警告：中毒性死亡，肝毒性，中性粒細(xì)胞減少，超敏反應(yīng)，體液潴留
1.在具有肝功能異常的患者，接受高劑量治療的患者，以及既往使用過(guò)鉑類為基礎(chǔ)的化療再接受多西他賽單藥100mg/m2治療的患者中，治療相關(guān)死亡的發(fā)生率增加。
2.對(duì)于出現(xiàn)膽紅素>正常值（ULN）上限的患者，或者AST和/或ALT>1.5ⅹULN合并堿性磷酸酶>2.5ⅹULN的患者，應(yīng)該避免使用多西他賽。存在膽紅素升高或轉(zhuǎn)氨酶異常伴堿性磷酸酶升高的患者發(fā)生4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，感染，嚴(yán)重的血小板減少，嚴(yán)重胃炎，嚴(yán)重皮膚毒性以及中毒性死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。僅存在轉(zhuǎn)氨酶>1.5ⅹULN的患者4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率更高，但中毒性死亡的發(fā)生率不高。因此，在每個(gè)周期開(kāi)始給予多西他賽之前應(yīng)進(jìn)行膽紅素、AST或ALT以及堿性磷酸酶檢查。
3.中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1500 cells/ mm3的患者應(yīng)避免給予多西他賽。為了監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生以免其發(fā)展至嚴(yán)重程度導(dǎo)致感染，應(yīng)對(duì)所有接受多西他賽治療的患者進(jìn)行頻繁的血細(xì)胞計(jì)數(shù)。
4.在接受了3天的地塞米松預(yù)治療的患者，報(bào)道了嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為全身性皮疹/紅斑，低血壓和/或支氣管痙攣，或非常罕見(jiàn)的致命性過(guò)敏癥。一旦發(fā)生，應(yīng)立即停藥并給予適當(dāng)?shù)木戎巍＜韧袑?duì)多西他賽或其他含吐溫-80制劑嚴(yán)重過(guò)敏史的患者應(yīng)避免使用。
5. 在接受了3天的地塞米松預(yù)治療的患者中有6.5％（6/92）報(bào)道嚴(yán)重的體液潴留。表現(xiàn)為以下一種或多種事件：不能耐受的外周水腫，全身性紅斑，心臟壓塞，需要積極引流的胸腔積液，呼吸困難，明顯的腹部膨脹（因?yàn)楦顾?br />

乳腺癌：
1.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療；
2.多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗用于HER2基因過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療，此類患者先期未接受過(guò)轉(zhuǎn)移性乳腺癌癥的化療；
3.多西他賽聯(lián)合阿霉素及環(huán)磷酰胺用于淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者的術(shù)后輔助化療。
非小細(xì)胞肺癌：
適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主的化療失敗后。
前列腺癌：
多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍用于治療激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌。

多西他賽只能用于靜脈滴注。
推薦劑量：
一般性
多西他賽的推薦劑量為每3周75 mg/m2，滴注1小時(shí)。為減輕體液潴留，除有禁忌外，所有病人在接受多西他賽治療前均必須預(yù)服藥物，此類藥物只能包括口服糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松，在多西他賽滴注1天前服用，每日16mg(例如：每日2次，每次8 mg)，持續(xù)3天。只有醫(yī)生才能修改治療方案。多西他賽不能用于中性粒細(xì)胞數(shù)目低于1500/mm3的病人。多西他賽治療期間，如果病人發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少且中性粒細(xì)胞數(shù)目持續(xù)1周以上低于500/mm3，出現(xiàn)嚴(yán)重或蓄積性皮膚反應(yīng)或外周神經(jīng)癥狀，多西他賽的劑量應(yīng)酌情遞減。
治療前列腺癌時(shí)，同時(shí)給予強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍，推薦化療前用藥劑量及方案為：患者在接受多西他賽治療前12小時(shí)，3小時(shí)及1小時(shí)，口服地塞米松8mg(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。 預(yù)防性使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）以減輕藥物血液毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
乳腺癌
在可以手術(shù)的淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌輔助化療中，推薦劑量為：給予阿霉素50mg/m2及環(huán)磷酰胺500mg/m2，1小時(shí)后，給予多西他賽75mg/m2，每3周1次，進(jìn)行6個(gè)周期(見(jiàn)治療中調(diào)整劑量)。
治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者時(shí)，多西他賽單一用藥的推薦劑量為100mg/m2。一線用藥時(shí)，多西他賽75mg/m2聯(lián)合阿霉素50mg/m2(見(jiàn)安全處置建議)。
