藥物相互作用
　　去羥肌苷
　　恩曲他濱替諾福韋與去羥肌苷聯(lián)合給藥時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，接受聯(lián)合用藥的患者應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測與去羥肌苷有關(guān)的不良反應(yīng)。在出現(xiàn)與去羥肌苷相關(guān)的不良反應(yīng)的患者中，應(yīng)當(dāng)停用去羥肌苷。
　　與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合給藥時(shí)，去羥肌苷緩釋片或腸溶制劑的最大血清濃度（Cmax_)和 血漿濃度時(shí)間曲線下面積（AUC)顯著升高（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。這種相互作用的機(jī)制尚未明確。較高的去羥肌苷濃度有可能導(dǎo)致與去羥肌苷有關(guān)的不良反應(yīng)，包括胰腺炎和神經(jīng)病變。在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌苷每天400 mg的患者中，觀察到CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。
　　在體重>60 kg的患者中，與恩曲他濱替諾福韋聯(lián)用時(shí)，去羥肌苷的劑量應(yīng)當(dāng)減至250 mgo在 體重<60 kg的成人或兒童患者中，目前還沒有去羥肌苷劑量調(diào)整建議的數(shù)據(jù)。聯(lián)合給藥時(shí)，恩曲他濱替諾福韋和去羥肌苷腸溶劑可以在空腹?fàn)顟B(tài)下或與清淡食物（<400 Kcal，20％脂肪）同時(shí)給藥。 去羥肌苷緩釋片與恩曲他濱替諾福韋應(yīng)當(dāng)在空腹?fàn)顟B(tài)下聯(lián)合給藥。
　　阿扎那韋
　　阿扎那韋可使替諾福韋濃度增加（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。這種相互作用的機(jī)制尚未明確。在接受阿扎那韋和恩曲他濱替諾福韋的患者中，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測其與恩曲他濱替諾福韋相關(guān)的不良反應(yīng)。在出現(xiàn)與恩曲他濱替諾福韋相關(guān)的不良反應(yīng)的患者中，應(yīng)當(dāng)停用恩曲他濱替諾福韋。
　　替諾福韋降低阿扎那韋的AUC和(參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。與恩曲他濱替諾福韋合用時(shí)，建議阿扎那韋300 mg與利托那韋100 mg同時(shí)給藥。如果沒有利托那韋，阿扎那韋不應(yīng)與恩曲他濱替諾福韋聯(lián)合給藥。
　　洛匹那韋/利托那韋
　　洛匹那韋/利托那韋可使替諾福韋濃度增加（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。這種相互作用的機(jī)制尚未明確。在接受洛匹那韋/利托那韋和恩曲他濱替諾福韋的患者中，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測其與恩曲他濱替諾福韋相關(guān)的不良反應(yīng)。在出現(xiàn)與恩曲他濱替諾福韋相關(guān)的不良反應(yīng)的患者中，應(yīng)當(dāng)停用恩曲他濱替諾福韋。
　　影響腎功能的藥物
　　恩曲他濱和替諾福韋主要通過腎小球過濾和腎小管主動(dòng)清除結(jié)合的方式經(jīng)腎臟清除（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。未觀察到因腎清除競爭產(chǎn)生的藥物相互作用。但是，恩曲他濱替諾福韋與通過腎小管主動(dòng)清除的藥物合用，能夠使恩曲他濱、替諾福韋和/或合并藥物的濃度升高。此類藥物包括但不限于無環(huán)鳥苷、阿德福韋酯、西多福韋、更昔洛韋、伐昔洛韋和纈更昔洛韋。能夠降低腎功能的 藥物也有可能增加恩曲他濱和/或替諾福韋的血清濃度。
　　骨礦物質(zhì)密度下降
　　在有病理性骨折或有骨質(zhì)疏松或骨流失風(fēng)險(xiǎn)的HIV-1感染成人和12歲（含）以上兒童患者中， 應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行骨礦物質(zhì)密度（BMD)評(píng)估。盡管沒有對(duì)補(bǔ)充鈣和維生素D的作用進(jìn)行研宄，但這樣的補(bǔ)充可能對(duì)所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臅?huì)診。
　　富馬酸替諾福韋二吡呋酯:一項(xiàng)在初次接受治療的成人受試者中開展的為期144周的試驗(yàn)表明， 兩組患者的腰椎和髖部的骨礦物質(zhì)密度（BMD)均下降。在第144周，與接受司他夫定 拉米夫定 依法韋倫的受試者相比，接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯 拉米夫定 依法韋倫治療的受試者腰椎骨礦物質(zhì)密度相對(duì)于基線值的下降平均百分比明顯較高。這兩個(gè)治療組中髖部骨礦物質(zhì)密度的變化相似。 兩個(gè)治療組中，骨礦物質(zhì)密度的下降大部分發(fā)生在試驗(yàn)的前24?48周，直至第144周，下降保持 穩(wěn)定。接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者中有28％,對(duì)照組中有21％的受試者腰椎的骨礦物質(zhì)密度丟失至少為5％或髖部的骨礦物質(zhì)密度丟失至少為7％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中有4 名受試者、對(duì)照組中有6名受試者報(bào)告了臨床上相關(guān)的骨折（手指和腳趾除外）。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中骨代謝的生化標(biāo)記物（血清骨特異性堿性磷酸酶、血清骨鈣素、血清羧基端肽、尿氨基端肽）顯著升高，提示骨轉(zhuǎn)化增加。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中受試者的血清甲狀旁腺激素水 平和1，25維生素D水平也較高。
