本品為復(fù)方制劑，主要成份為曲氟尿苷和鹽酸替匹嘧啶
曲氟尿苷
化學(xué)名稱： 2’-脫氧-5-（三氟甲基）尿苷
分子式： C10H11F3N2O5
分子量： 296.20
鹽酸替匹嘧啶
化學(xué)名稱：2,4（1H,3H）-嘧啶二酮, 5-氯 -6-[（2-亞氨基-1-吡咯烷基）甲基 ]-, 鹽酸鹽（ 1:1）
分子式：C9H11ClN4O2?HCl
分子量：279.12
輔料：乳糖水合物，預(yù)膠化淀粉，硬脂酸。

推薦劑量和服用方法
成人的推薦起始劑量約為 35 mg/m2/次，早晚餐后 1小時內(nèi)口服，每日兩次，于每一個療程的第 1-5天和第 8-12天口服， 28天為一個療程。應(yīng)持續(xù)服用直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。根據(jù)體表面積（BSA）計算劑量（見表 1）。最高劑量為 80 mg/次。如果漏服，不得補服漏服的劑量。
劑量調(diào)整
根據(jù)患者的安全性和耐受性調(diào)整劑量。
最多允許 3次減量至最低劑量為20 mg/m2/次，每日兩次。在減量后不得增加劑量。如果出現(xiàn)血液學(xué)和 /或非血液學(xué)毒性，應(yīng)根據(jù)表 2、表 3和表 4的暫停、恢復(fù)和減量標(biāo)準(zhǔn)采取相應(yīng)措施。
特殊患者人群
肝功能異常?輕度肝功能異常
對于輕度肝功能異?；颊卟唤ㄗh調(diào)整起始劑量（見[藥代動力學(xué)]）。
中度或重度肝功能異常盡管基于非常有限的數(shù)據(jù)，因為基線中度肝功能異?；颊咧械?3級或 4級高膽紅素血癥的發(fā)生率較高，對于基線中度或重度肝功能異常（美國國家癌癥研究所 [NCI]標(biāo)準(zhǔn)C和 D組，總膽紅素＞ 1.5×ULN）的患者不建議使用本品（見[注意事項]
和[藥代動力學(xué)]）。
腎功能異常
輕度腎功能異常（ CLcr 60-89 mL/min）或中度腎功能異常（ CLcr 30-59 mL/min）對于輕度或中度腎功能異?；颊卟唤ㄗh調(diào)整起始劑量（見[注意事項]和[藥代動力學(xué)]）。
重度腎功能異常（ CLcr ＜ 30 mL/min）或終末期腎病
對于重度腎功能異常或終末期腎病患者不建議使用本品，因為尚無針對這些患者的數(shù)據(jù)（見
[注意事項]）。
兒童患者
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌兒童患者使用本品的安全性和有效性尚未確立。
老年患者
對于年齡≥ 65歲的患者，無需調(diào)整起始劑量。對于年齡＞ 75歲患者的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限。

1． 臨床研究中的不良反應(yīng)
本說明書描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由本品引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進行的，在一個臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。
全球Ⅲ期臨床試驗安全性（RECOURSE）
RECOURSE研究是一項在有既往治療史的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中進行的隨機（ 2:1）、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，該研究中 533名患者（中位年齡為 63歲；61％為男性患者； 57％為白人， 35％為亞洲人， 1％為黑人）接受了本品單藥治療，起始劑量為 35 mg/m2/次，每日早晚餐后口服兩次，于每一個療程的第 1-5天和第 8-12天口服，28天為一個療程。本品的平均治療時間為 12.7周。接受本品治療的患者中最常見（所有級別的發(fā)生率≥ 10％）且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)及實驗室檢查結(jié)果異常為貧血、中性粒細胞減少癥、乏力 /疲乏、惡心、血小板減少癥、食欲下降、腹瀉、嘔吐、腹痛和發(fā)熱。在 RECOURSE研究中， 3.6％的患者因不良事件而停用本品， 13.7％的患者需要減量。導(dǎo)致減量的最常見不良反應(yīng)是中性粒細胞減少癥、貧血、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、疲乏和腹瀉。