與曲妥珠單抗聯(lián)合用藥時(shí)，多西他賽推薦劑量為：100mg/m2，每3周1次，曲妥珠單抗每周1次。在一項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究中，多西他賽首次靜脈給藥應(yīng)于曲妥珠單抗第1次用藥后1天。如果患者對(duì)前次曲妥珠單抗劑量耐受良好，多西他賽以后的用藥應(yīng)緊隨曲妥珠單抗靜脈輸注之后給藥。曲妥珠單抗的用法及用量見(jiàn)其產(chǎn)品說(shuō)明書。
非小細(xì)胞肺癌
治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)，對(duì)于前期未經(jīng)治療的患者治療非小細(xì)胞肺癌推薦劑量為多西他賽75mg/m2，并立即給予順鉑75mg/m2靜脈輸注30-60分鐘。對(duì)于前期鉑類治療失敗的患者，多西他賽推薦劑量為單一用藥75mg/m2。 前列腺癌
推薦劑量為多西他賽75 mg/m2，每3周一療程，連續(xù)口服強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍每日2次，每次5mg。
治療中調(diào)整劑量：
一般性：
多西他賽應(yīng)用于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1500/mm3的患者。
多西他賽治療期間，如果患者發(fā)生發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，且中性粒細(xì)胞數(shù)目<500/mm3持續(xù)1周以上，出現(xiàn)重度或蓄積性皮膚反應(yīng)或重度外周神經(jīng)癥狀，多西他賽的劑量應(yīng)由100mg/m2減至75mg/m2，及/或由75mg/m2減至60mg/m2。若患者在60mg/m2劑量時(shí)仍然出現(xiàn)以上癥狀，應(yīng)停止治療。
乳腺癌輔助化療
在關(guān)鍵的臨床研究中，接受乳腺癌輔助化療的患者，出現(xiàn)并發(fā)性中性粒細(xì)胞減少(包括中性粒細(xì)胞減少發(fā)生時(shí)間延長(zhǎng)，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，或感染)，在所有以后的用藥周期中，推薦預(yù)防使用G-CSF(如：第4天至第11天)。若患者持續(xù)出現(xiàn)以上反應(yīng)，應(yīng)堅(jiān)持使用G-CSF，并將多西他賽劑量減少至60mg/m2。
然而，臨床實(shí)踐中中性粒細(xì)胞減少可能較早出現(xiàn)。因此應(yīng)權(quán)衡患者中性粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)及當(dāng)前使用的推薦劑量而使用G-CSF。如果未使用G-CSF，多西他賽劑量應(yīng)由75減至60mg/m2，發(fā)生3級(jí)或4級(jí)口腔炎的患者應(yīng)將劑量減至60mg/m2。
聯(lián)合順鉑治療
對(duì)于起始劑量為多西他賽75mg/m2聯(lián)合順鉑的患者，且前期療程中曾出現(xiàn)血小板最低值<25000/mm3，或曾出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，或曾出現(xiàn)嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性，下一療程的多西他賽劑量應(yīng)減為65mg/m2。順鉑劑量調(diào)整，見(jiàn)其產(chǎn)品介紹。
對(duì)于曲妥珠單抗劑量調(diào)整，見(jiàn)其產(chǎn)品說(shuō)明書。
特殊人群：
肝功能有損害的患者：根據(jù)100mg/m2多西他賽單藥治療的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，ALT和/或AST超過(guò)正常值上限1.5倍，同時(shí)堿性磷酸酶超過(guò)正常值上限2.5倍的患者，多西他賽的推薦劑量為75mg/m2(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]及[藥代動(dòng)力學(xué)])。對(duì)于血清膽紅素超過(guò)正常值上限和/或ALT及AST超過(guò)正常值上限3.5倍并伴有堿性磷酸酶超過(guò)正常值上限6倍的患者，除非有嚴(yán)格的使用指征，否則不應(yīng)使用，也無(wú)減量使用建議。無(wú)肝功能有損害患者接受多西他賽聯(lián)合治療的數(shù)據(jù)。
根據(jù)計(jì)算病人所用藥量，用注射器吸入混合液，注入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液的注射瓶或注射袋中，輕輕搖動(dòng)，混合均勻，最終濃度不超過(guò)0.9mg/ml。

從以下單藥及聯(lián)合用藥的患者中，收集了與多西他賽很可能或可能相關(guān)的不良反應(yīng)：
1312名患者接受100mg/m2，以及121名患者接受75mg/m2多西他賽單藥治療。
258名患者接受75mg/m2多西他賽聯(lián)合阿霉素50mg/m2治療。
406名患者接受75mg/m2多西他賽聯(lián)合順鉑75mg/m2治療。
92名患者接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療。
332名患者接受多西他賽聯(lián)合強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍治療。
744名患者接受多西他賽與阿霉素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療。