　　在一項(xiàng)對(duì)12歲（含）以上感染HIV-1的兒童受試者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)（321號(hào)研究）中，骨影響和成人受試者相似。在正常情況下，該年齡段中，BMD迅速增加。而在本試驗(yàn)中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組的骨增量平均速率低于安慰劑組。在48周內(nèi)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組的6 名受試者和安慰劑治療組的1名受試者在其腰椎處出現(xiàn)BMD明顯丟失（大于4％)。在接受96周富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的28名受試者中,其腰椎和全身的Z-分值分別下降了-0.341和-0.458。 骨骼生長（高度）似乎未受影響。在富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的12歲（含）以上的兒童受試 者中，其骨轉(zhuǎn)化標(biāo)記物表明，骨轉(zhuǎn)化增加，這和在成人中觀察到的效果相一致。
　　富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的骨礦物質(zhì)密度和生化標(biāo)記物變化對(duì)長期骨健康和未來骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響仍然未明確。要獲取額外信息，請(qǐng)參閱富馬酸替諾福韋二吡呋酯處方信息。
　　曾經(jīng)報(bào)道過與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關(guān)的骨軟化癥（與近端腎小管病變有關(guān)，并可能導(dǎo)致骨折）病例（參見[不良反應(yīng)]）。
　　脂肪重新分布
　　接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者中，曾經(jīng)觀察到體脂重新分布/堆積包括向心性肥胖、項(xiàng)背脂肪增加（水牛背）、周圍消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯興氏樣面容。這些現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制和長期后果目前未明確。因果關(guān)系尚未確立。
　　免疫重建綜合征
　　接受包括恩曲他濱替諾福韋在內(nèi)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的患者中，曾經(jīng)報(bào)告過免疫重建綜合征。 在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的初期，免疫系統(tǒng)應(yīng)答的患者有可能對(duì)頑固性或殘余的機(jī)會(huì)性感染（例如 鳥結(jié)核分枝桿菌感染、巨細(xì)胞病毒、肺孢子菌肺炎（PCP)或結(jié)核）產(chǎn)生炎癥性應(yīng)答，對(duì)此有必要 更進(jìn)一步評(píng)價(jià)和治療。
　　此外，曾有在免疫重建的過程中發(fā)生自身免疫失調(diào)（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林_巴利綜 合征）的報(bào)告，然而，發(fā)病的時(shí)間更多樣化，也可能在開始治療后數(shù)個(gè)月內(nèi)發(fā)生。
　　早期病毒學(xué)失敗
　　HIV-1感染受試者中的臨床試驗(yàn)證明，與包含兩種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI)和一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或一種HIV-1蛋白酶抑制劑的三聯(lián)藥物治療方案相比，某些只包含三種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的藥物治療方案總體上效用性較弱。尤其應(yīng)考慮到己有早期病毒學(xué)失敗和高耐藥性替代的報(bào)告。因而應(yīng)謹(jǐn)慎使用三聯(lián)核苷治療方案。對(duì)使用三聯(lián)核苷類方案治療的患者，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測并考慮改進(jìn)療法。
孕婦及哺乳期婦女用藥
美國妊娠分級(jí)B類：
　　抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記處：為了監(jiān)測暴露于恩曲他濱替諾福韋的妊娠婦女的胎兒結(jié)局，建立了一個(gè)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記處（APR)。歡迎醫(yī)療人員撥打 1011-910-256-0238 (對(duì)方付費(fèi)電話） 登記患者，或通過傳真： 1 011-910-256-0637或登陸網(wǎng)址www. apregistry. com聯(lián)系登記處。