在RECOURSE研究中，接受本品治療的患者中的感染發(fā)生率（27％）高于與安慰劑組（ 15％）。在接受本品治療的患者中發(fā)生率高于安慰劑組的最常見的感染為鼻咽炎（ 4％對比2％）和尿路感染（ 4％對比2％）。在RECOURSE研究中，接受本品治療的患者中的肺栓塞發(fā)生率（2％）高于安慰劑組（0％）。
亞洲Ⅲ期臨床試驗安全性（TERRA）
在中國、韓國和泰國進行的一項多中心、隨機、雙盲、Ⅲ期研究（TERRA）中，評估了本品的安全性。共有 406例患者隨機（ 2:1）至兩個治療組。共 271例患者（中位年齡為 58歲；所有患者都是亞裔人 /東方人，中國、韓國和泰國的患者比例為 75.3％, 20.3％, 4.4％）接受了本品治療。起始劑量為 35 mg/m2/次，每日早晚餐后口服兩次，于每一療程的第 1-5天和第8-12天口服，28天為一療程。本品的平均治療時間為14.9周。接受本品治療的患者中最常見（所有級別的發(fā)生率≥ 10％）且發(fā)生率高于安慰劑組的不良反應(yīng)及實驗室檢查結(jié)果異常為貧血、白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥、惡心、血小板減少癥、食欲下降、疲乏、嘔吐、腹瀉和血膽紅素升高。在 TERRA研究中， 10％的患者因不良事件而停用本品。
2． 上市后使用經(jīng)驗
首次上市后累計收到35例（35件）間質(zhì)性肺疾病的報告，估計發(fā)生率為34/100,000。

骨髓抑制
本品治療導(dǎo)致骨髓抑制的發(fā)生率增加，包括貧血、中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥和血小板減少癥。為了監(jiān)測毒性反應(yīng)必須在開始本品治療之前以及根據(jù)需要檢測全血細胞計數(shù)，至少在每一個療程開始之前檢測。如果中性粒細胞絕對計數(shù)＜1.5 × 109/L、或血小板計數(shù)＜75 × 109/L、或有既往治療未消退的3或4級非血液學(xué)臨床相關(guān)毒性，則不應(yīng)開始本品治療。接受本品治療的患者中有嚴(yán)重感染的報告。鑒于大多數(shù)為與骨髓抑制相關(guān)的報告，應(yīng)密切監(jiān)測患者的病情，并應(yīng)按臨床指征采取適當(dāng)處理措施，如采取給予抗菌藥物或粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的治療。在 RECOURSE研究中，本品組中的 9.4％患者接受了G-CSF的治療。
胃腸道毒性
本品導(dǎo)致惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道毒性的發(fā)生率增加。應(yīng)密切監(jiān)測具有惡心、嘔吐、腹瀉和其他胃腸道毒性癥狀的患者，并且應(yīng)按臨床指征采取止吐、止瀉和其他措施（例如補充液體和電解質(zhì)）。根據(jù)需要應(yīng)調(diào)整劑量，例如延遲給藥和 /或減量（見[用法用量]）。
腎功能異常
不建議重度腎功能異常或終末期腎病患者（肌酐清除率 [CLcr] ＜30 mL/min或需要透析）使用本品，因為尚無這些患者使用本品的數(shù)據(jù)。與腎功能正常（ CLcr ≥90 mL/min）或輕度腎功能異常（ CLcr 6089 mL/min）的患者相比，中度腎功能異常（ CLcr 30-59 mL/min）患者中發(fā)生≥ 3級不良事件（ AE）、嚴(yán)重不良事件、延遲給藥和減量的發(fā)生率更高（差異至少為 5％）。此外，與腎功能正?；蜉p度腎功能異常的患者相比，中度腎功能異?；颊咧械那蜍蘸望}酸替匹嘧啶的暴露量較高。應(yīng)增加對中度腎功能異?；颊叩难簩W(xué)毒性的監(jiān)測頻率。
肝功能異常
盡管基于非常有限的數(shù)據(jù)，因為基線中度肝功能異?；颊咧械?3級或4級高膽紅素血癥的發(fā)生率較高，對于基線中度或重度肝功能異常（美國國家癌癥研究所 [NCI]標(biāo)準(zhǔn)C和D組，總膽紅素＞ 1.5×ULN）的患者不建議使用本品（見[藥代動力學(xué)]）。
