口服。本品可在飯前或飯后服用。
本品起始劑量為單次負荷量180 mg（90 mg×2片），此后每次1片（90 mg），每日2次。
除非有明確禁忌，本品應與阿司匹林聯(lián)合用藥。在服用首劑負荷阿司匹林后，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75 - 100mg。
已經(jīng)接受過負荷劑量氯吡格雷的ACS患者，可以開始使用替格瑞洛。
治療中應盡量避免漏服。如果患者漏服了一劑，應在預定的下次服藥時間服用1片90 mg（患者的下一個劑量）。
本品的治療時間可長達12個月，除非有臨床指征需要中止本品治療（見藥理毒理）。超過12個月的用藥經(jīng)驗目前尚有限。
急性冠脈綜合征患者過早中止任何抗血小板藥物（包括本品）治療，可能會使基礎病引起的心血管死亡或心肌梗死的風險增加，因此，應避免過早中止治療。

替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶（CPTP）類化合物。替格瑞洛及其主要代謝產物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號傳導和血小板活化。替格瑞洛及其活性代謝產物的活性相當。
在一項6周研究中，比較替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集（IPA）的作用，對以20 uM ADP作為血小板聚集激動劑的急性和慢性血小板抑制效應進行了研究。
負荷劑量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg給藥后，在研究第1天對IPA起始作用進行了評價。替格瑞洛所有時間點的IPA均較高。約在2小時時，達到了替格瑞洛最大IPA作用，并持續(xù)了至少8小時。
用藥6周后，評價替格瑞洛每次90 mg每日2次或氯吡格雷每次75 mg每日1次給藥后，IPA消退情況，同樣是對20 uM ADP的反應。
替格瑞洛末次給藥后的平均最大IPA為88％，氯吡格雷的為62％。24小時后，替格瑞洛組的IPA（58％）與氯吡格雷組IPA（52％）相似，這表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持與氯吡格雷治療患者的IPA谷值相似。5天后，替格瑞洛組的IPA與安慰劑組的IPA相似。對于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血風險或血栓形成風險是否與IPA有關。
由氯吡格雷換成替格瑞洛，會使IPA絕對增加26.4％，而由替格瑞洛換成氯吡格雷時，會使IPA絕對下降24.5％?；颊呖蓮穆冗粮窭讚Q成替格瑞洛，抗血小板作用不會中斷（見用法用量）。

遺傳毒性 ：替格瑞洛Ames試驗、小鼠淋巴瘤試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。替格瑞洛活性O-脫甲基代謝產物Ames試驗與小鼠淋巴瘤試驗結果均為陰性。
生殖毒性 ：雄性大鼠和雌性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達180與200 mg/kg/天[按AUC計算，相當于60 kg人最大推薦人用劑量90 mg，每日2次（MRHD）時暴露量的>15倍]，未見對生育力的明顯影響。雌性大鼠在劑量為≥10 mg/kg/天（按AUC計算，相當于MRHD時暴露量的1.5倍）時可見動情周期異常發(fā)生率增加。
妊娠大鼠胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗中，經(jīng)口給予替格瑞洛20 - 300 mg/kg/天（按mg/m2計算，20 mg/kg/天相當于MRHD）。300 mg/kg/天（按mg/m2計算，相當于MRHD的16.5倍）劑量組可見子代異常，包括肝葉與肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨關節(jié)錯位以及胸骨畸形。妊娠家兔給予替格瑞洛21 - 63 mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計算，相當于MRHD的6.8倍）下可見膽囊發(fā)育延遲以及舌骨、恥骨與胸骨骨化不完全。
圍產期毒性試驗中，妊娠大鼠給予替格瑞洛10 - 180 mg/kg/天，高劑量（按mg/m2計算，相當于MRHD的10倍）下可見幼仔死亡和對幼仔生長的影響。10與60 mg/kg/天（按mg/m2計算，相當于MRHD的1.5和3.2倍）可見相對輕微的影響，包括耳廓張開、眼睜開時間延遲。
致癌性 ：小鼠與雄性大鼠經(jīng)口給予替格瑞洛劑量分別達250 mg/kg/天和120 mg/kg/天（按AUC計算，分別相當于MRHD時暴露量的19倍和15倍），未見給藥相關的腫瘤發(fā)生率增加。雌性大鼠在劑量為180 mg/kg/天（按AUC計算，相當于MRHD時暴露量的29倍）時可見子宮癌、子宮腺癌和肝細胞腺瘤發(fā)生率增加，劑量為60 mg/kg/天（MRHD時AUC的8倍）時未見腫瘤發(fā)生率增加。

替格瑞洛臨床療效證據(jù)源自PLATO研究，一項隨機、雙盲研究，在急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者中比較替格瑞洛（N=9333）和氯吡格雷（N=9291）的療效，兩個藥物均是與阿司匹林及其他標準治療藥物進行聯(lián)合用藥治療?；颊呓邮苤辽?個月最多直至12個月治療。即使是已中止用藥的病例，研究終點在研究完成時獲得。
