成人患者
本品的成人推薦劑量方案為每天一次，每次一片，口服用藥，可與或不與食物同服。 劑量缺失
如果患者錯(cuò)過(guò)了 1 劑本品，則應(yīng)盡快服用，除非已經(jīng)接近下一次服藥的時(shí)間?；颊卟粦?yīng)一次服用 2 劑，而應(yīng)在規(guī)定的時(shí)間服用下一劑。
兒童患者
尚未在 18 歲以下的患者中確定本品的安全性和療效。
老年患者
關(guān)于在 65 歲及以上的患者中使用多拉韋林、拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的 數(shù)據(jù)有限。暫無(wú)證據(jù)表明老年患者需要的劑量與年輕成年患者有所不同。由于年齡相關(guān)的變化（如腎功能下降），建議在該年齡組進(jìn)行特殊護(hù)理。
腎功能損傷 由于本品是一種固定劑量的復(fù)方片劑，并且拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的劑量不可改變，故估計(jì)肌酐清除率小于 50 mL/min 的患者不應(yīng)接受本品治療 [見(jiàn)警告和注 意事項(xiàng)、特殊人群用藥、臨床試驗(yàn)]。
肝功能損傷
輕度（Child-Pugh A 級(jí)）或中度（Child-Pugh B 級(jí)）肝功能損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量。 本品尚未在重度肝功能損傷患者（Child-Pugh C 級(jí)）中進(jìn)行研究。
與利福布汀合并給藥
如果本品與利福布汀合并給藥，應(yīng)在本品給藥后約 12 小時(shí)服用一片多拉韋林。

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治成人的臨床試驗(yàn)本品在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治 HIV-1 感染受試者中的安全性評(píng)估基于兩項(xiàng) III 期隨機(jī)、 國(guó)際、多中心、雙盲、活性對(duì)照試驗(yàn)（DRIVE-FORWARD（方案 018）和 DRIVE-AHEAD（方案 021））截至 96 周的數(shù)據(jù)分析，并得到一項(xiàng) IIb 期隨機(jī)、國(guó)際、多中心、雙盲、 活性對(duì)照試驗(yàn)（方案 007（P007））的數(shù)據(jù)支持。
在 DRIVE-FORWARD 中，766 名成年受試者接受每天一次多拉韋林 100 mg（n = 383） 或地瑞那韋 800 mg 利托那韋 100 mg（DRV r）治療（n = 383），二者分別與恩曲他 濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯（FTC/TDF）或阿巴卡韋/拉米夫定（ABC/3TC）聯(lián)合給藥。 截至第 96 周，多拉韋林組 2％ 和 DRV r 組 3％ 的患者發(fā)生導(dǎo)致研究藥物治療停止 的不良事件。
在 DRIVE-AHEAD 中，728 名成年受試者接受每天一次本品（多拉韋林/拉米夫定/ 富馬酸替諾福韋二吡呋酯）（DOR/3TC/TDF）（n = 364）或依非韋侖/恩曲他濱/富馬酸替諾 福韋二 吡呋 酯（ EFV/FTC/TDF ）（ n = 364 ）治療 。 截 至第 96 周， 本品 組 3％ 和 EFV/FTC/TDF 組 7％ 的患者發(fā)生導(dǎo)致研究藥物治療停止的不良事件。
表 1 列出了 DRIVE-FORWARD 和 DRIVE-AHEAD 的所有治療組中報(bào)告的大于或 等于 2％ 的受試者治療中出現(xiàn)的中度至重度藥物不良反應(yīng)。
表 1：DRIVE-FORWARD 和 DRIVE-AHEAD 的所有治療組中 ≥ 2％ 的受試者治療中
出現(xiàn)的中度至重度藥物不良反應(yīng)報(bào)告（96 周）。
實(shí)驗(yàn)室檢查異常
在 DRIVE-AHEAD 中接受多拉韋林或 DRV r 治療或者在 DRIVE-AHEAD 中接受本品 或 EFV/FTC/TDF 治療的受試者中，出現(xiàn)選定的 2 至 4 級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查異常（表 示分級(jí)相對(duì)于基線(xiàn)惡化）的受試者百分比見(jiàn)表 2。
血脂相對(duì)于基線(xiàn)的變化
