成人：推薦劑量為3mg-m2，用50-250ml0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液溶解稀釋后靜脈輸注，給藥時(shí)間15分鐘，如果未出現(xiàn)毒性，可考慮按上述治療每3周重復(fù)給藥1次。本藥應(yīng)避免與其它藥物混合輸注。
　　增加劑量會(huì)致使危及生命或致死性毒性反應(yīng)的發(fā)生率升高，所以不推薦劑量大于3mg/m2。
　　每次用藥治療前需檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)）加肝、腎功能。治療前應(yīng)該白細(xì)胞計(jì)數(shù)>4.0×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>2.0×109/L和血小板計(jì)數(shù)>1.0×1011/L。出現(xiàn)毒性反應(yīng)時(shí)，下一周期用藥需延遲至不良反應(yīng)消退；尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎）及血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少或血小板減少）需完全恢復(fù)才可進(jìn)行后續(xù)治療。出現(xiàn)胃腸道毒性者應(yīng)至少每周檢查一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)以監(jiān)測血液學(xué)毒性。
　　根據(jù)前一治療周期觀察到的最嚴(yán)重的胃腸道及血液學(xué)毒性等級(jí)，如果此類毒性已完全緩解，推薦按前一周期最嚴(yán)重的胃腸道、血液學(xué)毒性（以下毒性均按WHO標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)）進(jìn)行劑量調(diào)整：
　　劑量減少25％：血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少或者血小板減少）3級(jí)或胃腸道毒性2級(jí)（腹瀉或粘膜炎）；
　　劑量減少50％：血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胸減少或者血小板減少）4圾或胃腸道毒性3級(jí)（腹瀉或粘膜炎）。
　　一旦減量，后續(xù)治療的劑量也須按減量后給藥。
　　出現(xiàn)4級(jí)胃腸道毒（腹瀉或粘膜炎），或3級(jí)胃腸道毒性伴4級(jí)血液學(xué)毒性時(shí)必須中止治療；同時(shí)迅速給予標(biāo)準(zhǔn)支持治療，包括靜脈補(bǔ)水和造血功能支持。臨床前研究提示可以使用亞葉酸治療，按照臨床經(jīng)驗(yàn)需每6小時(shí)靜脈注射25mg/m2亞葉酸直至癥狀緩解。對(duì)于此類患者建議停用本藥。
　　腎功能不全：血清肌酐異常者，每次用藥治療前應(yīng)監(jiān)測肌酐清除率。對(duì)于因年齡或體重下降等因素使血清肌酐可能與肌酐清除率相關(guān)性不好而血清肌酐正常的患者，應(yīng)按相同程序操作。如果肌酐清除率<65ml/min，作如下劑量調(diào)整：
　　肌酐清除率 以3mg/m2的％調(diào)整劑量 給藥間隔
　　>65ml/min 100％ 3周
　　55-65ml/min 75％ 4周
　　25-54ml/min 50％ 4周
　　<25ml/min 停止治療 不適用
　　肝功能不全：對(duì)于輕到中度的肝功能損害患者不需調(diào)整劑量，但是因?yàn)椴糠炙幬锝?jīng)烘便排出（見藥代動(dòng)力學(xué)），且這些患者預(yù)后較差，故應(yīng)慎用本藥。本藥未在重度肝功能損害患者中進(jìn)行研究，因此對(duì)于顯性黃疸或肝功能失代償?shù)幕颊卟煌扑]使用。

（一）國外臨床試驗(yàn)信息
　　與其他細(xì)胞毒性藥物相似，雷替曲塞的主要不良反應(yīng)包括對(duì)胃腸道、血液系統(tǒng)及肝酶的可逆性影響。
　　胃腸道系統(tǒng)
　　最常見的不良反應(yīng)為惡心（58％）、嘔吐（37％）、腹瀉（38％）和食欲不振（28％）。較少見的不良反應(yīng)包括粘膜炎、口炎（包括口腔潰瘍）、消化不良和便秘，有報(bào)道胃腸道出血可能與粘膜炎和/或血小板減少有關(guān)。