主要根據(jù)NCI通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(3級(jí)=G3，3-4級(jí)=G3/4；4級(jí)=G4)及COSTART術(shù)語(yǔ)來(lái)描述反應(yīng)類型及嚴(yán)重程度。部分表格中“重度”系沿用較早完成的臨床研究原始資料中的描述，是根據(jù)研究者的主觀判定，其定義為3級(jí)和/或3-4級(jí)的不良事件。頻度定義為：非常常見(jiàn)(>1/10)，常見(jiàn)(>1/100，<1/10)；不常見(jiàn)(>1/1000，<1/100)；少見(jiàn)(>1/10000，<1/1000)；罕見(jiàn)(<1/10000)。
在每個(gè)頻度組按嚴(yán)重程度由高到低的順序列出不良反應(yīng)。
多西他賽單藥治療最常見(jiàn)報(bào)告的不良反應(yīng)為：中性粒細(xì)胞減少[可逆轉(zhuǎn)且不蓄積(見(jiàn)[用法用量]及[注意事項(xiàng)])；減少至最低點(diǎn)的中位時(shí)間為7天，發(fā)生重度中性粒細(xì)胞減少(<500/mm3)的中位持續(xù)時(shí)間為7天]，貧血、脫發(fā)、惡心、嘔吐、口腔炎、腹瀉和虛弱。當(dāng)多西他賽與其它化療藥物聯(lián)合使用時(shí)可增加多西他賽不良事件的嚴(yán)重程度。
在聯(lián)合曲妥珠單抗治療中，列出≥10％的不良事件(所有級(jí)別)報(bào)告。在曲妥珠單抗聯(lián)合組對(duì)比多西他賽單藥組，SAE發(fā)生率(40％比31％)及4級(jí)AE(34％比23％)的發(fā)生率增高。
多西他賽常見(jiàn)不良反應(yīng)如下：
免疫系統(tǒng)異常
過(guò)敏反應(yīng)大多發(fā)生在多西他賽開(kāi)始輸注的最初幾分鐘內(nèi)，通常是輕度至中度的。最常報(bào)告的癥狀是伴或不伴有瘙癢的紅斑及皮疹，胸悶，背痛，呼吸困難及藥物性發(fā)熱或寒顫。重度反應(yīng)包括，低血壓和/或支氣管痙攣或全身皮疹/紅斑，停止輸注并進(jìn)行對(duì)癥治療后即可恢復(fù)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
神經(jīng)系統(tǒng)異常
當(dāng)出現(xiàn)重度外周神經(jīng)毒性癥狀時(shí)，應(yīng)減少多西他賽的劑量(見(jiàn)[用法用量]及[注意事項(xiàng)])。輕至中度感覺(jué)神經(jīng)癥狀包括感覺(jué)異常，感覺(jué)障礙或疼痛包括燒灼痛。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)事件主要表現(xiàn)為無(wú)力。
皮膚及皮下組織異常
觀察到通常是輕至中度可逆轉(zhuǎn)的皮膚反應(yīng)，常表現(xiàn)為皮疹，包括主要見(jiàn)于手、足(包括嚴(yán)重的手-足綜合征)，或發(fā)生在臀部，臉部及胸部的局部皮疹，常伴有搔癢。皮疹多發(fā)生于輸注多西他賽后一周內(nèi)。較少見(jiàn)的重度癥狀如：極少導(dǎo)致干擾或中斷多西他賽治療的皮疹繼而脫皮的報(bào)導(dǎo)(見(jiàn)[用法用量]及[注意事項(xiàng)])。重度的指甲病變，以色素沉著或色素減退為特點(diǎn)，有時(shí)發(fā)生疼痛和指甲脫落。在有些病例中，可能是多種因素造成了以上這些結(jié)果，例如：患者伴隨的感染，伴隨的其他藥物以及潛在的疾病。
全身及注射部位異常
注射部位一般為輕度反應(yīng)，包括色素沉著，炎癥，皮膚發(fā)紅或發(fā)干，靜脈炎或滲出及腫脹。
體液潴留包括如外周水腫，也有少數(shù)報(bào)道發(fā)生胸膜腔積液、心包積液，腹水及體重增加。外周水腫通常開(kāi)始于下肢并可能發(fā)展至全身伴體重增加3kg或以上。體液潴留的發(fā)生率及程度是可蓄積的(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
多西他賽100mg/m2單藥：
血液及淋巴系統(tǒng)異常
少見(jiàn)：出血事件合并G3/4血小板減少癥。
神經(jīng)系統(tǒng)異常
數(shù)據(jù)表明多西他賽100mg/m2單藥治療后，35.3％具有神經(jīng)毒反應(yīng)患者是可逆轉(zhuǎn)的。在3個(gè)月之內(nèi)自行恢復(fù)。
心臟異常
不常見(jiàn)：心衰(0.5％)。
胃腸道不適
不常見(jiàn)：食道炎(1％，重度0.4％)。
皮膚及皮下組織異常
非常少見(jiàn)：一例脫發(fā)，在研究結(jié)束時(shí)未逆轉(zhuǎn)。73％皮膚反應(yīng)在21天之內(nèi)逆轉(zhuǎn)。
全身及注射部位異常
至治療中斷的中位累積劑量為超過(guò)1000mg/m2，至體液潴留恢復(fù)的中位時(shí)間為16.4周(范圍0-42周)。發(fā)生中度及重度體液潴留的起始時(shí)間，預(yù)防用藥患者(中位累計(jì)劑量：818.9 mg/m2)比未預(yù)防用藥患者(中位累積劑量：489.7mg/m2)延遲；然而，有報(bào)導(dǎo)在某些患者中，在治療早期發(fā)生體液潴留。
肝臟系統(tǒng)
在接受多西他賽單藥(100mg/m2)治療的患者中，觀察到有低于5％的患者出現(xiàn)了血清氨基轉(zhuǎn)移酶AST，ALT，膽紅素和堿性磷酸酶水平的升高，并超過(guò)正常值上限的2.5倍。
多西他賽75mg/m2單藥：
多西他賽75mg/m2聯(lián)合阿霉素：
總之，接受多西他賽單藥治療的患者與接受多西他賽聯(lián)合阿霉素治療的患者相比，發(fā)生的不良反應(yīng)是相似的。
多西他賽75mg/m2聯(lián)合順鉑：