對于最近在24小時內有胸痛或癥狀發(fā)作的患者，隨機分配至替格瑞洛或氯吡格雷治療組。對于已經(jīng)接受氯吡格雷治療的患者，可入選并隨機分配至任一研究治療組。無論是擬采用藥物或介入治療的ACS患者均可以入選，但是患者的隨機并不取決于將要采取的治療方式。氯吡格雷組受試者如果在隨機前未接受過氯吡格雷治療，則給予氯吡格雷初始負荷劑量為300 mg。對于進行PCI治療的患者，可根據(jù)研究者決定額外接受氯吡格雷300 mg劑量治療。所有隨機分入替格瑞洛組的受試者均接受180 mg負荷劑量治療，隨后接受90 mg每日2次維持劑量的治療。推薦阿司匹林合并用藥的負荷劑量為160 - 500 mg，推薦阿司匹林的維持劑量為每日75 - 100 mg，但可根據(jù)本地具體情況增加阿司匹林的維持劑量。
因為替格瑞洛經(jīng)CYP3A酶代謝，研究方案建議在兩個研究治療組中限制辛伐他汀和洛伐他汀最大劑量不超過40 mg。因出血風險增加，研究排除了過去6個月內曾出現(xiàn)顱內出血、胃腸道出血或存在其它可誘發(fā)出血因素的患者。
PLATO研究的患者主要為男性（72％）和高加索人（92％），約43％患者>65歲，15％患者>75歲。
研究主要終點為首次心血管死亡、非致死性心肌梗死（MI）（無癥狀MI除外）或非致死性卒中的復合終點。其中各項組成部分作為次要終點被評估。
研究藥物中位暴露時間為277天，約半數(shù)患者研究前接受氯吡格雷治療，約99％患者在PLATO研究期間接受一定時間的阿司匹林治療?；€時約35％患者正在接受他汀類藥物治療，93％患者在PLATO研究期間接受一定時間的他汀類藥物治療。
兩治療組間復合終點的差異來源于CV死亡和MI，兩者作為次要終點均具有統(tǒng)計學差異，但卒中沒有顯著的差別。對于全因死亡的獲益具有統(tǒng)計學顯著性（P=0.0003），風險比為0.78。
PLATO研究期間置入任意支架的11289例PCI患者中，替格瑞洛組支架置入術后血栓形成的風險（判定為\"確定\"的達1.3％）低于氯吡格雷組（1.9％）（HR 0.67，95％ CI 0.50 - 0.91 ；P=0.0091），藥物洗脫支架組和金屬裸支架組的結果相似。
在整個研究中，至首次CV死亡、非致死性MI或非致死性卒中主要復合終點時間的Kaplan-Meier曲線圖顯示，曲線在30天時開始分離（RRR 12％），而且在整個12個月的治療期間，一直保持著分離狀態(tài)。
研究了廣泛的人口學、基線合并用藥和其他不同治療方法對結果的作用，大部分研究結果見表3。對于這些分析結果需謹慎解讀，因為在大量分析結果中存在偶然性因素。雖然大部分分析結果顯示的療效與整體結果相一致，但是有兩個明顯的例外情況 ：地域性的差異和阿司匹林維持劑量的顯著影響。這些結果將在下面內容進一步討論。
表3顯示的大部分為基線特征，但部分反映出隨機化后的測定結果（如最終診斷、阿司匹林維持劑量、PCI使用情況）?；颊呶窗闯跏荚\斷分層，但是在不穩(wěn)定性心絞痛亞組（隨機化后測定）中的療效小于STEMI和STEMI亞組的療效
亞組分析
PLATO研究中中國患者亞組的研究結果 ：
共納入了416名中國患者，其中209名患者隨機接受替格瑞洛治療，207名患者隨機接受氯吡格雷治療。
在中國亞組中，替格瑞洛與氯吡格雷相比在CV死亡、MI和卒中組成的主要復合終點的HR=0.77（95％ CI ：0.42, 1.43） ，該結果與顯示替格瑞洛療效更優(yōu)的PLATO總人群結論大體一致。
與PLATO研究的總體結果比較，中國亞組的主要出血事件發(fā)生率相對較低。
在中國亞組中，替格瑞洛組、氯吡格雷組\"總體主要出血事件\"的發(fā)生率分別為6.8％（14/207）、3.9％（8/203），主要致命性/危及生命出血事件的發(fā)生率分別為5.3％（11/207）、3.0％（6/203），數(shù)據(jù)顯示替格瑞洛組的出血事件發(fā)生率在數(shù)值上高于氯吡格雷組，但是，因病例數(shù)有限，組間比較差異無統(tǒng)計學意義。
Holter亞研究 ：為了研究PLATO研究中室性間歇和其它心律失常發(fā)作的發(fā)生，研究者在一組涉及近3000例患者的亞組中進行了Holter監(jiān)測，在這些患者中有2000例患者有ACS急性階段和1個月后的記錄。關注的主要變量為≥3秒的室性間歇的發(fā)生率。急性期中替格瑞洛組（6.0％）比氯吡格雷組（3.5％）有更多的患者出現(xiàn)了室性間歇 ；而在1個月之后，替格瑞洛組為2.2％，氯吡格雷組為1.6％。替格瑞洛組患者中，有充血性心力衰竭（CHF）病史的患者在ACS急性期發(fā)生室性間歇頻率的增加更為明顯（9.2％，無CHF病史者為5.4％ ；氯吡格雷組患者有CHF病史者為4.0％，無CHF病史者為3.6％）。在一個月時未發(fā)生此類不平衡 ：替格瑞洛組有和無CHF病史的患者發(fā)生率分別為2.0％和2.1％，氯吡格雷組分別為3.8％和1.4％。但在此患者人群中未出現(xiàn)與此不平衡情況（包括起搏器植入術）相關的不良臨床結果。
PLATO遺傳亞研究 ：PLATO研究中，對10285例患者進行了CYP2C19和ABCB1基因檢測，提供了基因型分組與PLATO結果之間的關系。與氯吡格雷相比，替格瑞洛在降低主要CV事件方面的優(yōu)效性不受患者CYP2C19或ABCB1基因型的顯著影響。與總體PLATO研究相似，無論是CYP2C19或ABCB1的基因型，替格瑞洛和氯吡格雷治療組中總體PLATO主要出血無差異。與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組非CABG的PLATO主要出血在攜帶1個或多個CYP2C19功能缺失等位基因的患者中增加，但在無功能缺失等位基因的患者與氯吡格雷組相似。