對(duì)于 DRIVE-FORWARD 和 DRIVE-AHEAD，第 48 周時(shí) LDL 膽固醇、非 HDL 膽固醇、總膽固醇、甘油三酯和 HDL 膽固醇相對(duì)于基線(xiàn)的變化如表 3 所示。第 96 周時(shí)相 對(duì)于基線(xiàn)的變化與第 48 周時(shí)觀察到的結(jié)果相似。
對(duì)于 LDL 和非 HDL 膽固醇、總膽固醇和甘油三酯，第 48 周（多拉韋林-DRV r 和 本品-EFV/FTC/TDF）相對(duì)于基線(xiàn)的平均變化的差異有利于多拉韋林治療組。LDL 和非 HDL 比較是預(yù)先指定的，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，顯示了多拉韋林對(duì)這兩個(gè)參數(shù)的優(yōu)效性。
這些分析中排除了基線(xiàn)時(shí)接受降脂藥治療的受試者（在 DRIVE-FORWARD 中，多拉韋林：n = 12，DRV r：n = 14；在 DRIVE-AHEAD 中，本品：n = 15，EFV/FTC/TDF：n
= 10）。對(duì)基線(xiàn)后開(kāi)始降脂藥治療的受試者的最后一次空腹治療值（在開(kāi)始降脂藥治療之前）進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)（在 DRIVE-FORWARD 中，多拉韋林：n = 6，DRV r：n = 4；在 DRIVE-AHEAD 中，本品：n = 3，EFV/FTC/TDF：n = 8）。
神經(jīng)精神不良事件
對(duì)于 DRIVE-AHEAD，對(duì)截至第 48 周發(fā)生神經(jīng)精神不良事件的受試者進(jìn)行的分析如表 4 所示。在預(yù)先指定的三個(gè)類(lèi)別，頭暈、睡眠障礙和紊亂以及感覺(jué)改變中，截至第 48 周， 與 EFV/FTC/TDF 治療受試者相比，本品治療受試者報(bào)告的神經(jīng)精神不良事件比例在統(tǒng)計(jì) 學(xué)上顯著 較低。在第 96 周，本品 組神經(jīng)精神不良事件的 患病率為 26％ （ 96/364 ）， EFV/FTC/TDF 組為 59％（213/364）。
在對(duì)兩項(xiàng)初治試驗(yàn)（P007 和 DRIVE-AHEAD）的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并的一項(xiàng)匯總分析中，截
至第 48 周，合并的多拉韋林（100 mg）治療組（2.8％）因不良事件而停藥的受試者比例明 顯低于合并的 EFV 治療組（6.1％）[治療差異：-3.4％，p 值：0.012]。
病毒學(xué)抑制成人的臨床試驗(yàn)
本品在病毒學(xué)抑制成人中的安全性基于 DRIVE-SHIFT 試驗(yàn)（方案 024）中 670 名受 試者的 48 周數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、國(guó)際、多中心、開(kāi)放性試驗(yàn)，在該試驗(yàn)中，病毒學(xué) 抑制受試者從基線(xiàn)方案治療（含兩種 NRTI，聯(lián)合利托那韋或考比司他增效的蛋白酶抑制劑（PI）、考比司他增效的艾維雷韋或者非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI））轉(zhuǎn)換為本品治 療?？傮w而言，病毒學(xué)抑制的成年受試者的安全性與無(wú)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療史的受試者相似。
血脂相對(duì)于基線(xiàn)的變化
第 24 周時(shí) LDL 膽固醇、非 HDL 膽固醇、總膽固醇、甘油三酯和 HDL 膽固醇相對(duì)
于基線(xiàn)的變化如表 5 所示。根據(jù)每個(gè)治療組在研究第 24 周時(shí)空腹 LDL-C 和空腹非 HDL-C 相對(duì)于基線(xiàn)的平均變化的評(píng)估，證實(shí)了研究第 1 天立即轉(zhuǎn)換為本品治療優(yōu)于繼續(xù) 接受利托那韋增效的 PI 方案治療。尚未證實(shí)上述結(jié)果的臨床獲益。
這些分析中排除了基線(xiàn)時(shí)接受降脂藥治療的受試者（本品：n = 26，P1 利托那韋：n =13）。對(duì)基線(xiàn)后開(kāi)始降脂藥治療的受試者的最后一次空腹治療值（在開(kāi)始降脂藥治療之前）