　　風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
　　在數(shù)量有限的妊娠期和產(chǎn)后期婦女中對(duì)恩曲他濱替諾福韋進(jìn)行了評(píng)估?，F(xiàn)有的人體和動(dòng)物數(shù)據(jù)表明，和背景率相比，恩曲他濱替諾福韋總體上不會(huì)增加重大出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)。然而，沒有在妊娠婦女中進(jìn)行過充分及有良好對(duì)照的試驗(yàn)。由于人體研究并不能排除造成傷害的可能性，所以，只有確實(shí)需要的情況下才能在妊娠期使用恩曲他濱替諾福韋。
　　臨床考慮
　　截至2011年7月，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記處己收到了在孕早期分別有764和1219例、孕中期 分別有321和455例、孕晚期分別有140和257例暴露于含恩曲他濱和含替諾福韋療法的前瞻性研究報(bào)告。在孕早期，含恩曲他濱療法組的出生缺陷率為18/764 (2.4％)，而含替諾福韋療法組為 27/1219 (2.2％)；在孕中期/晚期，含恩曲他濱療法組的出生缺陷率為10/461 (2.2％),而含替諾福韋療法組為15/714 (2.1％)。在美國參考人群孕婦中，出生缺陷的背景率為2.7％。在APR中沒 有觀察到恩曲他濱或替諾福韋和總體出生缺陷之間存在相關(guān)性。
　　動(dòng)物數(shù)據(jù)
　　恩曲他濱：胚胎及胎兒毒性研宄表明，小鼠和家兔分別暴露在約比推薦的人日常劑量高60倍 和120倍的恩曲他濱時(shí)，胎仔變異和畸形的發(fā)生率并沒有增加。
　　富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在大鼠和家兔中進(jìn)行了生殖研宄，根據(jù)體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍，結(jié)果顯示沒有證據(jù)表明因?yàn)樘嬷Z福韋造成生育力受損害或?qū)ε咛ビ袀Α?br />　　哺乳婦女：美國疾病控制和預(yù)防中心建議，HIV-1感染的婦女不應(yīng)以母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒，以避免出生后HIV-1傳播的風(fēng)險(xiǎn)。人體研究表明，替諾福韋和恩曲他濱都被分泌到人乳中。由于嬰兒暴露于低水平恩曲他濱和替諾福韋的風(fēng)險(xiǎn)還不清楚，所以母親如果正在接受恩曲他濱替諾福韋治療, 應(yīng)當(dāng)要求她們不要以母乳喂養(yǎng)。
　　恩曲他濱
　　從5名HIV-1感染婦女所獲得的母乳樣本顯示，恩曲他濱被分泌到人乳中。母乳喂養(yǎng)嬰兒的母親正在接受恩曲他濱治療時(shí)，該嬰兒有可能具有產(chǎn)生對(duì)恩曲他濱耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于其母親正在接受恩曲他濱治療的母乳喂養(yǎng)嬰兒，還不清楚和恩曲他濱相關(guān)的其它風(fēng)險(xiǎn)。
　　富馬酸替諾福韋二吡呋酯
　　從5名HIV-1感染婦女所獲得的母乳樣本顯示，替諾福韋被分泌到人乳中。對(duì)于其母親正接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的母乳喂養(yǎng)嬰兒，還不清楚包括對(duì)恩曲他濱耐藥風(fēng)險(xiǎn)在內(nèi)的替諾福韋相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

美國妊娠分級(jí)B類：
　　抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記處：為了監(jiān)測暴露于恩曲他濱替諾福韋的妊娠婦女的胎兒結(jié)局，建立了一個(gè)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記處（APR)。歡迎醫(yī)療人員撥打 1011-910-256-0238 (對(duì)方付費(fèi)電話） 登記患者，或通過傳真： 1 011-910-256-0637或登陸網(wǎng)址www. apregistry. com聯(lián)系登記處。
　　風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
　　在數(shù)量有限的妊娠期和產(chǎn)后期婦女中對(duì)恩曲他濱替諾福韋進(jìn)行了評(píng)估?，F(xiàn)有的人體和動(dòng)物數(shù)據(jù)表明，和背景率相比，恩曲他濱替諾福韋總體上不會(huì)增加重大出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)。然而，沒有在妊娠婦女中進(jìn)行過充分及有良好對(duì)照的試驗(yàn)。由于人體研究并不能排除造成傷害的可能性，所以，只有確實(shí)需要的情況下才能在妊娠期使用恩曲他濱替諾福韋。
　　臨床考慮