聯(lián)合有效性和安全性復合終點 ：聯(lián)合有效性和安全性復合終點（CV死亡、MI、卒中或PLATO定義\"總體主要\"出血）顯示，與氯吡格雷相比，在ACS事件后的12月內，替格瑞洛療效的獲益未因主要出血事件（ARR1.4％，RRR8％，HR0.92 ；P=0.0257）而抵消。

一般特征 ：替格瑞洛的藥代動力學呈線性， 替格瑞洛及其活性代謝產物（AR-C124910XX） 的暴露量與用藥劑量大致成比例。
吸收 ：替格瑞洛吸收迅速，中位 Tmax約為1.5小時。替格瑞洛可快速生成其主要循環(huán)代謝產物AR-C124910XX（也是活性物質），中位 Tmax約為2.5小時（1.5 - 5.0）。在所研究的劑量范圍（30 - 1260 mg）內，替格瑞洛與其活性代謝產物的 Cmax和AUC與用藥劑量大致成比例增加。
替格瑞洛的平均絕對生物利用度約為36％（范圍為25.4 - 64.0％）。攝食高脂肪食物可使替格瑞洛的AUC增加21％、活性代謝物的Cmax下降22％，但對替格瑞洛的Cmax或活性代謝物的AUC無影響。一般認為這些微小變化的臨床意義不大，因此替格瑞洛可在飯前或飯后服用。
分布 ：替格瑞洛的穩(wěn)態(tài)分布容積為87.5 L。替格瑞洛及其代謝產物與人血漿蛋白廣泛結合（>99％）。
代謝 ：替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。
替格瑞洛的主要代謝產物為AR-C124910XX，經(jīng)體外試驗評估顯示其亦具有活性，可與血小板P2Y12ADP-受體結合?；钚源x產物的全身暴露約為替格瑞洛的30 - 40％。
排泄 ：替格瑞洛主要通過肝臟代謝消除。通過使用替格瑞洛放射示蹤測得放射物的平均回收率約為84％（糞便中含57.8％，尿液中含26.5％）。替格瑞洛及其活性代謝產物在尿液中的回收率均小于給藥劑量的1％。活性代謝產物的主要消除途徑為經(jīng)膽汁分泌。替格瑞洛的平均t1/2約為7小時，活性代謝產物為9小時。

老年人 ：群體藥代動力學分析顯示，與年輕受試者相比，替格瑞洛在老年ACS患者（>75歲）中的暴露量增加（Cmax和AUC均約為25％），活性代謝產物的暴露量也增加。這些差異無臨床意義。
兒童患者 ：尚未在兒童人群中對替格瑞洛進行評估。
性別 ：與男性患者相比，女性患者對替格瑞洛（Cmax和AUC分別為52％和37％）及其活性代謝產物（Cmax和AUC均約為50％）的暴露較高。這些差異無臨床意義。
腎損害 ：與腎功能正常的受試者相比，替格瑞洛及其活性代謝產物在嚴重腎損害（肌酐清除率<30 mL/分鐘）患者中的暴露量低20％。
肝損害 ：與健康受試者相比，替格瑞洛在輕度肝損害患者中的Cmax和AUC分別高12％和23％。目前尚未在中度或重度肝損害的患者中對替格瑞洛進行研究。
種族 ：亞裔患者的平均生物利用度比高加索裔患者高39％。自我確認為黑人患者的替格瑞洛生物利用度比高加索裔患者低18％。在臨床藥理學研究中，替格瑞洛在日本人受試者中的暴露量（Cmax和AUC）約比高加索人高40％（校正體重后約為20％），替格瑞洛在健康中國受試者中暴露量比高加索人高40％。
MIMS藥物分類
抗凝血、抗血小板和纖維蛋白溶解劑 (Anticoagulants, Antiplatelets & Fibrinolytics (Thrombolytics))

出血風險 ：
- 與其它抗血小板藥物相同，本品可導致顯著的、有時甚至是致命的出血。
- 請勿在患有活動性病理性出血或具有顱內出血病史的患者中使用本品。
- 請勿在計劃接受急診冠狀動脈旁路移植術（CABG）的患者中使用本品，如可能，應在任何手術前至少7天停用本品。
- 對于在近期接受冠狀動脈血管造影術、經(jīng)皮冠狀動脈介入療法（PCI）、CABG或其它外科手術過程中應用替格瑞洛的任何患者，如出現(xiàn)低血壓，則懷疑有出血。
- 如可能，請在不停用本品的情況下對出血進行治療。停用本品會增加后續(xù)心血管事件的風險。
阿司匹林劑量和本品的療效 ：阿司匹林維持劑量大于100 mg會降低替格瑞洛減少復合終點事件的臨床療效，因此，在給予任何初始劑量后，阿司匹林維持劑量為75 - 100 mg/天。

1出血風險
在3期關鍵性試驗（PLATO血小板抑制和患者結果，18624例患者）中，關鍵排除標準包括過去6個月內發(fā)生出血風險增加、具有臨床意義的血小板減少或貧血、既往顱內出血、胃腸道出血，或過去30天內接受了大手術。在用替格瑞洛和阿司匹林聯(lián)合治療的急性冠脈綜合征患者中，非CABG主要出血的風險增加，需要臨床關注的出血（非致死或危及生命的\"主要 次要PLATO出血\"）亦更多見。
因此，應衡量替格瑞洛用藥對患者帶來的已知出血風險增加與預防動脈粥樣硬化血栓事件獲益之間的平衡。如有臨床指證，以下患者應慎用替格瑞洛：
- 有出血傾向（例如近期創(chuàng)傷、近期手術、凝血功能障礙、活動性或近期胃腸道出血）的患者慎用本品。有活動性病理性出血的患者、有顱內出血病史的患者、中-重度肝損害的患者禁用本品。
- 在服用替格瑞洛片后24小時內聯(lián)合使用其它可能增加出血風險藥品[例如用非甾體抗炎藥（NSAIDS）、口服抗凝血藥和/或纖溶劑]的患者，慎用本品。
目前尚無有關替格瑞洛對血小板成分輸血時止血作用的數(shù)據(jù) ；循環(huán)中的替格瑞洛可能會抑制已輸注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加壓素不會降低模板法出血時間，因此去氨加壓素可能對臨床出血事件沒有作用。