進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)（本品：n = 4，PI 利托那韋：n = 2）。
上市后經(jīng)驗(yàn)
本品沒(méi)有上市后數(shù)據(jù)。請(qǐng)參見(jiàn)拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的完整處方信息。

本品不應(yīng)與強(qiáng)效細(xì)胞色素 P450（CYP）3A 酶誘導(dǎo)劑合并給藥，因?yàn)榭赡軙?huì)出現(xiàn)多拉韋 林血漿濃度的顯著降低，這可能會(huì)降低本品的有效性。這些藥物包括但不限于以下幾種：
● 抗驚厥藥卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英
● 雄激素受體抑制劑恩扎魯他胺
● 抗分枝桿菌藥利福平、利福噴汀
● 細(xì)胞毒素米托坦
● 圣約翰草（貫葉連翹） 本品禁用于既往對(duì)拉米夫定有超敏反應(yīng)的患者。

1. HIV-1 和 HBV 聯(lián)合感染患者的重度乙型肝炎急性發(fā)作 在開(kāi)始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療之前，應(yīng)檢測(cè)所有 HIV-1 患者是否存在 HBV。本品未獲得批準(zhǔn)用于治療慢性 HBV 感染，并且尚未在 HIV-1 和 HBV 聯(lián)合感染患者中確定本品的安全性和療效。
在 HIV-1 和 HBV 聯(lián)合感染且已停用拉米夫定或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（本品的兩 種組分）的患者中，已經(jīng)報(bào)道了重度乙型肝炎的急性發(fā)作（例如，肝臟失代償和肝功能衰竭）。 在停止使用本品治療后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè) HIV-1 和 HBV 聯(lián)合感染患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室隨訪， 至少監(jiān)測(cè)數(shù)月。如果適用，可能需要開(kāi)始抗乙型肝炎治療，尤其是在晚期肝病或肝硬化患者 中，因?yàn)橹委熀蟾窝装l(fā)作可能導(dǎo)致肝功能失代償和肝功能衰竭。
2. 新發(fā)腎功能損傷或腎功能損傷惡化 據(jù)報(bào)道，使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯（本品的一種組分）可導(dǎo)致腎功能損傷，包括急性腎功能衰竭和范科尼綜合征（腎小管損傷伴重度低磷血癥）病例。同時(shí)或近期使用腎毒性藥物（例如，高劑量或多種非甾體抗炎藥 [NSAID]）時(shí)，應(yīng)避免使用本品。在具有腎功能不全危險(xiǎn)因素且在富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療中表現(xiàn)穩(wěn)定的HIV 感染患者中，已經(jīng)報(bào)道了在高劑量或多種 NSAID 治療開(kāi)始后出現(xiàn)急性腎功能衰竭的 病例。一些患者需要住院治療和腎臟替代治療。對(duì)于有腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)的患者，如有需要， 應(yīng)考慮使用 NSAID 之外的替代方案。
持續(xù)性或惡化的骨痛、四肢疼痛、骨折和/或肌肉疼痛或無(wú)力可能是近端腎小管病變的 表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行腎功能評(píng)估。
建議在開(kāi)始治療前以及在本品治療期間有臨床指征時(shí)對(duì)所有患者的估計(jì)肌酐清除率進(jìn) 行評(píng)估。對(duì)于有腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)的患者，包括既往在接受阿德福韋酯治療期間出現(xiàn)腎臟事件 的患者，建議在開(kāi)始使用本品之前以及在本品治療期間定期對(duì)估計(jì)肌酐清除率、血清磷、尿 糖和尿蛋白進(jìn)行評(píng)估。
