A強效抑制劑(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那來*阿邦那E韋和泰利霉素等)聯(lián)合使用(見[禁忌]和[藥代動力學(xué)] )。 CYP3A4中度抑制劑-地爾硫卓與替格瑞洛合用會使替格瑞洛的Cmax增加69％,AUC增加至原來的2.7倍，而使活性代謝產(chǎn)物的Cmax下降38％，AUC不變。 瑞洛對地爾硫卓的血藥濃度水平無影響。其他CYP3A4中度抑制劑(如安普那韋、阿瑞匹坦、紅霉素和氟康唑)預(yù)期會有相似的影響，可與替格瑞洛合用。 CYP3A誘導(dǎo)劑： 合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73％和86％，活性代謝產(chǎn)物的Cmax未發(fā)生改變，AUC降低46％。預(yù)期其它CYP3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥)也會降低替格瑞洛的暴露。替格瑞洛與強效CYP3A誘導(dǎo)劑合并用藥可能會降低替格瑞洛的暴露量與療效，因此，不鼓勵將這些藥物與替格瑞洛合并使用。 阿司匹林：與大于100 mg維持劑量阿司匹林合用時，會降低替格瑞洛減少復(fù)合終點事件的臨床療效。 環(huán)孢霉素(P-gp及CYP3A抑制劑) 合并使用環(huán)孢霉素(600mg)和替格瑞洛，可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.3倍和2.8倍。合用環(huán)孢霉素后，替格瑞洛活性代謝物的AUC升高了32 ％、Cmax降低15 ％。 尚無替格瑞洛與其它強效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑和中效CYP3A4抑制劑(例如維拉帕米、奎尼丁)聯(lián)合用藥可能增加替格瑞洛暴露的數(shù)據(jù)。如果無法避免聯(lián)合用藥，則用藥時應(yīng)謹慎(參見[注意事項] )。 其它： 臨床藥理學(xué)相互作用研究顯示，替格瑞洛與肝素、依諾肝素和阿司匹林或去氨加壓素合用時，與替格瑞洛單獨用藥相比，對替格瑞洛或其活性代謝產(chǎn)物的PK、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集沒有任何影響。如出現(xiàn)臨床指征，對于可改變止血效果的藥物，與替格瑞洛聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)謹慎。 在每日大量飲用葡萄柚汁(3x 200ml)后，觀察到替格瑞洛的暴露量增加2倍，對于大多數(shù)患者而言，預(yù)期此種程度的暴露量增加并不具有臨床意義。 替格瑞洛對其它藥物的影響： 由CYP3A4代謝的藥物 辛伐他汀:因為通過CYP3A4代謝，替格瑞洛可使其血清濃度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81％、AUC增加56％，辛伐他汀酸的Cmax增加64％、 AUC增加52％，有些患者會增加至2~3倍。替格瑞洛與劑量超過40 mg/日的辛伐他汀合并給藥可引發(fā)辛伐他汀不良反應(yīng)，應(yīng)與潛在獲益之間進行權(quán)衡。辛伐他汀對替格瑞洛的血漿濃度無影響。替格瑞洛可能對洛伐他汀有相似的影響，但預(yù)期對其他他汀類藥物無臨床顯著性影響。在與替格瑞洛合用時，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40mg。 阿托伐他汀:阿托伐他汀和替格瑞洛聯(lián)合用藥，可使阿托伐他汀酸的Cmax增加23％、AUC增加36％。所有阿托伐他汀酸代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax也會出現(xiàn)類似增加?？紤]這些增加沒有臨床顯著意義。 不能排除對其他CYP3A4代謝他汀類藥物也有相似的影響。PLATO研究中替格瑞洛組患者接受了很多他汀類藥物，其中93％的PLATO隊列未出現(xiàn)與他汀類藥物安全性有關(guān)的擔(dān)憂。 替格瑞洛為CYP3A4弱抑制劑。不建議替格瑞洛與治療指數(shù)狹窄的CYP3A4底物，即西沙必利或麥角生物堿類)聯(lián)合用藥，因為替格瑞洛可能會使這些藥物的暴露量增加[注意事項] )。 通過CYP2C9代謝的藥物: 替格瑞洛和甲苯磺丁脲聯(lián)合用藥，兩種藥物的血漿濃度均無改變，提示替格瑞路不是CYP2C9的抑制劑，不太可能改變CYP2C9介導(dǎo)的藥物(如華法林和甲苯磺丁脲)的代謝。 口服避孕藥 替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合用時會使炔雌醇的暴露增加約20％，但不會改變左炔諾孕酮的PK。當(dāng)替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合并使用時，預(yù)期不會對口服避孕藥的有效性產(chǎn)生具有臨床意義的影響。 P-gp底物(包括地高辛、環(huán)孢霉素) 替格瑞洛和地高辛聯(lián)合用藥可使后者的Cmax增加75％和AUC增加28％。替格瑞洛聯(lián)合用藥還會使地高辛平均谷濃度升高約30％，一些個體最大可升高至原來的兩倍。在地高辛存在下，替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的Cmax 和AUC未受影響。