抗纖維蛋白溶解療法（氨基己酸或氨甲環(huán)酸）和/或重組因子Ⅶa可能會增強止血作用。在確定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。
2手術
應告知每一位患者，在他們將要接受任何預定的手術之前和服用任何新藥之前，應告訴醫(yī)師和牙醫(yī)其正在使用替格瑞洛。
在PLATO研究中，對于進行冠狀動脈旁路移植術（CABG）的患者，當在手術前一天停藥時，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手術前2天或更多天停藥時，則兩組的主要出血事件發(fā)生率相當。對于實施擇期手術的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應在術前7天停止使用替格瑞洛。
處于心動過緩事件危險中的患者
由于在早期臨床研究中經(jīng)常觀察到無癥狀的室性間歇，因此在評估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中，均排除了心動過緩事件風險很大的患者（例如患有病態(tài)竇房結綜合征、2度或3度房室傳導阻滯或心動過緩相關暈厥但未裝起搏器的患者）。由于在這些患者中的臨床經(jīng)驗有限，因此需要謹慎使用替格瑞洛。
此外，在替格瑞洛與已知可引起心動過緩的藥物聯(lián)合用藥時也應該小心。但在PLATO試驗中，在與一種或多種已知可引起心動過緩的藥物（例如96％ β-受體阻滯劑、33％鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米以及4％地高辛）合用后，卻未觀察到具有臨床意義的不良事件發(fā)生。
PLATO的Holter亞組研究期間，在ACS急性期，替格瑞洛組發(fā)生室性間歇>3秒的患者多于氯吡格雷組。在ACS急性期內，在替格瑞洛治療中，Holter監(jiān)測發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭（CHF）患者室性間歇的增加高于總體研究人群，但是在用替格瑞洛治療1個月或與氯吡格雷相比卻未出現(xiàn)此類狀況。在此患者人群中，未出現(xiàn)與此不平衡情況（包括暈厥和起搏器植入術）相關的不良臨床結果。
3呼吸困難
替格瑞洛治療的患者中有13.8％報告有呼吸困難，氯吡格雷治療的患者中有7.8％。研究者認為有2.2％的患者發(fā)生的呼吸困難與替格瑞洛有因果關系。通常為輕、中度呼吸困難，無需停藥即可緩解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治療中發(fā)生呼吸困難的絕對風險可能加大，有哮喘和/或COPD病史的患者應慎用替格瑞洛。本品導致呼吸困難的機制目前仍不清楚。如果患者報告出現(xiàn)了新的、持續(xù)的或加重的呼吸困難，那么應該對其進行仔細研究，如果無法耐受，則應停止本品治療。
在一項亞組研究中，對PLATO試驗中的199例患者（無論是否報告有呼吸困難）進行了肺功能檢查，結果發(fā)現(xiàn)兩治療組之間的FEV1不存在顯著差異。對1個月或至少6個月的長期治療后測得的肺功能無不良影響。
4停藥
應避免中斷替格瑞洛片治療。如果必須暫時停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術），則應盡快重新開始給予治療。停用替格瑞洛將會增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風險。
肌酐水平升高
在替格瑞洛治療期間肌酐水平可能會升高，其發(fā)病機制目前仍不清楚。治療一個月后需對腎功進行檢查，以后則按照常規(guī)治療需要而進行腎功檢查，需要特別關注≥ 75歲的患者、中度/重度腎損害患者和接受ARB合并治療的患者。
5血尿酸增加
在PLATO研究中，替格瑞洛治療患者的高尿酸血癥發(fā)病風險高于氯吡格雷治療患者。對于有既往高尿酸血癥或痛風性關節(jié)炎的患者應慎用替格瑞洛。為謹慎起見，不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。
6其它
基于在PLATO試驗中觀察到的阿司匹林維持劑量對于替格瑞洛相較于氯吡格雷療效的關系，不推薦替格瑞洛與維持劑量>100 mg的阿司匹林聯(lián)合用藥（見臨床試驗）。
應避免替格瑞洛與CYP3A4強抑制劑合并使用（如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋），因為合并用藥可能會使替格瑞洛的暴露顯著增加（見藥物相互作用）。
不建議替格瑞洛與CYP3A4強誘導劑（如利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）聯(lián)合用藥，因為合并用藥可能會導致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。
不建議替格瑞洛與治療指數(shù)窄的CYP3A4底物（即西沙必利和麥角生物堿類）聯(lián)合用藥，因為替格瑞洛可能會使這些藥物的暴露量增加。
不建議替格瑞洛與>40 mg的辛伐他汀或洛伐他汀聯(lián)合用藥。
在地高辛與替格瑞洛合并用藥時，建議進行密切的臨床和實驗室監(jiān)測。
尚無替格瑞洛與強效P-糖蛋白（P-gp）抑制劑（如維拉帕米、奎尼丁、環(huán)孢素）聯(lián)合用藥可能會增加替格瑞洛暴露的數(shù)據(jù)。如果無法避免聯(lián)合用藥，則用藥時應謹慎。