　　截至2011年7月，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記處己收到了在孕早期分別有764和1219例、孕中期 分別有321和455例、孕晚期分別有140和257例暴露于含恩曲他濱和含替諾福韋療法的前瞻性研究報(bào)告。在孕早期，含恩曲他濱療法組的出生缺陷率為18/764 (2.4％)，而含替諾福韋療法組為 27/1219 (2.2％)；在孕中期/晚期，含恩曲他濱療法組的出生缺陷率為10/461 (2.2％),而含替諾福韋療法組為15/714 (2.1％)。在美國參考人群孕婦中，出生缺陷的背景率為2.7％。在APR中沒 有觀察到恩曲他濱或替諾福韋和總體出生缺陷之間存在相關(guān)性。
　　動(dòng)物數(shù)據(jù)
　　恩曲他濱：胚胎及胎兒毒性研宄表明，小鼠和家兔分別暴露在約比推薦的人日常劑量高60倍 和120倍的恩曲他濱時(shí)，胎仔變異和畸形的發(fā)生率并沒有增加。
　　富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在大鼠和家兔中進(jìn)行了生殖研宄，根據(jù)體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍，結(jié)果顯示沒有證據(jù)表明因?yàn)樘嬷Z福韋造成生育力受損害或?qū)ε咛ビ袀Α?br />　　哺乳婦女：美國疾病控制和預(yù)防中心建議，HIV-1感染的婦女不應(yīng)以母乳喂養(yǎng)她們的嬰兒，以避免出生后HIV-1傳播的風(fēng)險(xiǎn)。人體研究表明，替諾福韋和恩曲他濱都被分泌到人乳中。由于嬰兒暴露于低水平恩曲他濱和替諾福韋的風(fēng)險(xiǎn)還不清楚，所以母親如果正在接受恩曲他濱替諾福韋治療, 應(yīng)當(dāng)要求她們不要以母乳喂養(yǎng)。
　　恩曲他濱
　　從5名HIV-1感染婦女所獲得的母乳樣本顯示，恩曲他濱被分泌到人乳中。母乳喂養(yǎng)嬰兒的母親正在接受恩曲他濱治療時(shí)，該嬰兒有可能具有產(chǎn)生對(duì)恩曲他濱耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于其母親正在接受恩曲他濱治療的母乳喂養(yǎng)嬰兒，還不清楚和恩曲他濱相關(guān)的其它風(fēng)險(xiǎn)。
　　富馬酸替諾福韋二吡呋酯
　　從5名HIV-1感染婦女所獲得的母乳樣本顯示，替諾福韋被分泌到人乳中。對(duì)于其母親正接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的母乳喂養(yǎng)嬰兒，還不清楚包括對(duì)恩曲他濱耐藥風(fēng)險(xiǎn)在內(nèi)的替諾福韋相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

如果發(fā)生服用過量，必須監(jiān)測患者是否有中毒的證據(jù)，如有必要，應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的支持性治療方案。
　　恩曲他濱：在高于恩曲他濱治療劑量下的臨床經(jīng)驗(yàn)很有限。一項(xiàng)臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中，11名受試者服用了單劑量1200 mg的恩曲他濱。無嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告。
　　恩曲他濱給藥后1. 5小時(shí)內(nèi)開始進(jìn)行為期3小時(shí)的血液透析，透析治療約能清除30％的恩曲他濱劑 量（血液流速：400 mL/min；透析液流速：600 mL/min)。恩曲他濱是否可通過腹膜透析清除尚不 清楚。
　　富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在高于富馬酸替諾福韋二吡呋酯300 mg治療劑量下的臨床經(jīng)驗(yàn)很有限。一項(xiàng)試驗(yàn)中，有8名受試者接受了持續(xù)28天的口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯600 mg治療。 沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。更高劑量可能產(chǎn)生的影響尚不清楚。
　　替諾福韋能夠被血液透析有效清除，萃取系數(shù)大約為54％。富馬酸替諾福韋二吡呋酯300 mg 單次給藥后，一次4小時(shí)的血液透析大約能清除替諾福韋給藥劑量的10％。

臨床研宄934支持使用恩曲他濱替諾福韋片劑治療HIV-1感染。支持恩曲他濱替諾福韋使用的 補(bǔ)充數(shù)據(jù)來自于臨床研宄903，該研宄的受試者為未接受過治療的成人，給藥方案為拉米夫定與富 馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合用藥；臨床研宂303證明了恩曲他濱和拉米夫定作為多藥治療方案一部 分的療效、安全性以及耐藥方式具有可比性。要了解更多關(guān)于這些試驗(yàn)的信息，請(qǐng)參閱富馬酸替諾福韋二吡呋酯和恩曲他濱的處方信息。
　　研宄934是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、活性藥物對(duì)照的多中心試驗(yàn)，在511例未接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病 毒治療的受試者中，對(duì)恩曲他濱 富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依法韋倫合用，與齊多夫定/拉米夫定 固定劑量復(fù)合制劑與依法韋倫合用進(jìn)行比較，報(bào)告了 144周期間的數(shù)據(jù)。在該試驗(yàn)的96周至144 周期間，恩曲他濱替諾福韋與依法韋倫合用代替恩曲他濱 富馬酸替諾福韋二吡呋酯與依法韋倫合用。受試者平均年齡為38歲（范圍為18?80)，86％為男性，59％為高加索人，23％為黑人?；€ CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)平均值為245個(gè)細(xì)胞/mm3 (范圍為2?1191),基線血漿HIV-1 RNA中位值是5.01 logic 拷貝/mL (范圍為3.56?6.54)。根據(jù)基線CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)（〈或多200個(gè)細(xì)胞/mm)對(duì)受試者進(jìn)行分層；41％受試者CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)細(xì)胞/mm，51％受試者基線病毒載量>100, 000拷貝/mL。48周和 144周期間在基線時(shí)沒有依法韋倫耐藥性的受試者的治療結(jié)果見表9。