　　腹瀉通常為輕或中度（WHO1/2級(jí)），可發(fā)生于雷替曲塞給藥后任何時(shí)間，也有可能發(fā)生重度腹瀉（WHO3/4級(jí)），且可能與并發(fā)的骨髓毒性尤其是白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）有關(guān)?？赏Ｖ菇o藥或根據(jù)毒性反應(yīng)的等級(jí)降低劑量（見用法用量）。
　　惡心和嘔吐通常為輕度（WHO1/2級(jí)），常于用藥一周內(nèi)發(fā)生，可用止吐藥治療。
　　造血系統(tǒng)
　　可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）、貧血和血小板減少（發(fā)生率分別為22％、18％和5％），可單獨(dú)發(fā)生或同時(shí)發(fā)生，這些反應(yīng)通常為輕到中度（WHO1/2級(jí)），于用藥后第1或2周內(nèi)發(fā)生，第3周前恢復(fù)。也有可能發(fā)生重度（WHO3/4級(jí)）白細(xì)胞減少（特別是中性粒細(xì)胞減少）和WHO4級(jí)的血小板減少，可能會(huì)危及生命或致命，尤其與胃腸道毒性反應(yīng)同時(shí)發(fā)生時(shí)。
　　肝臟
　　常見AST和ALT的可逆性升高（發(fā)生率分別為16％和14％），當(dāng)這些變化與潛在的惡性腫瘤的進(jìn)展無關(guān)時(shí)，通常表現(xiàn)為無癥狀和自限性。其他較少見的不良反應(yīng)包括體重下降、脫水、外周性水腫、高膽紅素血癥和堿性磷酸酶升高。
　　心血管系統(tǒng)
　　據(jù)報(bào)道，在治療晚期結(jié)直腸癌臨床試驗(yàn)中一些患者出現(xiàn)心律和心功能異常，包括竇性心動(dòng)過速、室上性心動(dòng)過速到房顫和充血性心衰。使用雷替曲塞治療的患者心律及心功能異常的發(fā)生率分別為2.8％和1.8％，而對(duì)照組患者的發(fā)生率分別為1.9％和1.4％。由于多數(shù)異常與潛在的情狀如敗血癥及脫水同時(shí)發(fā)生，且治療前超過三分之—的患者已發(fā)生心血管異常，故不能確定與給藥間的因果關(guān)系。
　　肌肉骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)
　　小于2％的患者可發(fā)生關(guān)節(jié)痛和張力過強(qiáng)（通常為肌痙攣）等不良反應(yīng)。
　　皮膚、附件和特殊感官
　　皮疹較為常見（發(fā)生率14％），有時(shí)伴有瘙癢，其他較少見的反應(yīng)有脫皮、脫發(fā)、出汗、味覺異常和結(jié)膜炎。
　　全身
　　乏力最為常則（發(fā)生率49％）和發(fā)熱（發(fā)生率22％），通常為輕到中度，在用藥一周內(nèi)發(fā)生，且可逆。有可能發(fā)生重度乏力并伴有身體不適和流感樣癥狀，其他較少見的反應(yīng)為腹痛、疼痛、頭痛、蜂窩織炎和敗血癥。
（二）國內(nèi)臨床試驗(yàn)信息
　　在國內(nèi)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心，隨機(jī)盲法、陽性藥物平行對(duì)照的臨床研究，評(píng)價(jià)注射用雷替曲塞（3mg/m2）聯(lián)臺(tái)奧沙利鉑（13mg/m2）（21天重復(fù)）與5-FU/CF（375mg/m2/200mg/m2）聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2）（21天重復(fù)）比較治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效和安全性。本試驗(yàn)入組患者216例，試驗(yàn)組113例。分析安全集（SS）214例，試驗(yàn)組112例。