臨床上重要的治療相關(guān)性不良事件顯示如下。下表中的安全數(shù)據(jù)，來(lái)自于一項(xiàng)隨機(jī)，開(kāi)放，3組方案對(duì)照的臨床試驗(yàn)。在該臨床試驗(yàn)中，807例不能切除的IIIB或者IV期非小細(xì)胞肺癌患者，接受了多西他賽的聯(lián)合治療，這些患者以前沒(méi)有接受過(guò)化療。采用美國(guó)的國(guó)立癌癥研究所制訂的常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)這些不良反應(yīng)進(jìn)行了描述。除血液系統(tǒng)毒性或者另行注明以外，這些不良反應(yīng)被認(rèn)為可能或很可能與治療有關(guān)。
多西他賽100mg/m2聯(lián)合曲妥珠單抗：
下面的表格顯示了在接受多西他賽與曲妥珠單抗聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，發(fā)生率≥10％的不良事件(所有級(jí)別的)：
與接受多西他賽單藥治療相比，接受聯(lián)合治療的患者中，嚴(yán)重不良事件(40％比31％)和4度不良事件(34％比23％)的發(fā)生率較高。
血液及淋巴系統(tǒng)異常
非常常見(jiàn)：在接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療患者中，比多西他賽單藥治療的血液學(xué)毒性增加(用NCI-CTC標(biāo)準(zhǔn)，G3/4中性粒細(xì)胞減少，32％比22％)。需要注意的是該反應(yīng)可能被低估，因?yàn)閱斡枚辔魉?00mg/m2時(shí)的最低全血計(jì)數(shù)的檢驗(yàn)結(jié)果顯示，97％患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥，其中76％為4級(jí)。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少性敗血癥的發(fā)生率也在多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療組患者中較高(23％比17％于多西他賽單藥治療組)。
心臟異常
在接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗組中報(bào)告有2.2％的患者發(fā)生癥狀性心衰，而多西他賽單藥組為0％。在接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗組，64％前期接受過(guò)蒽環(huán)類輔助治療，在多西他賽單藥組僅為55％。
全身及注射部位異常
常見(jiàn)：嗜睡。
多西他賽75mg/m2聯(lián)合強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍：
以下數(shù)據(jù)來(lái)源于332例接受多西他賽(75mg/m2，每3周一療程)聯(lián)合強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍(5mg，口服，每日2次)治療前列腺癌的患者(TAX327)。
另一相關(guān)的數(shù)據(jù)來(lái)源于54例接受多西他賽(75mg/m2，每3周一療程)聯(lián)合強(qiáng)的松(5mg，口服，每日2次)治療前列腺癌的患者(中國(guó)注冊(cè)研究)，該結(jié)果與TAX327類似，未發(fā)現(xiàn)新的不良事件。
多西他賽75mg/m2聯(lián)合阿霉素及環(huán)磷酰胺：
下表給出了在744例淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者治療中出現(xiàn)的不良事件(TEAEs)，這些患者接受了多西他賽75mg/m2聯(lián)合阿霉素和環(huán)磷酰胺的治療，每3周為一個(gè)療程。
接受TAC方案治療的744例患者中，與隨訪期內(nèi)13.8％相比，治療期內(nèi)36.7％的患者出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件。在1％的治療周期中,因?yàn)榛颊叱霈F(xiàn)血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，而減少了多西他賽的劑量。6％的患者因?yàn)槌霈F(xiàn)不良事件而停止了多西他賽的治療；非感染性和非過(guò)敏性發(fā)熱，是最為常見(jiàn)的停藥原因。有2例患者在他們接受最后一次治療后的30天內(nèi)死亡；其中1例患者的死亡被認(rèn)為與研究藥物多西他賽有關(guān)。
發(fā)熱和感染
接受TAC方案治療的患者研究期內(nèi)36.6％患者出現(xiàn)了非感染性發(fā)熱，29.2％(G3/4：3.2％)的患者出現(xiàn)了感染。研究期內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)因?yàn)閿⊙Y而引起的死亡。
胃腸道不良事件
除了上面表格中所反應(yīng)的胃腸道不良事件之外，據(jù)報(bào)道，還有7例患者出現(xiàn)了結(jié)腸炎/腸炎/大腸穿孔。治療期內(nèi)，其中2例患者需要停藥；沒(méi)有因?yàn)檫@些事件而導(dǎo)致的死亡。
心血管異常
研究期內(nèi)報(bào)告有下述治療中出現(xiàn)的心血管事件：心律失常，所有等級(jí) (6.2％)，低血壓，所有等級(jí)(1.9％)和CHF(3.5％)。研究期內(nèi)TAC組中有26名患者出現(xiàn)CHF，大部分病例在隨訪期內(nèi)報(bào)告。2名TAC患者由CHF導(dǎo)致死亡，4名FAC患者由CHF導(dǎo)致死亡。TAC組中第1年CHF風(fēng)險(xiǎn)較高。
急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)/骨髓異常增生綜合征