　　http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201608221338130427.png
　　a.作為第48或第96周期間（HIV-1 RNA <400拷貝/mL)的應(yīng)答者但不同意在第48或第96周后 繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)的受試者不在分析范圍之內(nèi)。
　　b.在48周和144周期間受試者達(dá)到并維持確認(rèn)的HIV-1 RNA<400拷貝/mL的水平。
　　c.包括在48周和144周期間確認(rèn)的病毒反彈和不能達(dá)到<400拷貝/mL的水平。
　　d.包括失訪、受試者中途退出、依從性不良、違反方案以及其他原因。
　　在第48周期間，恩曲他濱 富馬酸替諾福韋二吡呋酯組和齊多夫定/拉米夫定組分別有84％和 73％的受試者達(dá)到并維持HIV-1 RNA <400拷貝/mL (在第144周期間分別有71％和58％)。在這個(gè)開放標(biāo)簽試驗(yàn)中，48周期間達(dá)到并維持HIV-1 RNA <400拷貝/mL水平的受試者的比例有差異，主要 是因?yàn)辇R多夫定/拉米夫定組中因不良事件和其他原因而中斷研宄的患者數(shù)量較多。此外，在恩曲 他濱 富馬酸替諾福韋二吡呋酯組和齊多夫定/拉米夫定組分別有80％和70％的受試者在第48周達(dá)到 并維持HIV-1 RNA <50拷貝/mL的水平（在第144周期間分別有64％和56％)。在第48周，恩曲他濱 富馬酸替諾福韋二吡呋酯組的CD4 細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)于基線值增加的平均值為190個(gè)細(xì)胞/mm,而齊多夫定/拉米夫定組為158個(gè)細(xì)胞/mm3 (在第144周分別為312和271細(xì)胞/mm)。
　　經(jīng)過48周治療，恩曲他濱 富馬酸替諾福韋二吡呋酯組有7名受試者、齊多夫定/拉米夫定組 有5名受試者出現(xiàn)新的CDCC類事件（經(jīng)過144周治療，分別有10和6名受試者）。

恩曲替諾福韋吡呋酯片為抗病毒藥恩曲他濱與富馬酸替諾福韋二吡呋酯組成復(fù)方制劑。
　　作用機(jī)制
　　恩曲他濱：恩曲他濱是一種合成的胞嘧啶核苷類似物,經(jīng)細(xì)胞酶磷酸化后生成5’ -三磷酸恩曲 他濱。5’ -三磷酸恩曲他濱通過與天然底物5’ -三磷酸脫氧胞苷競爭并且整合到新合成的病毒DNA中
　　使鏈終止，從而抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶（RT)的活性。5’-三磷酸恩曲他濱對(duì)哺乳動(dòng)物DNA聚合酶a、
　　0、e和線粒體DNA聚合酶y的抑制活性弱。
　　富馬酸替諾福韋二吡呋酯：富馬酸替諾福韋二吡呋酯是一磷酸腺苷的非環(huán)狀核苷磷酸化二酯類似物。富馬酸替諾福韋二吡呋酯先進(jìn)行二酯酶水解轉(zhuǎn)化成替諾福韋，然后通過細(xì)胞酶的磷酸化形成 二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋通過與天然底物5’-三磷酸脫氧腺苷競爭，然后與DNA整合后終止 DNA鏈，從而抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的活性。二磷酸替諾福韋對(duì)哺乳動(dòng)物DNA聚合酶a、0和線粒體DNA 聚合酶y的抑制活性弱。
　　抗病毒活性
　　恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯:通過細(xì)胞培養(yǎng)評(píng)估恩曲他濱和替諾福韋聯(lián)合抗病毒活性， 結(jié)果顯示恩曲他濱和替諾福韋具有協(xié)同抗病毒效應(yīng)。
　　恩曲他濱:在類淋巴母細(xì)胞系、MAGI-CCR5細(xì)胞系和外周血單核細(xì)胞中評(píng)估了恩曲他濱對(duì)實(shí)驗(yàn) 室和臨床分離的HIV-1病毒株的抗病毒活性。恩曲他濱的EC50值在0. 0013-0. 64 uM(0. 0003- 158 ug/mL)之間。在恩曲他濱與核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（阿巴卡韋、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、 齊多夫定）、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（地拉韋定、依法韋倫、奈韋拉平）、蛋白酶抑制劑（安普那韋、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋）聯(lián)合用藥的試驗(yàn)中，顯示有相加至協(xié)同作用。恩曲他濱在細(xì)胞培養(yǎng)中顯示出對(duì)HIV-1亞型A、B、C、D、E、F和G的抗病毒活性（EC50值在0. 007?0. 075 uM之 間），并顯示對(duì)HIV-2有毒株特異性的活性（EC50值在0.007-1.5 uM之間）。