　　國內(nèi)臨床試驗(yàn)顯示本品聯(lián)合奧沙利鉑的不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、乏力、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、貧血，血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等，試驗(yàn)組粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高于對(duì)照組，但兩組因粒細(xì)胞缺乏所致的劑量調(diào)整無明顯差別，兩組使用升白藥物患者的比例相當(dāng)，未發(fā)生與粒細(xì)胞減少相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。轉(zhuǎn)氨酶升高多為I/II度，無癥狀且可逆。與對(duì)照組相比III/IV度轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率兩組間無明顯差別。
　　試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，惡心（57.1％/75.5％，P=0.006）、嘔吐（37.5％/60.8％，P=0.001）的發(fā)生率明顯降低。

1、本品須由掌握腫瘤化療并能熟練處理化療相關(guān)的毒性反應(yīng)的臨床醫(yī)師給藥或在其指導(dǎo)下使用。接受治療的患者應(yīng)配合監(jiān)護(hù)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的不良反應(yīng)（尤其是腹瀉）并處理。
　　2、與其他細(xì)胞毒性藥物一樣，造血功能低下、一股狀況差、既往經(jīng)放療者慎用。
　　3、老年患者更易出現(xiàn)毒性反應(yīng)，尤其是胃腸道毒性（腹瀉或粘膜炎），應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)護(hù)。
　　4、本藥部分經(jīng)由糞便排（見藥代動(dòng)力學(xué)），因此輕度到中度的肝功能損害者應(yīng)慎用，而重度肝功能損害者不推薦使用。
　　5、夫妻任何一方接受本藥治療期間以及停藥后至少6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避孕。
　　6、無藥液外滲的臨床經(jīng)驗(yàn)，但動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)藥液外滲無明顯刺激性反應(yīng)。
　　7、雷替曲塞系細(xì)胞毒性藥物，藥物配制及操作按同類藥物常規(guī)進(jìn)行。
　　8、此前使用5-氟尿嘧啶治療方案疾病仍然進(jìn)展患者可能會(huì)對(duì)雷替曲塞產(chǎn)生耐藥。

（一）國外臨床試驗(yàn)
　　雷替曲塞治療晚期結(jié)直腸癌進(jìn)行了4項(xiàng)關(guān)鍵的有效性試驗(yàn)研究：1項(xiàng)在177例患者（試驗(yàn)002）中進(jìn)行的II期無對(duì)照研究，3項(xiàng)分別在439例（試驗(yàn)003）、427例（試驗(yàn)0010）和495例（試驗(yàn)0012）患者中進(jìn)行的雷替曲塞與氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的III期對(duì)照研究。其中3項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，2項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示雷替曲塞與氟尿嘧啶/亞葉酸鈣在生存期方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，1項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示有顯著性差異（p=0.01）并支持聯(lián)合使用氟尿嘧啶加亞葉酸鈣。根據(jù)所有臨床試驗(yàn)中的客觀緩解率結(jié)果來看，單用雷替曲塞與氟尿嘧啶/亞葉酸鈣相似。
　　下表為4項(xiàng)研究中心療效結(jié)果的總結(jié)。
TTP=腫瘤進(jìn)展時(shí)間，CF=亞葉酸鈣