發(fā)現(xiàn)：在744例接受多西他賽與阿霉素和環(huán)磷酰胺的患者中，有3例患者(0.4％)發(fā)生了急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)，在736例接受氟尿嘧啶與阿霉素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療的患者中，有1例患者(0.1％)發(fā)生了急性髓細(xì)胞樣白血病(AML)。隨訪期內(nèi)有一名TAC患者由于AML死亡。
其他持續(xù)存在的反應(yīng)
TAC患者中隨訪期間持續(xù)的最常見(jiàn)不良事件為脫發(fā)(92.3％)，虛弱(31.7％)和閉經(jīng)(27.2％)。在這些隨訪期間持續(xù)的不良事件中>1％的患者大部分事件恢復(fù)；然而，TAC患者中閉經(jīng)(59.9％)和淋巴水腫(54.5％)任然繼續(xù)。
上市后經(jīng)驗(yàn)
良性及惡性腫瘤(包括囊腫和息肉)
當(dāng)與其它化療藥物和/或放療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，罕見(jiàn)與多西他賽相關(guān)的急性骨髓性白血病和骨髓增生異常綜合征。
血液及淋巴系統(tǒng)異常
骨髓抑制及其他血液學(xué)不良反應(yīng)有所報(bào)導(dǎo)?？梢?jiàn)報(bào)導(dǎo)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)常伴有敗血癥或多器官衰竭。
免疫系統(tǒng)異常
少見(jiàn)有報(bào)道過(guò)敏性休克病例，極罕見(jiàn)在已經(jīng)接受了化療前用藥處理的患者中導(dǎo)致致命的結(jié)果。
神經(jīng)系統(tǒng)異常
多西他賽治療后少見(jiàn)驚厥或暫時(shí)性意識(shí)喪失病例。輸注藥物時(shí)有時(shí)出現(xiàn)此反應(yīng)。
眼部異常
罕見(jiàn)報(bào)導(dǎo)一過(guò)性的視覺(jué)障礙(閃爍，閃光，盲點(diǎn))，特別在藥物靜脈輸注時(shí)，并伴有過(guò)敏反應(yīng)。停止輸注后可逆轉(zhuǎn)。特別是在同時(shí)接受其它抗癌藥物的患者中，少見(jiàn)報(bào)導(dǎo)伴或不伴有結(jié)膜炎的流淚，罕見(jiàn)報(bào)導(dǎo)由于淚管阻塞導(dǎo)致的多淚。
耳及迷路異常
少見(jiàn)報(bào)道耳毒性、聽(tīng)力損失和/或聽(tīng)覺(jué)喪失，包括其他耳毒性藥物造成的病例。
心臟異常
少見(jiàn)心肌梗塞報(bào)導(dǎo)。
血管異常
較少報(bào)導(dǎo)靜脈栓塞事件。
呼吸，胸腔及縱隔異常
少見(jiàn)報(bào)導(dǎo)急性呼吸窘迫綜合征，間質(zhì)性肺炎及肺纖維化。少見(jiàn)報(bào)導(dǎo)合并放射性化療患者出現(xiàn)放射性肺炎。
胃腸道不適
少見(jiàn)胃腸道事件如胃腸道穿孔，缺血性腸炎，腸炎及中性粒細(xì)胞減少性小腸結(jié)腸炎引起的脫水。少見(jiàn)腸梗阻及腸絞痛報(bào)導(dǎo)。
肝膽系統(tǒng)異常
罕見(jiàn)肝炎報(bào)導(dǎo)，有時(shí)對(duì)先前存在肝臟疾患的患者是致命的。
皮膚及皮下組織異常
罕見(jiàn)報(bào)導(dǎo)多西他賽伴隨的皮膚型紅斑狼瘡和大皰狀皮疹如多形性紅斑或Stevens-Johnson綜合征，中毒性表皮壞死松懈癥和硬皮病樣的改變。有些病例中伴隨因素可能導(dǎo)致此類事件發(fā)展。在某些情況下，其他聯(lián)合因素例如：伴隨感染，伴隨用藥和潛在疾病可能也作用于這些異常的發(fā)展過(guò)程。
全身及注射部位異常
少見(jiàn)報(bào)導(dǎo)放射回憶現(xiàn)象。
體液潴留不伴有急性少尿或低血壓。少見(jiàn)報(bào)導(dǎo)脫水及肺水腫發(fā)生。
腎臟和泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)
腎功能不全和腎衰可見(jiàn)報(bào)導(dǎo)，發(fā)生這些不良反應(yīng)的病例大多為同時(shí)接受了其他腎臟毒性藥物。

多西他賽必須在有癌癥化療藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。由于可能發(fā)生較嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)具備相應(yīng)的急救設(shè)施，注射期間建議密切監(jiān)測(cè)主要功能指標(biāo)。
治療乳腺癌及非小細(xì)胞癌時(shí)，除非有禁忌證，患者在接受多西他賽治療前需預(yù)防用藥以減輕體液潴留的發(fā)生率和嚴(yán)重程度及減輕過(guò)敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度，預(yù)防用藥包括口服皮質(zhì)類固醇，如地塞米松每天16mg (8mg BID)，在多西他賽注射一天前開(kāi)始服用，持續(xù)3天(見(jiàn)[用法用量])。
治療前列腺癌時(shí)，患者在接受多西他賽治療前12小時(shí)，3小時(shí)和1小時(shí)，口服地塞米松8mg(見(jiàn)[用法用量])。
血液學(xué)
中性粒細(xì)胞減少是多西他賽治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。中性粒細(xì)胞減少至最低點(diǎn)的中位時(shí)間為7天，但此間隔在多次治療的患者中可縮短。對(duì)所有多西他賽治療的患者應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)。當(dāng)患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至≥1500/mm3以上時(shí)才能接受多西他賽的治療(見(jiàn)[用法用量])。
多西他賽治療期間如果發(fā)生重度的中性粒細(xì)胞減少(<500/mm3并持續(xù)7天或以上)，推薦在下一個(gè)療程中減少劑量或采用適當(dāng)?shù)膶?duì)癥處理(見(jiàn)[用法用量])。