　　富馬酸替諾福韋二吡呋酯:在類淋巴母細(xì)胞系、原代單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和外周血淋巴細(xì)胞中 評(píng)估了替諾福韋對(duì)實(shí)驗(yàn)室和臨床分離的HIV-1病毒株的抗病毒活性。替諾福韋的EC5。值在0. 04-8. 5 uM之間。在替諾福韋與核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（阿巴卡韋、去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定、扎西 他濱、齊多夫定）、非逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（地拉韋定、依法韋倫、奈韋拉平）和蛋白酶抑制劑（安普 那韋、茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋）聯(lián)合用藥的試驗(yàn)中，顯示有相加至協(xié)同作用。 在細(xì)胞培養(yǎng)中替諾福韋顯示出對(duì)HIV-1亞型A、B、C、D、E、F、G和0的抗病毒活性（EC50在0. 5-2. 2 uM之間），并顯示對(duì)HIV-2有毒株特異性的活性（EC50值在1.6-5.5 uM之間）。
　　耐藥性
　　恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋在細(xì)胞培養(yǎng)中篩選出了對(duì)恩曲他濱及替諾福韋聯(lián)合用藥敏感性下降的HIV-1分離病毒株，對(duì)這些病毒株的基因型分析顯示，病毒逆轉(zhuǎn)錄酶出現(xiàn)了 M184V/I 和/或K65R氨基酸替代。
　　在一項(xiàng)初次接受治療的受試者中開展的臨床試驗(yàn)（研宄934)中，對(duì)從所有證實(shí)抗病毒治療失敗的受試者中分離的HI V-1病毒株進(jìn)行了耐藥性分析。這些受試者在144周或提前終止用藥時(shí)HIV-1 RNA大于400拷貝/mL。與依法韋倫相關(guān)的耐藥性變異發(fā)生率最高，且該變異在各治療組之間的發(fā) 生率相近。在恩曲他濱 富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組分離的19例分析樣本中觀察到2例出現(xiàn) M184V氨基酸替代，而齊多夫定/拉米夫定治療組分離的29例分析樣本中觀察到10例，該氨基酸替 代與恩曲他濱和拉米夫定耐藥性相關(guān)。研宄934的144周過程中，對(duì)受試者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)基因型分析， 未檢測到HIV-1病毒株中產(chǎn)生K65R置換。
　　恩曲他濱:通過細(xì)胞培養(yǎng)和在人體內(nèi)篩選到了對(duì)恩曲他濱產(chǎn)生耐藥性的HIV-1病毒株。對(duì)這些 病毒株的基因型分析顯示其對(duì)恩曲他濱敏感性降低與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶基因上184位點(diǎn)的密碼子發(fā)生堿基置換有關(guān)，該置換導(dǎo)致甲硫氨酸被纈氨酸或異亮氨酸(M184V/I)替代。
　　富馬酸替諾福韋二吡呋酯:通過細(xì)胞培養(yǎng)分離到了對(duì)替諾福韋敏感性降低的HIV-1病毒株。這 些病毒株的逆轉(zhuǎn)錄酶出現(xiàn)K65R置換，且對(duì)替諾福韋的敏感性下降2至4倍。
　　在初次接受治療的受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療組在144周的治療過程中，有8/47 (17％)出現(xiàn)K65R置換；其中7例發(fā)生在治療的前48周，1例發(fā)生在第96周。在以往接受過富馬 酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者中，14/304 (5％)在96周之內(nèi)治療失敗，其病毒株對(duì)替諾福韋 的敏感性下降超過1. 4倍(中位值2. 7倍)。對(duì)產(chǎn)生耐藥性的病毒株進(jìn)行基因型分析，顯示有HIV-1逆 轉(zhuǎn)錄酶基因置換，導(dǎo)致K65R氨基酸替代。
　　交叉耐藥性
　　恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯:目前已確認(rèn)有些核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)之間會(huì)產(chǎn)生 交叉耐藥性。從細(xì)胞培養(yǎng)中篩選出恩曲他濱和替諾福韋合用后發(fā)生M184V/I和/或K65R置換病毒株， 此類變異病毒株在替諾福韋與拉米夫定或恩曲他濱聯(lián)合用藥、以及替諾福韋與阿巴卡韋、去經(jīng)肌苷 聯(lián)合用藥治療失敗的患者分離的病毒株中也有發(fā)現(xiàn)。因此，交叉耐藥性可在攜帶含一個(gè)或兩個(gè)此類 (置換）基因突變病毒的患者中產(chǎn)生。