因此建議替格瑞洛與治療指數(shù)較窄的P-gp依賴性藥物(如地高辛)聯(lián)合使用時，應(yīng)進行適當(dāng)?shù)呐R床和/或?qū)嶒炇冶O(jiān)測。 替格瑞洛對環(huán)孢霉素的血漿水平無影響。尚未研究替格瑞洛對其它P-gp底物的影響。 已知可誘導(dǎo)心動過緩的藥物: 由于觀察到無癥狀的室性間歇和心動過緩，因此在替格瑞洛與己知可誘導(dǎo)心動過緩的藥物聯(lián)合用藥時，應(yīng)謹慎用藥。但在PL ATO試驗中，與- -種或多種已知可誘導(dǎo)心動過緩的藥物(例如，96％β-阻滯劑、33％鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米以及4％地高辛)合用時，未觀察到有臨床意義的不良事件發(fā)生。 與其它藥物聯(lián)合治療: 在臨床研究中，常常將替格瑞洛與阿司匹林、質(zhì)子泵抑制劑、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的長期治療，與肝素、低分子肝素和靜脈Gll/lla抑制劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的短期治療。未觀察到與這些藥物有關(guān)的有臨床意義的不良作用出現(xiàn)。 替格瑞洛與肝素、依諾肝素或去氨加壓素聯(lián)合用藥對活化部分凝血酶時間(aPTT)、活化凝血時間(ACT)或Xa因子含量測定無影響。但是由于潛在的藥效學(xué)相互作用，當(dāng)替格瑞洛與已知可改變止血的藥物合用時應(yīng)謹慎。 由于SSRI治療中報告有出血異常(如帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭)，因此建議SSRI應(yīng)慎與替格瑞洛合用，合用可能會增加出血風(fēng)險。

一般特征 ：替格瑞洛的藥代動力學(xué)呈線性， 替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物（AR-C124910XX） 的暴露量與用藥劑量大致成比例。 吸收：替格瑞洛吸收迅速，中位 Tmax約為1.5小時。替格瑞洛可快速生成其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物AR-C124910XX（也是活性物質(zhì)），中位 Tmax約為2.5小時（1.5 - 5.0）。在所研究的劑量范圍（30 - 1260 mg）內(nèi)，替格瑞洛與其活性代謝產(chǎn)物的 Cmax和AUC與用藥劑量大致成比例增加。 替格瑞洛的平均絕對生物利用度約為36％（范圍為25.4 - 64.0％）。攝食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21％、活性代謝物的Cmax下降22％，但對替格瑞洛的Cmax或活性代謝物的AUC無影響。一般認為這些微小變化的臨床意義不大，因此替格瑞洛可在飯前或飯后服用。 分布 ：替格瑞洛的穩(wěn)態(tài)分布容積為87.5 L。替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白廣泛結(jié)合（>99％）。 代謝 ：替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。 替格瑞洛的主要代謝產(chǎn)物為AR-C124910XX，經(jīng)體外試驗評估顯示其亦具有活性，可與血小板P2Y12ADP-受體結(jié)合。活性代謝產(chǎn)物的全身暴露約為替格瑞洛的30 - 40％。 排泄 ：替格瑞洛主要通過肝臟代謝消除。通過使用替格瑞洛放射示蹤測得放射物的平均回收率約為84％（糞便中含57.8％，尿液中含26.5％）。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物在尿液中的回收率均小于給藥劑量的1％?；钚源x產(chǎn)物的主要消除途徑為經(jīng)膽汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2約為7小時，活性代謝產(chǎn)物為9小時。 特殊人群： 老年人: 群體藥代動力學(xué)分析顯示，與年輕受試者相比，替格瑞洛在老年ACS患者(>75歲)中的暴露量增加(Cmx和AUC均約為25％)，活性代謝產(chǎn)物的暴露量也增加。這些差異無臨床意義。 兒童患者: 尚未在兒童人群中對替格瑞洛進行評估。 性別: 與男性患者相比，女性患者對替格瑞洛(Cmax和AUC分別為52％和37％)及其活性代謝產(chǎn)物(Cmax和AUC均約為50％)的暴露較高。這些差異無臨床意義。 腎損害: 與腎功能正常的受試者相比，替格瑞洛在嚴重腎損害(肌酐清除率<30ml/分鐘）的患者中的暴露量約降低20％，其活性代謝產(chǎn)物的暴露量約升高17％。 肝損害：與健康受試者相比，替格瑞洛在輕度肝損害患者中的Cmax和AUC分別高12％和23％，但替格瑞洛的IPA 效應(yīng)相似。目前尚未在重度肝損害的患者中對替格瑞洛進行研究，并且沒有關(guān)于替格瑞洛治療中度肝功能損害患者的藥代動力學(xué)信息。在基線時一次或多 次肝功能檢查結(jié)果顯示肝功能指標(biāo)中度或重度升高的患者中，替格瑞洛血藥濃度平均值與基線時無升高的患者相似或略高。不建議在中度肝功能損害患者中進行劑量調(diào)整。 種族: 亞裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高39％。自我認定為黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低18％。在臨床藥理學(xué)研究中，替格瑞洛在日本人受試者中的暴露量(Cmx和AUC)約比高加索人高40％ (校正體重后約為20％)，替格瑞洛在健康中國受試者中暴露量比高加索人高40％。西班牙裔或拉丁美洲裔患者的暴露量與高加索人相似。