過(guò)敏反應(yīng)
應(yīng)密切注意患者的過(guò)敏反應(yīng)，特別是在第1次及第2次輸注時(shí)。在多西他賽開(kāi)始輸注的最初幾分鐘內(nèi)有可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，因此，應(yīng)準(zhǔn)備好治療低血壓及支氣管痙攣的設(shè)備。已有報(bào)導(dǎo)，在接受過(guò)化療前用藥的患者中，也會(huì)發(fā)生重度過(guò)敏反應(yīng)，如全身皮疹/紅斑，重度低血壓，支氣管痙攣或罕見(jiàn)的致命的過(guò)敏性反應(yīng)，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)需立即停止輸注并進(jìn)行對(duì)癥治療。對(duì)已發(fā)生重度過(guò)敏反應(yīng)的患者不能再次應(yīng)用多西他賽。
皮膚反應(yīng)
觀察到肢體末端(手掌及腳趾)發(fā)生局部皮膚紅斑伴水腫繼而脫皮現(xiàn)象。有報(bào)導(dǎo)因重度癥狀如皮疹繼而脫皮導(dǎo)致干擾或中斷多西他賽治療(見(jiàn)[用法用量])。
體液潴留
患者可能發(fā)生重度體液潴留，應(yīng)密切注意如胸膜積液，心包積液及腹水的發(fā)生。
肝功能有損害的患者
使用多西他賽單藥治療100mg/m2劑量的患者，如果血清氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT和/或AST)超過(guò)1.5倍正常值上限，同時(shí)伴有堿性磷酸酶超過(guò)2.5倍正常值上限，發(fā)生重度不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性升高，如因毒性死亡，包括致死的膿毒癥和胃腸道出血，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，感染，血小板減少癥，口腔炎和乏力。因此，這些肝功能化驗(yàn)值(LFTs)升高的患者，其多西他賽的推薦劑量為75mg/m2，并且在基線和每個(gè)周期前要檢測(cè)肝功能(LFTs)(見(jiàn)[用法用量])。
當(dāng)患者血清膽紅素>正常值上限且/或ALT及AST>3.5倍正常值上限伴血清堿性磷酸酶>6倍正常值上限，除非有嚴(yán)格的使用指證，否則不應(yīng)使用，也無(wú)減量使用建議。
目前尚無(wú)嚴(yán)重肝功能損害患者使用多西他賽聯(lián)合用藥的資料。
腎功能有損害的患者
目前尚無(wú)嚴(yán)重腎功能損害患者使用多西他賽的資料。
神經(jīng)系統(tǒng)
當(dāng)觀察到重度外周神經(jīng)毒性癥狀時(shí)，應(yīng)減少多西他賽的劑量(見(jiàn)[用法用量])。
心臟毒性
在接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療的患者中，特別是在含蒽環(huán)類藥物治療(阿霉素或表阿霉素)后，觀察到心力衰竭發(fā)生，可能是中度至重度的，并可能導(dǎo)致死亡(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。
當(dāng)患者準(zhǔn)備接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療時(shí)，應(yīng)對(duì)其基礎(chǔ)心臟狀況進(jìn)行評(píng)估。在治療期間應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)心臟功能(如：每3個(gè)月)，有助于確診患者是否發(fā)生心臟機(jī)能紊亂。更多的詳情見(jiàn)曲妥珠單抗說(shuō)明書。
其他
在治療期間及治療結(jié)束后至少三個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取避孕措施。
乳腺癌輔助化療時(shí)的其他注意事項(xiàng)
并發(fā)中性粒細(xì)胞減少 并發(fā)中性粒細(xì)胞減少的患者(包括中性粒細(xì)胞減少發(fā)生時(shí)間延長(zhǎng)，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，或感染)，應(yīng)考慮使用G-CSF及減少劑量(見(jiàn)[用法用量])。
胃腸道反應(yīng)
早期出現(xiàn)的癥狀包括：伴或不伴中性粒細(xì)胞減少的腹痛及胃腸道敏感，發(fā)熱，腹瀉。早期可能發(fā)生嚴(yán)重胃腸道毒性反應(yīng)，應(yīng)迅速診斷及治療。
充血性心力衰竭
在治療及隨訪期間，應(yīng)對(duì)患者充血性心衰的癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在接受TAC治療的淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌患者中觀察到治療后第一年的CHF較高。
白血病
接受多西他賽，阿霉素及環(huán)磷酰胺(TAC)的患者中，需要對(duì)發(fā)生遲發(fā)型脊髓發(fā)育不良或骨髓性白血病的危險(xiǎn)性進(jìn)行血液學(xué)隨訪。
4個(gè)及以上淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者
在4個(gè)及以上淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中觀察到的無(wú)病生存期(DFS)和總生存(OS)的獲益未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，因此TAC在4個(gè)及以上淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中的正收益/風(fēng)險(xiǎn)比在最終分析時(shí)未得到完全證實(shí)。