　　恩曲他濱:恩曲他濱耐藥病毒株（M184V/I)對(duì)拉米夫定和扎西他濱產(chǎn)生交叉耐藥性，但其在 細(xì)胞培養(yǎng)中對(duì)去羥肌苷、司他夫定、替諾福韋、齊多夫定、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（地拉韋定、依法韋倫、奈韋拉平）仍保持敏感性。接受阿巴卡韋、去羥肌苷、替諾福韋和扎西他濱治療的患者中 分離出的含有K65R置換的HIV-1病毒株，其對(duì)恩曲他濱抑制作用的敏感性降低。對(duì)齊多夫定和司他夫定（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E置換）和去羥肌苷（L74V置換）敏感性降低的HIV-1病毒仍保持對(duì)恩曲他濱的敏感性。含有與非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥性相關(guān)的K103N置換的HIV-1病毒株對(duì)恩曲他濱仍敏感。
　　富馬酸替諾福韋二吡呋酯:從20例受試者中分離出的平均帶有3種與齊多夫定相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄酶氨基酸置換(M41L、D67N、K70R、L210ff、T215Y/F或K219Q/E/N)的HIV-1病毒株對(duì)替諾福韋的敏感性下降了 3.1倍。產(chǎn)生L74V置換但無齊多夫定耐藥性相關(guān)置換的受試者（N = 8)對(duì)富馬酸替 諾福韋二吡呋酯的療效反應(yīng)降低。有限資料顯示，含有Y115F置換（N = 3)、Q151M置換（N = 2) 或T69插入（N = 4)的患者療效反應(yīng)均降低。
　　毒理研究
　　恩曲他濱：
　　遺傳毒性：恩曲他濱Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
　　生殖毒性：雄性大鼠給予恩曲他濱人推薦劑量200 mg/日的約140倍暴露量，或雄/雌性小鼠給 予人推薦劑量的約60倍暴露量時(shí)，對(duì)生育力未見影響。胚胎-胎仔毒性試驗(yàn)中，小鼠、家兔分別給 予人推薦劑量的約60倍、120倍的暴露量（AUC)時(shí)，未見胎仔異常和畸形的發(fā)生率升高。子代小 鼠從出生前(胎仔)到性成熟期間每日給予人推薦劑量（200 mg/日）的約60倍暴露量（AUC),小鼠子代生育力正常。
　　致癌性：恩曲他濱經(jīng)口給藥的長期致癌性試驗(yàn)中，小鼠給藥劑量達(dá)750mg/kg/天(相當(dāng)于治療劑 量200 mg/天下的人全身暴露量的26倍)或大鼠給藥劑量達(dá)600 mg/kg/天(相當(dāng)于治療劑量下的人 全身暴露量的31倍)時(shí)未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)生率升高。
　　富馬酸替諾福韋二吡呋酯:
　　遺傳毒性：富馬酸替諾福韋二吡呋酯體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果為陽性，Ames試驗(yàn)與小鼠微核試 驗(yàn)結(jié)果為陰性。
　　生殖毒性：雄性大鼠于交配前28天開始給藥，雌性大鼠于交配前15天開始給藥直至妊娠第7 天，富馬酸替諾福韋二吡呋酯給藥劑量為相當(dāng)于人用劑量的10倍（以體表面積計(jì)算），未見對(duì)生 育力、交配能力或早期胚胎發(fā)育的影響，但是雌性大鼠的動(dòng)情周期發(fā)生變化。胚胎-胎仔毒性試驗(yàn) 中，大鼠、家兔分別給予人給藥劑量的14倍、19倍（根據(jù)體表面積計(jì)算）時(shí)，未見替諾福韋所致 的生育力損害或胎仔毒性。
　　致癌性：富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服給藥的長期致癌性試驗(yàn)中，暴露量最高約為人HIV-1感 染治療劑量的16倍(小鼠)和5倍(大鼠）。雌性小鼠在16倍于人暴露量時(shí),肝臟腺瘤的發(fā)生率升高。 大鼠在最高達(dá)5倍人治療劑量的暴露量時(shí)，致癌性試結(jié)果為陰性。
　　其他毒性：毒理學(xué)試驗(yàn)中，大鼠、犬和猴給予高于或等于6倍人體暴露量（基于AUC)的替諾 福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯，發(fā)現(xiàn)引起骨毒性。猴的骨毒性診斷為骨軟化癥。猴中觀察到的骨軟化癥在降低替諾福韋劑量或停用時(shí)是可逆的。大鼠和犬中的骨毒性表現(xiàn)為骨礦物質(zhì)密度減小。引 起骨毒性的機(jī)制目前尚不清楚。
　　在四種動(dòng)物中均觀察到了腎臟毒性，在這些動(dòng)物中可觀察到不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、 蛋白尿、磷酸鹽尿和/或鈣尿的升高，以及血清磷酸鹽的降低。這些毒性是在比人體暴露量高2至20 倍的暴露量（基于AUC)下觀察到的。腎臟異常（特別是磷酸鹽尿）與骨毒性之間的關(guān)系尚不清楚。

恩曲他濱替諾福韋:空腹服用一片恩曲他濱替諾福韋與服用一個(gè)恩曲他濱膠囊（200 mg)加一 片富馬酸替諾福韋二吡呋酯（300 mg)在健康受試者（N=39)中證明具生物等效性。
　　恩曲他濱:恩曲他濱的藥代動(dòng)力學(xué)特性總結(jié)在表10中?？诜髑麨I后，恩曲他濱迅速被吸 收，并在服藥后1至2小時(shí)達(dá)到血藥峰濃度。體外實(shí)驗(yàn)顯示恩曲他濱在0.02至200 ng/mL的濃度 范圍內(nèi)，與人血漿蛋白結(jié)合率小于4％并與濃度無關(guān)。服用放射性標(biāo)記的恩曲他濱后，約86％劑量通 過尿液排出，13％以代謝物形式排出。恩曲他濱的代謝物包括3’-亞砜非對(duì)映異構(gòu)體及葡萄糖醛酸結(jié) 合物。恩曲他濱經(jīng)腎小球過濾和腎小管主動(dòng)吸收這兩種方式結(jié)合消除。單次口服恩曲他濱后，恩曲 他濱的血漿半衰期約為10小時(shí)。