對駕駛和操作機器能力的影響 ：目前還無替格瑞洛對駕駛和機械操作能力影響的研究。替格瑞洛對駕駛和機械操作能力無影響或只具有微小的影響。
據(jù)報道在急性冠脈綜合征治療期間會出現(xiàn)頭暈和意識模糊癥狀，因此，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操作機械時應格外小心。

替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。
其他藥物對替格瑞洛的影響
CYP3A抑制劑 ：合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產物的Cmax和AUC分別下降89％和56％ ；其它CYP3A4的強抑制劑也會有相似的影響。應避免本品與CYP3A強效抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等）聯(lián)合使用（見禁忌和藥代動力學）。
CYP3A誘導劑 ：合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73％和86％，活性代謝產物的Cmax未發(fā)生改變，AUC降低46％。預期其它CYP3A4誘導劑（如地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）也會降低替格瑞洛的暴露。本品應避免與CYP3A強效誘導劑聯(lián)合使用。
阿司匹林 ：與大于100 mg維持劑量阿司匹林合用時，會降低替格瑞洛減少復合終點事件的臨床療效。
其它 ：臨床藥理學相互作用研究顯示，替格瑞洛與肝素、依諾肝素和阿司匹林或去氨加壓素合用時，與替格瑞洛單獨用藥相比，對替格瑞洛或其活性代謝產物的PK、ADP誘導的血小板聚集沒有任何影響。

替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白轉運體的抑制劑。
辛伐他汀、洛伐他汀 ：因為通過CYP3A4代謝，替格瑞洛可使其血清濃度升高。替格瑞洛使辛伐他汀的Cmax增加81％、AUC增加56％，辛伐他汀酸的Cmax增加64％、AUC增加52％，有些患者會增加至2 - 3倍。辛伐他汀對替格瑞洛的血漿濃度無影響。替格瑞洛可能對洛伐他汀有相似的影響。在與替格瑞洛合用時，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于40 mg。
阿托伐他汀 ：阿托伐他汀和替格瑞洛聯(lián)合用藥，可使阿托伐他汀酸的Cmax增加23％、AUC增加36％。所有阿托伐他汀酸代謝產物的AUC和Cmax也會出現(xiàn)類似增加?？紤]這些增加沒有臨床顯著意義。
通過CYP2C9代謝的藥物 ：替格瑞洛和甲苯磺丁脲聯(lián)合用藥，兩種藥物的血漿濃度均無改變，提示替格瑞洛不是CYP2C9的抑制劑，不太可能改變CYP2C9介導的藥物（如華法林和甲苯磺丁脲）的代謝。
口服避孕藥 ：替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合用時會使炔雌醇的暴露增加約20％，但不會改變左炔諾孕酮的PK。當替格瑞洛與左炔諾孕酮和炔雌醇合并使用時，預期不會對口服避孕藥的有效性產生具有臨床意義的影響。
地高辛（P-gp底物） ：替格瑞洛和地高辛聯(lián)合用藥可使后者的Cmax增加75％和AUC增加28％。因此建議替格瑞洛與治療指數(shù)較窄的P-gp依賴性藥物（如地高辛、環(huán)孢霉素）聯(lián)合使用時，應進行適當?shù)呐R床和/或實驗室監(jiān)測。

已知可誘導心動過緩的藥物 ：由于觀察到無癥狀的室性間歇和心動過緩，因此在替格瑞洛與已知可誘導心動過緩的藥物聯(lián)合用藥時，應謹慎用藥。
在PLATO研究中，常常將替格瑞洛與阿司匹林、質子泵抑制劑、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的長期治療，與肝素、低分子肝素和靜脈GpIIb/IIIa抑制劑聯(lián)合用藥用于伴隨疾病的短期治療。未觀察到與這些藥物有關的有臨床意義的不良作用出現(xiàn)。
替格瑞洛與肝素、依諾肝素或去氨加壓素聯(lián)合用藥對活化部分凝血酶時間（aPTT）、活化凝血時間（ACT）或Xa因子含量測定無影響。但是由于潛在的藥效學相互作用，當替格瑞洛與已知可改變止血的藥物合用時應謹慎。
由于SSRI治療中報告有出血異常（如帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭），因此建議SSRI應慎與替格瑞洛合用，合用可能會增加出血風險。
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FDA妊娠分級
C級: 動物研究證明藥物對胎兒有危害性（致畸或胚胎死亡等），或尚無設對照的妊娠婦女研究，或尚未對妊娠婦女及動物進行研究。本類藥物只有在權衡對孕婦的益處大于對胎兒的危害之后，方可使用。

1出血風險
在3期關鍵性試驗（PLATO血小板抑制和患者結果，18624例患者）中，關鍵排除標準包括過去6個月內發(fā)生出血風險增加、具有臨床意義的血小板減少或貧血、既往顱內出血、胃腸道出血，或過去30天內接受了大手術。在用替格瑞洛和阿司匹林聯(lián)合治療的急性冠脈綜合征患者中，非CABG主要出血的風險增加，需要臨床關注的出血（非致死或危及生命的\"主要 次要PLATO出血\"）亦更多見。