藥理作用： 替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶(CPTP)類化合物。替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號傳導(dǎo)和血小板活化。替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的活性相當(dāng)。 　　在一項6周研究中，比較替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，對以20 μM ADP 作為血小板聚集激動劑的急性和慢性血小板抑制效應(yīng)進行了研究。負荷劑量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg給藥后，在研究第1天對IPA起始作用進行了評價。如圖4所示，替格瑞洛所有時間點的IPA均較高。約在2小時時，達到了替格瑞洛最大IPA作用，并持續(xù)了至少8小時。 　　圖4. 單次口服安慰劑、180mg替格瑞洛或氯吡格雷600mg后的平均血小板聚集抑制(±SE) 　　用藥6周后，評價替格瑞洛每次90mg每日2次或氯吡格雷每次75mg每日一次給藥后， IPA消退情況，同樣是對20 μM ADP的反應(yīng)。 　　如圖5所示，替格瑞洛末次給藥后的平均最大IPA為88％，氯吡格雷的為62％。圖5中的插圖顯示，24小時后，替格瑞洛組的IPA(58％)與氯吡格雷組IPA (52％)相似，這表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持與氯吡格雷治療患者的IPA谷值相似。5天后，替格瑞洛組的IPA與安慰劑組的IPA相似。對于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血風(fēng)險或血栓形成風(fēng)險是否與IPA有關(guān)。 　　圖5. 接受安慰劑、替格瑞洛90mg bid或氯吡格雷 75 mgqd 6周后的平均血小板聚集抑制(IPA) 　　由氯吡格雷換成替格瑞洛，會使IPA絕對增加26.4％，而由替格瑞洛換成氯吡格雷時，會使IPA絕對下降24.5％?；颊呖蓮穆冗粮窭讚Q成替格瑞洛，抗血小板作用不會中斷（見[用法用量]）。 　　毒理研究： 　　遺傳毒性：替格瑞洛Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、大鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。替格瑞洛活性O(shè)-脫甲基代謝產(chǎn)物Ames試驗與小鼠淋巴瘤試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達180與200 mg/kg/天（按AUC計算，相當(dāng)于60 kg人最大推薦人用劑量90 mg，每日2次（MRHD）時暴露量的]15倍），未見對生育力的明顯影響。雌性大鼠在劑量為≥10 mg/kg/天（按AUC計算，相當(dāng)于MRHD時暴露量的1.5倍）時可見動情周期異常發(fā)生率增加。妊娠大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗中，經(jīng)口給予替格瑞洛20～300 mg/kg/天（按mg/m2計算，20 mg/kg/天相當(dāng)于MRHD）。300 mg/kg/天（按mg/m2計算，相當(dāng)于MRHD的16.5倍）劑量組可見子代異常，包括肝葉與肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨關(guān)節(jié)錯位以及胸骨畸形。妊娠家兔給予替格瑞洛21～ 63 mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計算，相當(dāng)于MRHD的6.8倍）下可見膽囊發(fā)育延遲以及舌骨、恥骨與胸骨骨化不完全。 　　圍產(chǎn)期毒性試驗中，妊娠大鼠給予替格瑞洛10 ～ 180 mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計算，相當(dāng)于MRHD的10倍）下可見幼仔死亡和對幼仔生長的影響。10與60 mg/kg/天（按mg/m2計算，相當(dāng)于MRHD的1.5和3.2倍）可見相對輕微的影響，包括耳廓張開、眼睜開時間延遲。 　　致癌性：小鼠與雄性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達250 mg/kg/天和120 mg/kg/天（按AUC計算，分別相當(dāng)于MRHD時暴露量的19倍和15倍），未見給藥相關(guān)的腫瘤發(fā)生率增加。雌性大鼠在劑量為180 mg/kg/天（按AUC計算，相當(dāng)于MRHD時暴露量的29倍）時可見子宮癌、子宮腺癌和肝細胞腺瘤發(fā)生率增加，劑量為60 mg/kg/天（MRHD時AUC的8倍）時未見腫瘤發(fā)生率增加。