老年
一項(xiàng)在首次接受化療的非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的研究(TAX 326)，接受多西他賽和順鉑治療的患者中，有148例的年齡大于等于65歲，15例患者的年齡大于等于75歲；年齡較大的患者與年輕患者進(jìn)行比較后，發(fā)現(xiàn)二者在治療效果上沒(méi)有差異。
接受多西他賽和順鉑治療的老年患者與接受長(zhǎng)春瑞濱和順鉑的老年患者相比，前者腹瀉和3/4度神經(jīng)毒性的發(fā)生率有增多的趨勢(shì)。
在一項(xiàng)333名前列腺癌患者接受多西他賽3周治療方案的研究中，209名患者為65歲或以上，68名患者75歲以上。在老年患者和年輕患者中未顯示療效差異。在接受多西他賽3周治療方案的患者中，與小于65歲的患者相比，65歲或以上患者的貧血、感染、指甲改變、厭食和體重減輕的發(fā)生率增高10％以上。
安全處置建議：
細(xì)胞毒類藥物應(yīng)按以下指導(dǎo)操作：
·藥物配制只能由受過(guò)培訓(xùn)的人員在指定地點(diǎn)操作。
·多西他賽為一抗癌藥物，當(dāng)與其它有毒化合物同時(shí)使用時(shí)，在處理及配制藥液時(shí)要格外小心。
·工作臺(tái)表面應(yīng)覆以可丟棄的塑料覆膜紙。
·穿戴防護(hù)手套及衣服。
·如果多西他賽注射液，預(yù)注射液或注射溶液接觸了皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果多西他賽注射液，預(yù)注射液或注射溶液接觸了眼睛或粘膜，立即用水徹底清洗。
·細(xì)胞毒藥物不能由懷孕人員處置。
·處置廢棄藥品時(shí)要格外小心。
·本品中已經(jīng)含有乙醇，因此在配置藥液時(shí)，可直接加入250ml的5％的葡萄糖溶液或0.9％的生理鹽水注射液。無(wú)需先用乙醇水溶液稀釋。本品一經(jīng)配置，應(yīng)立即使用。
·每瓶標(biāo)示量為1ml:20mg，實(shí)際裝有1.2ml濃度為20mg/ml的多西他賽溶液，相當(dāng)于24mg的多西他賽。此容積已經(jīng)對(duì)在準(zhǔn)備過(guò)程中由于藥液粘稠導(dǎo)致的藥液粘著瓶壁及不能抽出的“死容積”等原因造成的液體損失進(jìn)行了補(bǔ)充。使用時(shí)，用注射器將每瓶溶液抽取干凈并稀釋到5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液中。為避免藥物過(guò)量引起毒副反應(yīng)。切勿用溶劑洗涮西林瓶和注射器。

尚無(wú)正式臨床資料評(píng)估多西他賽與其他藥物的相互作用。
體外研究表明多西他賽的代謝可能因合并用藥而改變，這些能誘導(dǎo)、抑制或被細(xì)胞色素P450-3A代謝(從而可能競(jìng)爭(zhēng)性抑制該酶)如環(huán)孢素，特非那定，酮康唑，紅霉素及醋竹桃霉素。當(dāng)患者合并使用以上藥物時(shí)，因?yàn)闈撛诘娘@著藥物間作用，應(yīng)加以注意。
多西他賽的蛋白結(jié)合率高(>95％)。盡管尚未正式研究過(guò)多西他賽與其他藥物的體內(nèi)相互作用，體外試驗(yàn)顯示易與蛋白結(jié)合的藥物如紅霉素，苯海拉明，普萘洛爾，普羅帕酮，苯妥英，水楊酸鹽，磺胺甲惡唑及丙戊酸鈉不影響多西他賽與蛋白的結(jié)合。此外，地塞米松不影響多西他賽的蛋白結(jié)合率。多西他賽不影響洋地黃毒苷的蛋白結(jié)合率。
多西他賽、阿霉素及環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥時(shí)，對(duì)它們的藥代動(dòng)力學(xué)特性沒(méi)有影響。一項(xiàng)單藥無(wú)對(duì)照研究的有限的資料提示在多西他賽與卡鉑存在相互作用。當(dāng)聯(lián)合多西他賽時(shí)，卡鉑的清除率比以前報(bào)導(dǎo)的單獨(dú)應(yīng)用卡鉑的數(shù)據(jù)增高約50％。
在與強(qiáng)的松聯(lián)合用藥治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中，進(jìn)行了一項(xiàng)多西他賽的藥代動(dòng)力學(xué)研究。多西他賽被CYP3A4代謝，而強(qiáng)的松為已知的CYP3A4誘導(dǎo)劑。未觀察到強(qiáng)的松對(duì)多西他賽藥代動(dòng)力學(xué)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響。
體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果顯示：在同時(shí)給予患者酮康唑與多西他賽時(shí)，要小心謹(jǐn)慎，因?yàn)槎咧g存在相互作用的可能性。
多西他賽與蛋白酶抑制劑(例如：利托那韋)同時(shí)應(yīng)用時(shí)，要加以小心，因?yàn)榈鞍酌敢种苿┮彩羌?xì)胞色素P450-3A的抑制劑和底物。

藥理作用
多西他賽為抗腫瘤藥，通過(guò)促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚從而使游離小管的數(shù)量顯著減少。多西他賽與微管的結(jié)合不改變?cè)z的數(shù)目。
體外實(shí)驗(yàn)表明，多西他賽可以破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)對(duì)處于有絲分裂間期的細(xì)胞的功能具有重要作用。 體外實(shí)驗(yàn)表明，多西他賽對(duì)多種小鼠及人體腫瘤細(xì)胞株有細(xì)胞毒作用。另外，在克隆形成實(shí)驗(yàn)中，對(duì)新切除的人體腫瘤細(xì)胞也有細(xì)胞毒作用。多西他賽在細(xì)胞內(nèi)濃度高且潴留時(shí)間長(zhǎng)。此外，對(duì)過(guò)度表達(dá)P-糖蛋白（由多藥耐藥基因編碼）的許多腫瘤細(xì)胞株具有活性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，多西他賽抗瘤譜廣，對(duì)晚期小鼠和人移植性腫瘤均具有抗腫瘤活性，且與用藥方案無(wú)關(guān)。