因此，應衡量替格瑞洛用藥對患者帶來的已知出血風險增加與預防動脈粥樣硬化血栓事件獲益之間的平衡。如有臨床指證，以下患者應慎用替格瑞洛：
- 有出血傾向（例如近期創(chuàng)傷、近期手術、凝血功能障礙、活動性或近期胃腸道出血）的患者慎用本品。有活動性病理性出血的患者、有顱內出血病史的患者、中-重度肝損害的患者禁用本品。
- 在服用替格瑞洛片后24小時內聯(lián)合使用其它可能增加出血風險藥品[例如用非甾體抗炎藥（NSAIDS）、口服抗凝血藥和/或纖溶劑]的患者，慎用本品。
目前尚無有關替格瑞洛對血小板成分輸血時止血作用的數(shù)據(jù) ；循環(huán)中的替格瑞洛可能會抑制已輸注的血小板。由于合并使用替格瑞洛和去氨加壓素不會降低模板法出血時間，因此去氨加壓素可能對臨床出血事件沒有作用。
抗纖維蛋白溶解療法（氨基己酸或氨甲環(huán)酸）和/或重組因子Ⅶa可能會增強止血作用。在確定出血原因且控制出血后，可重新使用替格瑞洛片。
2手術
應告知每一位患者，在他們將要接受任何預定的手術之前和服用任何新藥之前，應告訴醫(yī)師和牙醫(yī)其正在使用替格瑞洛。
在PLATO研究中，對于進行冠狀動脈旁路移植術（CABG）的患者，當在手術前一天停藥時，替格瑞洛引起的出血事件多于氯吡格雷，但是，在手術前2天或更多天停藥時，則兩組的主要出血事件發(fā)生率相當。對于實施擇期手術的患者，如果抗血小板藥物治療不是必須的，應在術前7天停止使用替格瑞洛。
處于心動過緩事件危險中的患者
由于在早期臨床研究中經(jīng)常觀察到無癥狀的室性間歇，因此在評估替格瑞洛的安全性和有效性的主要研究PLATO中，均排除了心動過緩事件風險很大的患者（例如患有病態(tài)竇房結綜合征、2度或3度房室傳導阻滯或心動過緩相關暈厥但未裝起搏器的患者）。由于在這些患者中的臨床經(jīng)驗有限，因此需要謹慎使用替格瑞洛。
此外，在替格瑞洛與已知可引起心動過緩的藥物聯(lián)合用藥時也應該小心。但在PLATO試驗中，在與一種或多種已知可引起心動過緩的藥物（例如96％ β-受體阻滯劑、33％鈣通道阻滯劑地爾硫卓和維拉帕米以及4％地高辛）合用后，卻未觀察到具有臨床意義的不良事件發(fā)生。
PLATO的Holter亞組研究期間，在ACS急性期，替格瑞洛組發(fā)生室性間歇>3秒的患者多于氯吡格雷組。在ACS急性期內，在替格瑞洛治療中，Holter監(jiān)測發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭（CHF）患者室性間歇的增加高于總體研究人群，但是在用替格瑞洛治療1個月或與氯吡格雷相比卻未出現(xiàn)此類狀況。在此患者人群中，未出現(xiàn)與此不平衡情況（包括暈厥和起搏器植入術）相關的不良臨床結果。
3呼吸困難
替格瑞洛治療的患者中有13.8％報告有呼吸困難，氯吡格雷治療的患者中有7.8％。研究者認為有2.2％的患者發(fā)生的呼吸困難與替格瑞洛有因果關系。通常為輕、中度呼吸困難，無需停藥即可緩解。哮喘/COPD患者在替格瑞洛治療中發(fā)生呼吸困難的絕對風險可能加大，有哮喘和/或COPD病史的患者應慎用替格瑞洛。本品導致呼吸困難的機制目前仍不清楚。如果患者報告出現(xiàn)了新的、持續(xù)的或加重的呼吸困難，那么應該對其進行仔細研究，如果無法耐受，則應停止本品治療。
在一項亞組研究中，對PLATO試驗中的199例患者（無論是否報告有呼吸困難）進行了肺功能檢查，結果發(fā)現(xiàn)兩治療組之間的FEV1不存在顯著差異。對1個月或至少6個月的長期治療后測得的肺功能無不良影響。
4停藥
應避免中斷替格瑞洛片治療。如果必須暫時停用替格瑞洛（如治療出血或擇期外科手術），則應盡快重新開始給予治療。停用替格瑞洛將會增加心肌梗死、支架血栓和死亡的風險。
肌酐水平升高
在替格瑞洛治療期間肌酐水平可能會升高，其發(fā)病機制目前仍不清楚。治療一個月后需對腎功進行檢查，以后則按照常規(guī)治療需要而進行腎功檢查，需要特別關注≥ 75歲的患者、中度/重度腎損害患者和接受ARB合并治療的患者。
5血尿酸增加
在PLATO研究中，替格瑞洛治療患者的高尿酸血癥發(fā)病風險高于氯吡格雷治療患者。對于有既往高尿酸血癥或痛風性關節(jié)炎的患者應慎用替格瑞洛。為謹慎起見，不建議尿酸性腎病患者使用替格瑞洛。
6其它
基于在PLATO試驗中觀察到的阿司匹林維持劑量對于替格瑞洛相較于氯吡格雷療效的關系，不推薦替格瑞洛與維持劑量>100 mg的阿司匹林聯(lián)合用藥（見臨床試驗）。
應避免替格瑞洛與CYP3A4強抑制劑合并使用（如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋），因為合并用藥可能會使替格瑞洛的暴露顯著增加（見藥物相互作用）。
不建議替格瑞洛與CYP3A4強誘導劑（如利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）聯(lián)合用藥，因為合并用藥可能會導致替格瑞洛的暴露量和有效性下降。
不建議替格瑞洛與治療指數(shù)窄的CYP3A4底物（即西沙必利和麥角生物堿類）聯(lián)合用藥，因為替格瑞洛可能會使這些藥物的暴露量增加。
不建議替格瑞洛與>40 mg的辛伐他汀或洛伐他汀聯(lián)合用藥。
在地高辛與替格瑞洛合并用藥時，建議進行密切的臨床和實驗室監(jiān)測。
尚無替格瑞洛與強效P-糖蛋白（P-gp）抑制劑（如維拉帕米、奎尼丁、環(huán)孢素）聯(lián)合用藥可能會增加替格瑞洛暴露的數(shù)據(jù)。如果無法避免聯(lián)合用藥，則用藥時應謹慎。