蛋白尿
開始本品治療之前和治療期間建議采用試紙尿液分析監(jiān)測蛋白尿。乳糖不耐受本品含乳糖。伴有罕見的半乳糖不耐受性遺傳性疾病、 Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不得使用本品。
對駕駛車輛和操作機器能力的影響本品對駕駛和操作機器能力的影響很小。本品治療期間可能會出現(xiàn)疲乏、頭暈或不適。

妊娠
尚無孕婦使用本品的數(shù)據(jù)。根據(jù)其作用機制，懷孕期間服用曲氟尿苷，可能導(dǎo)致胎兒的先天性畸形。動物研究中顯示本品具有生殖毒性（見[藥理毒理]）。
哺乳
尚不清楚本品或其代謝產(chǎn)物是否經(jīng)人乳汁排泄。動物研究表明，曲氟尿苷、鹽酸替匹嘧啶和 /或其代謝產(chǎn)物經(jīng)乳汁排泄（見[藥理毒理]）。無法排除本品對母乳喂養(yǎng)嬰兒的風(fēng)險，本品治療期間以及末次給藥之后一天必須停止哺乳。
避孕
根據(jù)動物研究結(jié)果，孕婦服用曲氟尿苷，可能導(dǎo)致對胎兒的傷害。育齡婦女在本品治療期間和治療后6個月內(nèi)應(yīng)避免懷孕。因此，有生育能力的婦女在此期間應(yīng)采取高度有效的避孕措施。目前尚不清楚本品是否降低激素類避孕藥的作用，因此使用激素類避孕藥的婦女應(yīng)添加屏障避孕方法。有生育能力伴侶的男性應(yīng)在治療期間和治療后6個月內(nèi)采取有效的避孕措施。
生育能力
尚無本品影響人類生育能力的數(shù)據(jù)。動物研究結(jié)果表明，不會對雄性和雌性動物的生育能力產(chǎn)生影響（見[藥理毒理]）。

1. 全球Ⅲ期臨床試驗結(jié)果（RECOURSE）
RECOURSE研究是在有既往治療史的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者中進行的一項國際、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究，評估了本品的臨床有效性及安全性。共有800名患者按2:1的比例隨機分組接受本品（ N=534）加最佳支持治療（ BSC）或安慰劑（ N=266）加BSC的治療。按照KRAS狀態(tài)（野生型對比突變型），自首次確診轉(zhuǎn)移的時間（＜ 18個月對比≥ 18個月）以及地區(qū)（日本對比美國，歐洲和澳大利亞）進行隨機化分層。關(guān)鍵的入組標(biāo)準(zhǔn)為對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌之前至少進行過2線標(biāo)準(zhǔn)化療的治療， ECOG評分（ PS）為0-1，無腦轉(zhuǎn)移，在過去的 4周內(nèi)沒有發(fā)生需要引流的腹水。起始劑量為 35 mg/m2/次，每日早晚餐后口服兩次，于每一療程的第 1-5天和第8-12天口服， 28天為一療程。持續(xù)用藥直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。主要有效性終點指標(biāo)為總生存期（OS），關(guān)鍵次要有效性終點指標(biāo)為無進展生存期（ PFS）。患者的中位年齡為63歲，61％為男性，白種人和亞洲人分別占 58％和35％，所有患者的基線ECOG評分（ PS）均為0或1。疾病的原發(fā)部位為結(jié)腸（ 62％）或直腸（ 38％），KRAS基因型為野生型（49％）或突變型（ 51％）。所有患者之前均接受過氟嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康的化療。除1例患者外所有患者都接受過貝伐單抗治療，且除 2例KRAS野生型腫瘤患者外均接受過帕尼單抗或西妥昔單抗治療。與安慰劑加最佳支持治療相比，本品加最佳支持治療的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）顯著延長。
2. 亞洲Ⅲ期臨床試驗結(jié)果（TERRA）