毒理研究
致癌作用
多西他賽的致癌性未進(jìn)行研究。
致突變作用
多西他賽在CHO-K1細(xì)胞的體外微核及染色體畸變實(shí)驗(yàn)中，及小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出有致突變現(xiàn)象。然而，在Ames實(shí)驗(yàn)中或在CHO/HGPRT基因突變實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有致突變性。本結(jié)果與多西他賽的藥理學(xué)活性是一致的。
生殖毒性：
在大鼠靜脈注射多西他賽0.3mg/kg（按體表面積折算，約為臨床推薦劑量的1/50），未見(jiàn)對(duì)生育力的損傷，但可引起睪丸重量減輕。該結(jié)果與大鼠和犬10個(gè)周期（每21天給藥1次，連續(xù)6個(gè)月）的重復(fù)給藥試驗(yàn)結(jié)果有相關(guān)性；大鼠和犬靜脈注射劑量分別為5mg/kg和0.375mg/kg時(shí)（按體表面積計(jì)算，分別約相當(dāng)于臨床推薦劑量的1/3和1/15），可見(jiàn)睪丸萎縮和變性，大鼠在低劑量時(shí)增加給藥次數(shù)也表現(xiàn)出相似的作用。
懷孕時(shí)使用多西他賽可導(dǎo)致胎兒損傷。大鼠和家兔在器官形成期分別給予多西他賽≥0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床日推薦劑量的1/50和1/300），可見(jiàn)胚胎毒性和胎仔毒性（表現(xiàn)為子宮內(nèi)死亡、吸收胎增加、胎仔體重減輕和骨化延遲）。以上劑量亦可引起母體毒性。
對(duì)生殖能力的損傷
嚙齒動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)中的不良反應(yīng)顯示多西他賽可能減弱雄性的生育能力。

在I期研究中，對(duì)癌癥患者進(jìn)行了劑量為20-115 mg/m2的多西他賽藥代動(dòng)力學(xué)研究。多西他賽的藥代動(dòng)方學(xué)特點(diǎn)與劑量無(wú)關(guān)，符合三室藥代動(dòng)力學(xué)模型，α，β，γ半衰期分別為4分鐘、36分鐘及11.1小時(shí)。后一時(shí)相部分原因是由于藥物從周邊室相對(duì)緩慢地消除。在1小時(shí)內(nèi)靜脈輸注給予多西他賽100mg/m2，平均峰濃度為3.7μg/ml，AUC為4.6h·μg/ml，總體清除率和穩(wěn)態(tài)分布容積分別為21L/h/m2與113L。機(jī)體總清除率的個(gè)體差異約為50％。多西他賽的血漿蛋白結(jié)合率超過(guò)95％。
多西他賽及其代謝產(chǎn)物主要從糞便排泄。經(jīng)糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75％和6％，僅有少部分以原型排出。體外研究表明，細(xì)胞色素P450-3A同功酶與多西他賽的代謝有關(guān)，多西他賽的蛋白結(jié)合率超過(guò)95％，地塞米松并不影響多西他塞與蛋白的結(jié)合。
在3名癌癥患者中進(jìn)行了14C-多西他賽研究，多西他賽以細(xì)胞色素P450-介導(dǎo)的3-丁基酯氧化代謝產(chǎn)物從尿及糞便排泄。7日內(nèi)，尿和糞便排出分別約占所給放射物的6％和75％，在前48小時(shí)約80％放射物在糞便中被發(fā)現(xiàn)，包括1種主要非活性代謝物及3種微量非活性代謝物以及極少量的原型藥物。
多西他賽群體的藥代動(dòng)力學(xué)分析在577名患者中進(jìn)行。通過(guò)模型評(píng)估的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與I期臨床研究結(jié)果非常接近。
多西他賽的藥代動(dòng)力學(xué)與患者的年齡或性別無(wú)關(guān)。在少量患者（n=23）的臨床生化數(shù)據(jù)結(jié)果表明，輕至中度肝功能損傷（ALT，AST≥1.5倍ULN伴有堿性磷酸酶≥ULN2.5倍）時(shí)，總清除率平均降低27％。（見(jiàn)[用法用量]）。多西他賽清除率在輕至中度體液潴留的患者中無(wú)變化，尚無(wú)在重度體液潴留患者中用藥的數(shù)據(jù)。
在聯(lián)合用藥中，多西他賽不影響阿霉素的清除率及阿霉素醇（阿霉素的代謝產(chǎn)物）的血漿濃度。在30名乳腺癌患者中研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)服用多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺不會(huì)影響它們藥代動(dòng)力學(xué)特性。
I期研究評(píng)估了卡培他濱與多西他賽，結(jié)果顯示卡培他濱不影響多西他賽（Cmax及AUC）藥代動(dòng)力學(xué)特性，多西他賽也不影響卡培他濱有關(guān)代謝物5-DFUR的藥動(dòng)學(xué)特性（卡培他濱最主要的代謝產(chǎn)物）。
在聯(lián)合順鉑或卡鉑時(shí)，多西他賽清除率與單一用藥時(shí)相似。當(dāng)多西他賽輸注后緊接順鉑治療，順鉑的藥代動(dòng)力學(xué)特性與其單一用藥時(shí)相似。
42名患者使用標(biāo)準(zhǔn)地塞米松預(yù)防用藥，研究強(qiáng)的松對(duì)多西他賽藥代動(dòng)力學(xué)的影響。未觀察到強(qiáng)的松對(duì)多西他賽藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。