對駕駛和操作機器能力的影響 ：目前還無替格瑞洛對駕駛和機械操作能力影響的研究。替格瑞洛對駕駛和機械操作能力無影響或只具有微小的影響。
據(jù)報道在急性冠脈綜合征治療期間會出現(xiàn)頭暈和意識模糊癥狀，因此，出現(xiàn)這些癥狀的患者在駕駛或操作機械時應格外小心。

在替格瑞洛的臨床研究中出現(xiàn)以下不良反應。
不良反應按照發(fā)生頻率和系統(tǒng)器官分類。發(fā)生頻率分組按照以下方式定義 ：十分常見（≥1/10）、常見（≥1/100，<1/10）、偶見（≥1/1000，<1/100）、罕見（≥1/10000，<1/1000），十分罕見（<1/10000），未知（無法從現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計）。
按發(fā)生頻率和系統(tǒng)器官分類（SOC）歸類的不良事件
代謝及營養(yǎng)類疾病 ：罕見 ：高尿酸血癥（包括高尿酸血癥，血尿酸升高）。
精神病類 ：罕見 ：意識混亂。
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病 ：偶見 ：顱內出血（包括腦出血，顱內出血，出血性卒中），頭暈，頭痛 ；罕見 ：感覺異常。
眼器官疾病 ：偶見 ：眼出血（眼內、結膜、視網(wǎng)膜）。
耳及迷路類疾病 ：罕見 ：耳出血、眩暈。
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病 ：常見 ：呼吸困難（包括呼吸困難、勞力性呼吸困難，靜息時呼吸困難，夜間呼吸困難），鼻出血 ；偶見 ：咯血。
胃腸系統(tǒng)疾病 ：常見 ：胃腸道出血（包括胃腸道出血、直腸出血、小腸出血、黑便、潛血） ；偶見 ：嘔血、胃腸道潰瘍出血（包括胃腸潰瘍出血、胃潰瘍出血、十二指腸潰瘍出血、消化性潰瘍出血）、痔瘡出血、胃炎、口腔出血（包括牙齦出血）、嘔吐、腹瀉、腹痛、惡心、消化不良 ；罕見 ：腹膜后出血、便秘。
皮膚及皮下組織類疾病 ： 常見 ：皮下或真皮出血（包括皮下血腫、皮膚出血、皮下出血、瘀點），瘀斑（包括挫傷、血腫、瘀斑、挫傷增加傾向、創(chuàng)傷性血腫） ；偶見 ：皮疹、瘙癢。
各種肌肉骨骼及結締組織疾病 ：罕見 ： 關節(jié)積血[PLATO研究中替格瑞洛組（N=9235）未報告關節(jié)積血ADR，發(fā)病頻率是按點估計的95％置信區(qū)間上限計算的（基于3/X，其中X代表總樣本量，如9235）。計算得該發(fā)病頻率為3/9235，這屬于\"罕見\"類發(fā)病率。]
腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病 ：偶見 ：尿道出血（包括血尿、尿中帶血、尿道出血）。
生殖系統(tǒng)及乳腺疾病 ：偶見 ：陰道出血（包括子宮出血）。
各類檢查 ：罕見 ：血肌酐升高。
各類損傷、中毒及手術并發(fā)癥 ：常見 ：操作部位出血（包括血管穿刺部位出血、血管穿刺部位血腫、注射部位出血、穿刺部位出血、導管部位出血） ；偶見 ：操作后出血、出血 ；罕見 ：傷口出血、創(chuàng)傷性出血。

出血
在PLATO研究中使用了以下出血定義 ：
主要致命/危及生命的出血 ：致命性或顱內出血、或伴有心包填塞的心包內出血、或由于出血所導致的低血容量休克或嚴重低血壓需要升壓藥或手術、或臨床顯著或明顯出血導致的血紅蛋白下降（>50 g/L）、或因出血而輸血4個單位或以上[全血或濃集紅細胞（PRBC）]等。
其它主要出血 ： 顯著的功能喪失（如眼內出血伴永久性失明）、或臨床顯著或明顯出血有關的血紅蛋白下降（30 - 50 g/L）、或因出血而輸血2 - 3個單位（全血或PRBC）等。
次要出血 ：需要醫(yī)學干預止血或治療出血（如需要到醫(yī)院進行填塞治療的鼻出血）。
輕微出血 ：其它所有無需干預或治療的出血事件（例如擦傷、牙齦出血、注射部位滲血等）。
另外，將PLATO中報告的出血事件與TIMI（心肌梗死溶栓）量表進行了一一對應，以便與其它相似研究進行比較。TIMI主要出血的定義是與血紅蛋白下降>5 g/dL或顱內出血有關的臨床顯著出血事件 ；TIMI次要事件的定義是與血紅蛋白下降3 g/dL，但≤5 g/dL有關的顯著出血事件。
替格瑞洛和氯吡格雷治療后PLATO主要致命/危及生命的出血、PLATO總體主要出血、TIMI主要出血或TIMI次要出血（表1）的發(fā)生率無差異。但替格瑞洛組PLATO主要 次要出血之和多于氯吡格雷組。PLATO研究中發(fā)生致命出血的患者很少 ：替格瑞洛組有20例（0.2％），氯吡格雷組有23例（0.3％）。
年齡、性別、體重、種族、地理區(qū)域、伴隨狀況、合并用藥治療和病史（包括既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作）均不能預示總體或非操作性PLATO主要出血。因此，無特別的人群組處于這些亞類出血的風險中。
CABG相關出血 ：在PLATO研究中，1584例（隊列的12％）患者進行了冠狀動脈旁路移植（CABG）手術，其中有42％發(fā)生了PLATO主要致命/危及生命的出血，且在兩個治療組間無差異。每組中有6例患者發(fā)生了致命性CABG出血。
非-CABG相關出血和非操作相關出血 ：替格瑞洛與氯吡格雷組的非-CABG相關的PLATO-定義的主要致命/危及生命的出血發(fā)生率無差異，但PLATO定義的總體主要出血、TIMI主要出血和TIMI主要 次要出血在替格瑞洛組更為常見。同樣，去掉所有的操作相關出血，替格瑞洛組發(fā)生的出血多于氯吡格雷組（表1）。替格瑞洛組由于非操作相關出血而導致停止治療的發(fā)生率（2.9％）高于氯吡格雷組（1.2％ ；P<0.001）。