TERRA研究是一項在亞洲地區(qū)，在有既往治療史的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（ mCRC）患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照271 237 176 108 53 22 8 4 3 2 135 114 78 48 19 7 1 Lonsurf (N)安慰劑(N) Lonsurf (N)安慰劑(N) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30生存期（月）1.0 0.5 0生存率的Ⅲ期研究，評估了本品的臨床有效性及安全性。共有406名患者按2:1的比例隨機化分組接受本品（ N=271）或安慰劑（ N=135）的治療。按照 KRAS狀態(tài)（野生型對比突變型），以及國家（中國，韓國與泰國）進行隨機化分層。關(guān)鍵的入組標(biāo)準(zhǔn)為對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌之前至少進行過2線標(biāo)準(zhǔn)化療的治療， ECOG評分為0-1，無腦轉(zhuǎn)移，在過去的 4周內(nèi)沒有發(fā)生引流的腹水。起始劑量為 35 mg/m2/次，每日早晚餐后口服兩次，于每一療程的第1-5天和第8-12天口服， 28天為一療程。持續(xù)用藥直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。主要有效性終點指標(biāo)為總生存期（OS），關(guān)鍵次要有效性終點指標(biāo)為無進展生存期（ PFS）?；颊叩闹形荒挲g為 58歲，63％為男性，所有患者均為亞洲人，所有患者的基線ECOG評分均為0或1。疾病的原發(fā)部位為結(jié)腸（57％）或直腸（ 43％）。KRAS基因型為野生型（ 63％）或突變型（37％）。所有患者在之前均接受過基于氟嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康的化療。本研究試驗組中有 45.4％的患者既往接受過抗VEGF和/或抗EGFR治療，其中僅接受過抗 VEGF治療的有 19.2％，僅接受過抗 EGFR治療的有 17.0％，兩者均接受過的有 9.2％；安慰劑組中有 51.1％的患者既往接受過抗VEGF和/或抗EGFR治療，其中僅接受過抗 VEGF治療的有 20.0％，僅接受過抗 EGFR治療的有 18.5％，兩者均接受過的有12.6％。與安慰劑治療相比，本品的總生存期（ OS）和無進展生存期（PFS）顯著延長。
共有305名中國患者按2:1的比例隨機化分組接受本品（ N =204）或安慰劑（ N=101）的治療?；€期 KRAS和BRAF狀態(tài)在兩組之間并無明顯差異。對于中國患者最常見的既往抗癌治療、轉(zhuǎn)移性抗癌治療、輔助和新輔助抗癌治療與對應(yīng)的總體既往抗癌治療情況相一致。在中國患者中，觀察到了本品治療所帶來的OS、PFS改善效果。中國患者的中位OS在本品組為7.9個月[95％ CI:7.0,9.3]，安慰劑組為 7.2個月[95％ CI:5.9,8.7]。中位 PFS在本品組為2.0個月[95％ CI:1.9,3.0]，安慰劑組為1.8個月[95％ CI:1.7,1.8]。

藥理作用
本品由基于胸苷的核苷類似物曲氟尿苷以及胸苷磷酸化酶抑制劑替匹嘧啶按照摩爾比1:0.5（重量比1:0.471）組成。替匹嘧啶通過胸苷磷酸化酶抑制曲氟尿苷的代謝從而增加其暴露。藥物進入腫瘤細胞后，曲氟尿苷整合到 DNA中干擾DNA合成并抑制細胞增殖。在 KRAS野生型和突變型人結(jié)直腸癌小鼠異種移植模型中，可見曲氟尿苷 /替匹嘧啶的抗腫瘤活性。
毒理研究
遺傳毒性：曲氟尿苷 /替匹嘧啶細菌回復(fù)突變試驗，哺乳動物細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結(jié)果均為陽性。
生殖毒性：動物試驗結(jié)果顯示，曲氟尿苷 /替匹嘧啶對雄性大鼠的生育力無影響。雌性大鼠可見黃體數(shù)和植入胚胎數(shù)劑量相關(guān)性增多，但對其生育力無影響。妊娠大鼠在器官形成期，每日 1次經(jīng)口給予曲氟尿苷/替匹嘧啶，劑量為 15，50和150 mg/kg（曲氟尿苷當(dāng)量）。曲氟尿苷給藥劑量大于或等于50 mg/kg時（約為臨床劑量 35 mg/m2/次每日2次時暴露量的0.33倍）可見胎鼠體重降低。曲氟尿苷給藥劑量為150 mg/kg時（約為臨床劑量35 mg/m2/次每日2次時暴露量的0.92倍）可見胚胎致死和結(jié)構(gòu)異常（卷尾，腭裂，先天性缺指，全身性水腫，大血管改變和骨骼畸形）。哺乳期大鼠給予含[14C]-曲氟尿苷（ FTD）或[14C]-替匹嘧啶（TPI）的曲氟尿苷/替匹嘧啶，藥物可分泌至乳汁。致癌性：未開展致癌性研究。