本品的拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯組分主要由腎臟排泄。如果估計(jì)肌酐清除率 降至每分鐘 50 mL 以下，應(yīng)停用本品，因?yàn)槭褂霉潭▌┝繌?fù)方片劑無(wú)法達(dá)到拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯所需的給藥間隔調(diào)整。
3. 藥物相互作用 應(yīng)謹(jǐn)慎將本品與可能減少多拉韋林暴露量的藥物共同開(kāi)具處方。
4. 骨質(zhì)流失和礦化障礙
骨密度
在 HIV-1 感染的成人患者臨床試驗(yàn)中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（本品的一種組分） 與骨密度（BMD）降低幅度略大和骨代謝生化標(biāo)志物增加相關(guān)，提示相對(duì)于對(duì)照品的骨轉(zhuǎn) 換增加。接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的受試者血清甲狀旁腺激素水平和 1,25 維生素 D 水平也較高。有關(guān)其他信息，請(qǐng)參見(jiàn)富馬酸替諾福韋二吡呋酯處方信息。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)的 BMD 和生化標(biāo)志物變化對(duì)長(zhǎng)期骨骼健康和未來(lái)骨折 風(fēng)險(xiǎn)的影響尚不清楚。對(duì)于有病理性骨折史或有骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)流失的其他危險(xiǎn)因素的 HIV-1 感染成年患者，應(yīng)考慮進(jìn)行 BMD 評(píng)估。雖然尚未研究鈣和維生素 D 補(bǔ)充治療的效果，但是，這種補(bǔ)充治療可能對(duì)所有患者均有益。如果懷疑骨骼異常，則應(yīng)獲取適當(dāng)?shù)淖稍?xún)。
礦化障礙據(jù)報(bào)道，近端腎小管病變引起的骨軟化病例與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關(guān)，近端腎小管病變表現(xiàn)為骨痛或四肢疼痛，并且可能導(dǎo)致骨折。在近端腎小管病變的病例中，也已 報(bào)道了關(guān)節(jié)痛和肌肉疼痛或無(wú)力。對(duì)于在接受含富馬酸替諾福韋二吡呋酯的藥品治療期間出現(xiàn)持續(xù)性或惡化的骨骼或肌肉癥狀且有腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)考慮繼發(fā)于近端腎小管病變的低磷血癥和骨軟化。
5. 與其他藥品合并給藥 本品是多拉韋林、拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的固定劑量復(fù)方制劑。本品不得與含拉米夫定的其他藥品、含富馬酸替諾福韋二吡呋酯或替諾福韋艾拉酚胺的藥品或與阿德福韋酯合并給藥。除非需要進(jìn)行調(diào)整劑量（例如，與利福布汀合用時(shí)），否則本品不 應(yīng)與多拉韋林合并給藥。
6. 免疫重建綜合征 已經(jīng)報(bào)道聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療患者中有免疫重建綜合征發(fā)生。在聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療初始階段，免疫系統(tǒng)應(yīng)答患者可能發(fā)生針對(duì)惰性或殘留機(jī)會(huì)感染的炎癥反應(yīng)（如鳥(niǎo)分枝桿菌感染、巨細(xì)胞病毒、耶氏肺孢子蟲(chóng)肺炎（PCP）或肺結(jié)核），這可能需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)及治療。
此外，還報(bào)道在免疫重建環(huán)境中發(fā)生自身免疫異常 （如格雷夫斯病、多發(fā)性肌炎、格林-巴利綜合征和自身免疫性肝炎）；但是發(fā)作時(shí)間較多變，可能在開(kāi)始治療后數(shù)月發(fā)生。

妊娠 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記
為了監(jiān)測(cè)暴露于本品的妊娠患者的母親-胎兒結(jié)局，設(shè)立了國(guó)際抗逆轉(zhuǎn)錄病毒妊娠登記處（APR）。鼓勵(lì)醫(yī)生通過(guò)電子郵件 SM_APR@INCResearch.com 或通過(guò)傳真 1-910-256-0637（在美國(guó)和加拿大，請(qǐng)致電 1-800-258-4263）對(duì)患者進(jìn)行登記。