　　所有患者均為晚期結(jié)直腸癌一線治療患者，因此無法獲得使用氟尿嘧啶加亞葉酸鈣無效而使用雷替曲塞作為二線治療晚期結(jié)直腸癌的有效性數(shù)據(jù)。
　　0010試驗(yàn)中中位生存期為9.7個(gè)月，小于氟尿嘧啶加亞葉酸鈣組中位生存期（12.7個(gè)月），產(chǎn)生這種結(jié)集的混雜但非決定性的可能因素為：
　　1．試驗(yàn)中的雷替曲塞高劑量組（4mg/m2）的早期中止導(dǎo)致在推薦的臨床試驗(yàn)中對(duì)雷替曲塞用藥更為慎重。
　　2．與雷替曲塞治療相比，北美地區(qū)對(duì)氟尿嘧啶加亞葉酸鈣聯(lián)合用藥方案更為經(jīng)驗(yàn)。
　　3．氟尿嘧啶加亞葉酸鈣聯(lián)合用藥與雷替曲塞的用藥周期不同，與雷替曲塞組比較，更高比例的患者在進(jìn)展期以外繼續(xù)使用氟尿嘧啶加亞葉酸鈣聯(lián)臺(tái)治療。
　　在0010試驗(yàn)和00120試驗(yàn)中，雷替曲塞組患者的中位進(jìn)展時(shí)間（TTP）小于接受氟尿嘧啶加亞葉酸鈣組患者。值得注意的是，與氟尿嘧啶加亞葉酸鈣的4或5周治療方案比較，對(duì)于3周治療方案的雷替曲塞組患者的疾病評(píng)估更為頻繁，從而使雷替曲塞組患者更早得到觀察，并更經(jīng)常地為早期臨床進(jìn)展的評(píng)估提供機(jī)會(huì)。
　?。ǘ﹪鴥?nèi)臨床試驗(yàn)
　　在國內(nèi)采用多中心、隨機(jī)盲法、陽性藥物平行對(duì)照的方法，評(píng)價(jià)注射用雷替曲塞（3mg/m2）聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2）（21天重復(fù)）治療局部晚期或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者的療效和安全性并與5-FU/CF（375mg/m2/200mg/m2）聯(lián)合奧沙利鉑（130mg/m2）（21天重復(fù)）治療相比較。
　　本試驗(yàn)入組患者216例，試驗(yàn)組113例。分析安全集（SS）214例，試驗(yàn)組112例；FAS集和PP集均為203例，試驗(yàn)組103例。
　　結(jié)果顯示試驗(yàn)組相對(duì)照組腫瘤客觀有效率（按WHO實(shí)體瘤近期客觀療效標(biāo)準(zhǔn)CR PR）分別為29.1％和17.0％。其中初治病例中試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率分別為28.8％和20.8％（P=0.3368）復(fù)治病例中試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率分別為29.4％和12.8％。
　　國內(nèi)上述聯(lián)合用藥的臨床研究結(jié)果僅提供了該聯(lián)合方案初步臨床安全有效信息，目前尚無國內(nèi)晚期結(jié)直腸癌患者單用本品的臨床研究資料，結(jié)合國外大型本品單藥臨床試驗(yàn)結(jié)果考慮，可基本提示本品單藥的臨床安全性和有效性，申報(bào)單位承諾上市后進(jìn)行本品單藥用于不能耐受或不適合5-Fu/亞葉酸鈣冶療的晚期結(jié)直腸癌患者的臨床研究。

藥理作用：
　　雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸臺(tái)酶（TS）。與5-FU或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是直接的和特異性的TS抑制劑。TS是胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽（TTP）合成過程的關(guān)鍵酶，而TTP又是DNA合成的必須核苷酸。抑制TS可導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞凋亡。雷替曲塞經(jīng)還原葉酸載體攝入細(xì)胞被葉酰聚谷氨酸合成酶轉(zhuǎn)化成聚谷氨酸鹽形式貯存細(xì)胞中，發(fā)揮更強(qiáng)TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸鹽通過增強(qiáng)TS抑制能力、延長抑制時(shí)間而提高其抗瘤活性。但其在正常組織中的貯留可能會(huì)使霉性增加。