　　富馬酸替諾福韋二吡呋酯:富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥代動(dòng)力學(xué)特性總結(jié)在表10中?？诜?富馬酸替諾福韋二吡呋酯后,替諾福韋的達(dá)峰時(shí)間為1. 0±0. 4小時(shí)。體外實(shí)驗(yàn)顯示替諾福韋在0. 01 至25 ug/mL的濃度范圍內(nèi)，與人血漿蛋白結(jié)合率小于0.7％并與濃度無關(guān)。替諾福韋靜脈注射時(shí)約 70至80％劑量以原型藥物經(jīng)尿排出。替諾福韋經(jīng)腎小球過濾和腎小管主動(dòng)吸收這兩種方式結(jié)合消除。 單劑量口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯后，替諾福韋的最終消除半衰期約為17小時(shí)。
　　表10 成人中恩曲他濱和替諾福韋的單劑量藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)1
　　http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201608221353200455.png
　　a.NC =未計(jì)算
　　b.中位值（范圍）
　　c.平均值（士標(biāo)準(zhǔn)差）
　　d.該數(shù)據(jù)為穩(wěn)態(tài)條件下獲取的數(shù)據(jù)。
　　食物對(duì)口服吸收的影響
　　恩曲他濱替諾福韋可隨食物或單獨(dú)服用。高脂肪飲食（784 kcal; 49 g脂肪）或清淡飲食（373 kcal； 8g脂肪）后服用恩曲他濱替諾福韋，會(huì)使替諾福韋的達(dá)峰時(shí)間大約延長0.75小時(shí)。與空腹服用相比，高脂肪或清淡飲食后服用后替諾福韋的AUC和Cmax平均增加約35％和15％。之前的安全性和療效研究中，替諾福韋均為在進(jìn)食狀態(tài)下服用。不管恩曲他濱替諾福韋是隨高脂肪或是清淡飲食服用，恩曲他濱的全身暴露量（AUC和Cmax)均不受影響。
　　特殊人群
　　盤
　　恩曲他濱：服用恩曲他濱后，未發(fā)現(xiàn)與種族相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)差異。
　　富馬酸替諾福韋二吡呋酯：除了高加索人以外，沒有足夠的種族和民族數(shù)據(jù)能夠充分判斷這些人群之間服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯后可能存在的藥代動(dòng)力學(xué)差異。
　　性別
　　在男性和女性受試者中，恩曲他濱和替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)相似。
　　兒童患者
　　對(duì)于12歲以下或體重低于35 kg (低于77 lb)的兒童患者，不應(yīng)使用恩曲他濱替諾福韋。
　　恩曲他濱:在年齡13?17歲、接受劑量為每日6 mg/kg至最高240 mg 口服溶液或一粒200 mg 膠囊的27例HIV-1感染的兒童受試者中，對(duì)穩(wěn)態(tài)的恩曲他濱藥物代謝動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了測定；在本年 齡組中，27位受試者中有26位接受200 mg恩曲他濱膠囊。平均（士標(biāo)準(zhǔn)差）和AUC分別為 2.7 ± 0.9 ％/11^和12.6 ±5.4 Hg*hr/mL。年齡在12歲（含）至18 (不含）歲以下的兒童受試 者所達(dá)到的暴露量和成人接受每日一次200 mg所達(dá)到的暴露量相似。
　　富馬酸替諾福韋二吡呋酯:在8例HIV-1感染的兒童受試者（12歲（含）以上、18歲以下） 中對(duì)穩(wěn)態(tài)的替諾福韋藥物代謝動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了評(píng)估。平均（±標(biāo)準(zhǔn)差）C_和AUCtau分別為0. 38 士 0. 13 Hg/mL和3. 39 士 1.22ug·hr/mL。每日口服300 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯的兒童患者所到達(dá)的 替諾福韋暴露量和每日接受300 mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯的成人所達(dá)到的暴露量相似。
　　老年患者
　　未在老年患者（65歲（含）以上）中充分評(píng)價(jià)恩曲他濱和替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)。
　　腎功能受損患者
　　在腎功能受損受試者中，恩曲他濱和替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變（參見警告）。在肌酐清除率小于50 mL/min的成人受試者中，恩曲他濱和替諾福韋的Cmax和AUC0-∞均增加。對(duì)肌酐清除率為30至49 mL/min的成人患者，建議調(diào)整恩曲他濱替諾福韋的給藥間隔。對(duì)于腎功能受損的兒童患者，沒有提供建議劑量的數(shù)據(jù)。肌酐清除率小于30 mL/min以及晚期腎病且需要透析的患者禁用恩曲他濱替諾福韋（參見用法用量）。
　　肝功能受損患者
　　在中度到重度肝功能受損的非HIV感染受試者中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯300 mg單次給藥 后，對(duì)替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。與肝功能無受損受試者比較，肝功能受損受試者的替諾福韋藥代動(dòng)力學(xué)無實(shí)質(zhì)性改變。尚未在肝功能受損受試者中開展恩曲他濱替諾福韋或恩曲他濱的藥代動(dòng)力學(xué)研宄。但是，由于恩曲他濱并非主要通過肝酶代謝，因此肝功能受損對(duì)其影響是有限的。