風(fēng)險(xiǎn)概述
暫無(wú)足夠的人體數(shù)據(jù)，可用于確定本品是否會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局造成風(fēng)險(xiǎn)。尚未對(duì)女性在妊娠期間使用多拉韋林進(jìn)行評(píng)估。但是，已經(jīng)在向 APR 報(bào)告的少數(shù)女性中對(duì)拉米夫定 和富馬酸替諾福韋二吡呋酯在妊娠期間的使用進(jìn)行了評(píng)估。
多拉韋林：在大鼠和家兔中進(jìn)行的生殖研究中，采用的暴露量高達(dá)推薦人體劑量（RHD）在人體內(nèi)所達(dá)暴露量約 9 倍（大鼠）和 8 倍（家兔），這些研究并未表明多拉 韋林對(duì)妊娠或胚胎發(fā)育產(chǎn)生有害影響。
拉米夫定：在大鼠和家兔中進(jìn)行的生殖研究未顯示致畸性的證據(jù)。當(dāng)暴露水平與人體觀察到早期胚胎致死作用的暴露水平類(lèi)似時(shí)，在家兔中也觀察到早期胚胎致死作用的證據(jù)，但是，在暴露水平高達(dá) RHD 的 32 倍時(shí)，在大鼠中仍沒(méi)有觀察到這一效應(yīng)的跡 象。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在劑量高達(dá) RHD 14 和 19 倍的水平（基于體表面積比 較），在大鼠和家兔中進(jìn)行了生殖研究，研究顯示，未對(duì)胚胎造成危害。
人體數(shù)據(jù)
多拉韋林：尚未在妊娠女性中對(duì)多拉韋林進(jìn)行充分且良好對(duì)照的研究。
拉米夫定：APR 共收到超過(guò) 12,000 份前瞻性報(bào)告，其中包含可能暴露于含拉米夫定方案的隨訪數(shù)據(jù)；妊娠早期有超過(guò) 5,400 份報(bào)告；妊娠中期有超過(guò) 5,500 份報(bào)告；妊娠晚期有超過(guò) 1,800 份報(bào)告。含拉米夫定方案（妊娠早期暴露）的 5,008 例（3.0％，95％ CI：2.6％ 至 3.5％）活產(chǎn)嬰兒中有 151 例發(fā)生出生缺陷；含拉米夫定方 案（妊娠中/晚期暴露）的 7,356 例（2.9％，95％ CI：2.5％ 至 3.3％）活產(chǎn)嬰兒中有210 例發(fā)生出生缺陷。在美國(guó)參考人群的妊娠女性中，出生缺陷的背景率為 2.7％。拉米 夫定與 APR 中觀察到的總體出生缺陷之間并無(wú)關(guān)聯(lián)。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯：APR 共收到超過(guò) 5,500 份前瞻性報(bào)告，其中包含可能暴 露于含替諾福韋地索普西方案的隨訪數(shù)據(jù)；妊娠早期有超過(guò) 3,900 份報(bào)告；妊娠中期有 超過(guò) 1,000 份報(bào)告；妊娠晚期有超過(guò) 500 份報(bào)告。含拉米夫定方案（妊娠早期暴露）的3,535 例（2.3％，95％ CI：1.9％ 至 2.9％）活產(chǎn)嬰兒中有 82 例發(fā)生出生缺陷；含拉米夫 定方案（妊娠中/晚期暴露）的 1,570 例（2.2％，95％ CI：1.6％ 至 3.1％）活產(chǎn)嬰兒中有35 例發(fā)生出生缺陷。在美國(guó)參考人群的妊娠女性中，出生缺陷的背景率為 2.7％。替諾福韋與 APR 中觀察到的總體出生缺陷之間并無(wú)關(guān)聯(lián)。
哺乳期婦女
風(fēng)險(xiǎn)概述人體研究已經(jīng)表明，拉米夫定和替諾福韋均可分泌至人乳中。尚不清楚多拉韋林是
否分泌至人乳中。由于存在潛在的 HIV-1傳播以及哺乳嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能 性，所以，如果哺乳期婦女正在接受多拉韋林治療，應(yīng)指導(dǎo)其不要進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。
數(shù)據(jù)
人體數(shù)據(jù)