　　毒理研究：
　　急性毒性：小鼠和大鼠的LD50分別為>500mg/kg和875-1249mg/kg。小鼠在≥750mg/kg劑量日可導(dǎo)致中毒死亡。
　　重復(fù)給藥毒性：大鼠連續(xù)1個(gè)月及6個(gè)月間隔給藥研究發(fā)現(xiàn)其毒性完全與藥物的細(xì)胞毒作用有關(guān)。
　　主要靶器官為胃腸道、骨髓和睪丸。在犬中進(jìn)行了相同的試驗(yàn)研究，犬的靶器官與大鼠相同，但出現(xiàn)毒性反應(yīng)的血漿藥物水平明顯低于預(yù)期臨床水平。劑量蓄積現(xiàn)象與臨床使用相似，僅誘發(fā)藥理作用相關(guān)的組織增生。此外，在犬30天重復(fù)給藥實(shí)驗(yàn)中觀察到了心血管變化（心動(dòng)過緩），該反應(yīng)機(jī)制尚不清楚。
　　遺傳毒性：在細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames）、E．coli或中國倉鼠卵巢細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)中，雷替曲塞無誘導(dǎo)突變作用，在體外人淋巴細(xì)胞試驗(yàn)中，雷替曲塞引起染色體受損增加，在體外的人結(jié)腸（HCT-8）癌細(xì)胞試驗(yàn)中可引起單鏈DNA斷裂增加。經(jīng)加入胸腺嘧啶脫氧核苷可得到改善，說明雷替曲塞為抗代謝藥物。大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)顯示雷替曲塞在細(xì)胞毒劑量水平可引起骨髓的染色體損傷。
　　生殖毒性：試驗(yàn)顯示雷替曲塞可損害雄性大鼠生殖力，停藥3個(gè)月后恢復(fù)。雷替曲塞可引起孕鼠出現(xiàn)死胎和胚胎畸形。
　　致癌性：雷替曲塞的致癌性尚未進(jìn)行評(píng)價(jià)。

國外臨床研究資料顯示，患者注射3mg/m2霄替曲塞，藥物濃度與時(shí)間呈三室模型。注射結(jié)束時(shí)濃度達(dá)最高峰，然后迅速下降，之后進(jìn)入慢消除相。靜脈注射3mg/m2雷替曲塞主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下，根據(jù)27名腫瘤患者靜脈輸注雷替曲塞15分鐘進(jìn)行計(jì)算：
　　CL、CLr和Vss均為按實(shí)際體重校正后的結(jié)果。
　　表解：Cmax：血藥濃度峰值
　　AUC：血藥濃度-時(shí)間曲線下面積
　　CL：清除率
　　CLr：腎清除率（n=9）
　　Vss：穩(wěn)態(tài)分布容積
　　t1/2β：第二相半衰期
　　t1/2γ：消除半衰期
　　表中括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)為變異系數(shù)（CV％）。
　　最初分布相（α）的t1/2α約為10分鐘，反映雷替曲塞在體內(nèi)的分布變化非常迅速，由于時(shí)間短，這項(xiàng)測定結(jié)果的可靠性不如t1/2β和t1/2γ，消除相半衰期t1/2γ也即最長半衰期代表了藥物從體內(nèi)清除的速率。
　　雖然患者間存在一些差異，雷替曲塞的平均最大濃度在1.6～3mg/m2劑量范圍內(nèi)成比例地增加。
　　在臨床劑量范圍內(nèi)雷替曲塞的C max與用藥劑量呈線性關(guān)系。腎功能正常者3周間期連續(xù)用藥血漿中無明顯藥物蓄積。除在細(xì)胞內(nèi)被聚谷氨酸化外，雷替曲塞不被代謝，主要以原形經(jīng)尿排出（400％—50％）。10天約15％雷替曲塞經(jīng)糞便排泄。觀察期間碳-14標(biāo)識(shí)的雷督曲塞約一半沒有回收到，即部分（以聚谷氨酸鹽的形式）貯留于組織中。29天紅血球中檢測到微量放射標(biāo)記。
　　性別、年齡對(duì)雷替曲塞藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無影響，兒童藥代動(dòng)力學(xué)尚無研究。初步研究顯示肝損傷患者用藥雷替曲塞的清除率降低，但降低程度尚未明確。輕到中度的肝功能不全患者血漿清除率下降低于25％。輕到中度的腎功能不全（Cr：25～65mI/min）者血漿清除率明顯下降（約50％）。