當(dāng)劑量范圍是 15（0.43倍推薦劑量）-35 mg/m2時，每日 2次給藥后曲氟尿苷的全身暴露（濃度曲線下面積， AUC）的增加超過劑量增加比例。
穩(wěn)態(tài)時曲氟尿苷AUC0-12h的蓄積為3倍，峰濃度（ Cmax）的蓄積為2倍，而替匹嘧啶未觀察到蓄積。
本品以 35 mg/m2單次給藥后，與單用曲氟尿苷 35 mg/m2相比，曲氟尿苷的 AUC0-last均值增加37倍，Cmax增加 22倍，且變異性降低。
吸收
癌癥患者以35 mg/m2單次口服本品后，曲氟尿苷的血藥濃度達到峰值的平均時間（Tmax）約為2小時。
食物影響
與空腹患者相比，癌癥患者在給予高脂肪、高熱量餐的情況下，以 35 mg/m2單劑量口服本品，曲氟尿苷 Cmax，替匹嘧啶 Cmax和 AUC降低約 40％，但未改變曲氟尿苷 AUC。
分布
曲氟尿苷主要與人血清白蛋白結(jié)合。在體外，人血漿中曲氟尿苷與蛋白的結(jié)合率大于 96％，與藥物濃度及是否存在替匹嘧啶無關(guān)。替匹嘧啶的血漿蛋白結(jié)合率低于 8％。消除單劑量給予本品35 mg/m2，曲氟尿苷的平均消除半衰期（ t1/2）為 1.4小時，替匹嘧啶為 2.1小時。穩(wěn)態(tài)時曲氟尿苷平均消除半衰期為 2.1小時，替匹嘧啶為2.4小時。
代謝
曲氟尿苷和替匹嘧啶不被細胞色素 P450（CYP）酶代謝。曲氟尿苷主要是通過胸苷磷酸化酶代謝排除形成一個無活性代謝產(chǎn)物， 5-（三氟甲基）尿嘧啶（ FTY）。在血漿或尿中未檢測到其它主要代謝物。
排泄
單次口服含 [14C] -曲氟尿苷的本品（ 60 mg）后，放射性總累積排泄量是給藥劑量的60％。24小時內(nèi)大部分回收的放射性以FTY和曲氟尿苷葡糖苷酸異構(gòu)體經(jīng)尿液消除（劑量的 55％），并且二者經(jīng)糞便和呼出氣體的排泄均小于3％。尿液和糞便中回收的曲氟尿苷原型藥物低于給藥劑量的 3％。單次口服含 [14C] -鹽酸替匹嘧啶的本品（ 60 mg）后，回收的放射性為給予劑量的 77％，其中27％經(jīng)尿排泄和 50％經(jīng)糞便排泄。替匹嘧啶是主要成分，6-HMU是尿液和糞便中的主要代謝產(chǎn)物。
特殊人群
年齡，性別和種族根據(jù)群體藥代動力學(xué)分析，年齡、性別或種族（白種人或亞裔）對曲氟尿苷或替匹嘧啶的藥代動力學(xué)未產(chǎn)生有臨床意義的影響。一項 15例中國實體瘤患者中開展的藥代動力學(xué)研究（35 mg/m2）中，未發(fā)現(xiàn)曲氟尿苷的藥代動力學(xué)特征存在種族差異。
腎功能異常
在 RECOURSE研究中，采用 Cockcroft-Gault公式計算肌酐清除率，與腎功能正常（CLcr ≥90 mL/min）的患者相比，輕度腎功能異?；颊撸–Lcr = 60 - 89 mL/min）在穩(wěn)態(tài)時曲氟尿苷的AUC估計值高出 31％，中度腎功能異?；颊撸–Lcr = 30 - 59 mL/min）高出 43％。與腎功能正常的患者相比，輕度腎功能異?；颊叩奶嫫ム奏?AUC估計均值高出 34％，中度腎功能異?；颊吒叱?65％。尚未對嚴(yán)重腎功能異常（CLcr＜ 30 mL/min）或末期腎病患者的曲氟尿苷和替匹嘧啶的藥代動力學(xué)進行研究。
肝功能異常
在輕度肝功能異常（總膽紅素≤ ULN且AST＞ULN或總膽紅素＞1至≤ 1.5倍ULN且任何AST）、中度肝功能異常（總膽紅素＞ 1.5至 ≤3倍ULN且任何AST）和肝功能正常（總膽紅素和 AST ≤ULN）患者中，未觀察到曲氟尿苷和替匹嘧啶的平均暴露量出現(xiàn)具有臨床意義的差異。但 6例中度肝功能異?；颊咧杏?例出現(xiàn)3級或4級膽紅素水平升高，未在重度肝損功能異常者中對曲氟尿苷和替匹嘧啶的藥代動力學(xué)進行研究。

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