拉米夫定：拉米夫定可分泌至人乳中。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯：產(chǎn)后第一周采集的 5 名 HIV-1 感染哺乳期婦女的母乳樣本顯示，替諾福韋可分泌至人乳中。這種暴露對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響尚不清楚。
動(dòng)物數(shù)據(jù)
多拉韋林：從妊娠第 6 天到哺乳期第 14 天，經(jīng)口給藥（450 mg/kg/天）后，多拉韋林可以分泌至泌乳大鼠的乳汁中，在哺乳期第 14 天給藥后 2 小時(shí)，乳汁濃度約為母體血 漿濃度的 1.5 倍。

本品是 HIV-1 感染的一種完整治療方案；因此，本品不應(yīng)與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物 合并用于治療 HIV-1 感染。未提供與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的潛在藥物間相互作用的信 息。
影響腎功能的藥物 因?yàn)槔追蚨ê吞嬷Z福韋主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管主動(dòng)分泌的組合被腎臟消除，
所以本品與降低腎功能或競(jìng)爭(zhēng)腎小管主動(dòng)分泌的藥物合并給藥可能會(huì)增加拉米夫定、替諾福韋和/或其他經(jīng)腎臟消除藥物的血清濃度。通過(guò)腎小管主動(dòng)分泌消除藥物的一些示例包 括但不限于阿昔洛韋、西多福韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、氨基糖苷類(lèi)（例如 慶大霉素）和高劑量或多種 NSAID。
已確立的和其他潛在藥物相互作用
多拉韋林主要由 CYP3A 代謝，誘導(dǎo)或抑制 CYP3A 的藥物可能影響多拉韋林的清 除。多拉韋林和誘導(dǎo) CYP3A 的藥物合并給藥可能導(dǎo)致多拉韋林的血漿濃度降低，并降 低多拉韋林的治療效果 [見(jiàn)禁忌和注意事項(xiàng)]。本品和作為 CYP3A 抑制劑的藥物合并給 藥可能導(dǎo)致多拉韋林的血漿濃度增加。
劑量為100 mg的多拉韋林每天一次給藥不太可能對(duì)經(jīng) CYP 酶代謝藥物的血漿濃度產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的影響。
表6顯示了本品組分已確立的和其他潛在藥物相互作用，但其中并不包含所有信息。對(duì) 于拉米夫定或富馬酸替諾福韋二吡呋酯的其他潛在藥物相互作用 [見(jiàn)注意事項(xiàng)]。
未觀察到或預(yù)測(cè)到與本品有相互作用的藥物
在臨床研究中評(píng)估了多拉韋林與以下藥物的藥物間相互作用，且兩種藥物均無(wú)需進(jìn)行 劑量調(diào)整：氫氧化鋁/氫氧化鎂/含二甲基硅油的抗酸劑、泮托拉唑、阿托伐他汀、含有炔 雌醇和左旋炔諾酮的口服避孕藥、二甲雙胍、美沙酮、咪達(dá)唑侖或艾爾巴韋/格拉瑞韋。
當(dāng)本品與丁丙諾啡、納洛酮、達(dá)卡他韋、西咪普韋、地爾硫卓、維拉帕米、羅蘇伐他 汀、辛伐他汀、卡格列凈、利拉魯肽、西他列汀、賴(lài)諾普利或奧美拉唑合并給藥時(shí)，預(yù)期不會(huì)發(fā)生具有臨床相關(guān)性的藥物間相互作用。
基于體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和替諾福韋的已知消除途徑，涉及富馬酸替諾福韋二吡呋酯與其 他藥品的由 CYP 介導(dǎo)的相互作用的可能性很低。
在健康受試者中進(jìn)行的研究中，未觀察到富馬酸替諾福韋二吡呋酯和以下藥物之間存 在具有臨床顯著性的藥物相互作用：恩替卡韋、美沙酮、口服避孕藥、索磷布韋或他克莫 司。
拉米夫定既不會(huì)被 CYP 酶顯著代謝，也不會(huì)抑制或誘導(dǎo)這種酶系統(tǒng)；因此，通過(guò)這 些途徑不太可能發(fā)生臨床上顯著的藥物相互作用。

無(wú)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療史的成人患者
本品的療效基于對(duì)在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治 HIV-1 感染受試者（N = 1494）中進(jìn)行的兩項(xiàng) 隨機(jī)、多中心、雙盲、活性對(duì)照 III 期臨床試驗(yàn)（DRIVE-FORWARD 和 DRIVE-AHEAD） 的 96 周數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析。