顱內出血 ： 替格瑞洛組發(fā)生的顱內非操作性出血的數(shù)量（26例患者發(fā)生27例次出血，0.3％）多于氯吡格雷組 （N=14例次出血，0.2％），其中，替格瑞洛組的11例出血和氯吡格雷的1例出血是致命的。兩組的總體致命性出血無差異。
呼吸困難
應用替格瑞洛治療的患者中有呼吸困難（感覺呼吸急促）的報告。在PLATO研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有13.8％和7.8％的患者報告了呼吸困難的不良反應（包括呼吸困難、靜息時呼吸困難、勞累性呼吸困難、陣發(fā)性夜間呼吸困難和夜間呼吸困難）。研究者認為替格瑞洛組2.2％的患者和氯吡格雷組0.6％的患者發(fā)生的呼吸困難與接受的治療有因果關系，其中少數(shù)為嚴重不良反應（替格瑞洛組0.14％，氯吡格雷組0.02％）。呼吸困難癥狀多為輕度至中度，多數(shù)在治療開始后早期單次發(fā)作。
與氯吡格雷相比，接受替格瑞洛治療的哮喘/COPD患者發(fā)生非嚴重呼吸困難（替格瑞洛組3.29％，氯吡格雷組0.53％）和嚴重呼吸困難（替格瑞洛組0.38％，氯吡格雷組0.00％）的風險加大。在絕對值方面，該組的風險高于總體PLATO人群的風險。
這些呼吸困難事件中約有30％在7天內消除。PLATO中包括了基線即有充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病或哮喘的患者，這些患者和老年患者中報告呼吸困難者更多。替格瑞洛組0.9％的患者因呼吸困難停用研究藥物，氯吡格雷組為0.1％。替格瑞洛組較高的呼吸困難發(fā)生率與新發(fā)或惡化的心肺疾病無關。替格瑞洛對肺功能檢查無影響。
實驗室檢查
肌酐水平升高 ：在PLATO研究中，替格瑞洛組、氯吡格雷組分別有25.5％、21.3％的患者血清肌酐濃度顯著增加>30％ ；分別有8.3％、6.7％的患者血清肌酐濃度顯著增加>50％。肌酐升高>50％的情況在>75歲的患者（替格瑞洛13.6％相比氯吡格雷8.8％）、基線時即有重度腎損傷（替格瑞洛17.8％相比氯吡格雷12.5％）和接受ARB合并用藥治療的患者（替格瑞洛11.2％相比氯吡格雷7.1％）中更為顯著。在這些亞組人群，兩組中導致停用研究藥物的腎相關嚴重不良事件和不良事件相似。替格瑞洛組報告的腎不良事件總數(shù)為4.9％，氯吡格雷組為3.8％，但研究者認為與治療有因果關系的事件發(fā)生比率兩組相似 ：替格瑞洛組有54（0.6％），氯吡格雷組有43（0.5％）。
尿酸水平升高 ：在PLATO研究中，替格瑞洛組、氯吡格雷組分別有22％、13％患者的血清尿酸濃度升高超出正常上限，替格瑞洛組平均血清尿酸濃度約升高15％，氯吡格雷組約為7.5％，而在停止治療后，替格瑞洛組下降至約7％，而氯吡格雷組沒有下降。替格瑞洛組報告的高尿酸血癥不良事件的發(fā)生率為0.5％，氯吡格雷組為0.2％。在這些不良事件中，研究者認為替格瑞洛組有0.05％與治療有因果關系，氯吡格雷組為0.02％。替格瑞洛組報告的痛風性關節(jié)炎不良事件為0.2％，氯吡格雷組為0.1％，研究者評估認為這些不良事件均與治療無因果關系。
心動過緩
臨床研究顯示，替格瑞洛可增加Holter檢出的緩慢性心律失常（包括室性間歇）。PLATO排除了心動過緩事件風險增加的患者（例如患有病態(tài)竇房結綜合征、2度或3度AV阻滯或心動過緩所致暈厥而無起搏器保護的患者）。在PLATO研究中，替格瑞洛治療的患者和氯吡格雷治療的患者中分別有1.7％、1.5％報告有暈厥、先兆暈厥和意識喪失。
PLATO研究的Holter亞組（約3000位患者）中，在急性期，替格瑞洛組出現(xiàn)室性間歇的患者（6.0％）多于氯吡格雷組（3.5％）；1個月后，替格瑞洛組室性間歇的發(fā)生率為2.2％，氯吡格雷組為1.6％。
男子乳腺發(fā)育
PLATO研究顯示，替格瑞洛組男性患者有0.23％報告有男子乳腺發(fā)育，而氯吡格雷組為0.05％。
PLATO研究顯示，兩治療組間其他性激素相關不良反應（包括性器官惡性腫瘤）并無差異。

替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由CYP3A5代謝。
其他藥物對替格瑞洛的影響
CYP3A抑制劑 ：合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝產物的Cmax和AUC分別下降89％和56％ ；其它CYP3A4的強抑制劑也會有相似的影響。應避免本品與CYP3A強效抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等）聯(lián)合使用（見禁忌和藥代動力學）。
CYP3A誘導劑 ：合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73％和86％，活性代謝產物的Cmax未發(fā)生改變，AUC降低46％。預期其它CYP3A4誘導劑（如地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）也會降低替格瑞洛的暴露。本品應避免與CYP3A強效誘導劑聯(lián)合使用。
阿司匹林 ：與大于100 mg維持劑量阿司匹林合用時，會降低替格瑞洛減少復合終點事件的臨床療效。
其它 ：臨床藥理學相互作用研究顯示，替格瑞洛與肝素、依諾肝素和阿司匹林或去氨加壓素合用時，與替格瑞洛單獨用藥相比，對替格瑞洛或其活性代謝產物的PK、ADP誘導的血小板聚集沒有任何影響。