在 DRIVE-FORWARD 中，766 名受試者接受隨機(jī)分組，并接受至少 1 劑每天一次多 拉韋林或每天一次 DRV r 800/100 mg，二者分別與恩曲他濱/富馬酸替諾福韋二吡呋酯
（FTC/TDF）或阿巴卡韋/拉米夫定（ABC/3TC）聯(lián)合給藥（由研究者具體選擇）。在基線(xiàn) 時(shí)，受試者的中位年齡為 33 歲，16％為女性，27％為非白人，4％為乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒共感染，10％有艾滋病史，20％的 HIV-1 RNA 大于 100,000 copies/mL，86％的 CD4 T細(xì)胞計(jì)數(shù)大于 200 cells/mm3，13％接受 ABC/3TC 治療，87％接受 FTC/TDF 治療；治療組之 間的上述特征相似。
在 DRIVE-AHEAD 中，728 名受試者接受隨機(jī)分組，并接受至少 1 劑每天一次本品或EFV/FTC/TDF 治療。在基線(xiàn)時(shí)，受試者的中位年齡為 31 歲，15％為女性，52％為非白人，3％為乙型肝炎或丙型肝炎共感染，14％有艾滋病史，21％的 HIV-1 RNA 大于 100,000 copies/mL，88％的 CD4 T 細(xì)胞計(jì)數(shù)大于 200 cells/mm3；治療組之間的上述特征相似。
表 7 中提供了 DRIVE-FORWARD 和 DRIVE-AHEAD 的第 96 周結(jié)果。并排制表是 為了簡(jiǎn)化表述；由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，故不應(yīng)在試驗(yàn)之間進(jìn)行直接比較。
在 DRIVE-FORWARD 中，多拉韋林在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線(xiàn)預(yù)后因素方面表現(xiàn)出一致的 療效，基線(xiàn)預(yù)后因素包括性別、人種、種族、NRTI 背景療法、基線(xiàn) HIV-1 RNA（≤ 100,000 或 > 100,000 copies/mL）、CD4 T 細(xì)胞計(jì)數(shù)和病毒亞型。多拉韋林和 DRV r 組中的平 均 CD4 T 細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)于基線(xiàn)分別增加 224 和 207 cells/mm3。
在 DRIVE-AHEAD 中，本品在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線(xiàn)預(yù)后因素方面表現(xiàn)出一致的療效，基 線(xiàn)預(yù)后因素包括性別、人種、種族、基線(xiàn) HIV-1 RNA（≤ 100,000 或 > 100,000 copies/mL）、 CD4 T 細(xì)胞計(jì)數(shù)和病毒亞型。本品和 EFV/FTC/TDF 組中的平均 CD4 T 細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì) 于基線(xiàn)分別增加 238 和 223 cells/mm3。
P007 是一項(xiàng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治 HIV-1 感染成年受試者（n = 340）的 IIb 期試驗(yàn)。在第I 部分中，受試者隨機(jī)接受 4 種劑量的多拉韋林或 EFV 中的一種，每種劑量均與 FTC/TDF 聯(lián)合給藥。第 24 周之后，將隨機(jī)接受多拉韋林治療的所有受試者轉(zhuǎn)換至（或維持）多拉韋 林 100 mg 治療。其他受試者在第 II 部分中隨機(jī)接受多拉韋林 100 mg 或 EFV，二者均與 FTC/TDF 聯(lián)合給藥。在試驗(yàn)的兩個(gè)部分中，多拉韋林和 EFV 均作為盲法治療給藥，F(xiàn)TC/TDF 進(jìn)行開(kāi)放性給藥。
在第 48 周，多拉韋林 100 mg 和 EFV 的 HIV-1 RNA 小于 50 copies/mL 的受試者比例 分別為 79％（85/108）和 82％（89/108）。在第 96 周，多拉韋林 100 mg 和 EFV 的 HIV-1 RNA 小于 50 copies/mL 的受試者比例分別為 76％（82/108）和 76％（82/108）。在第 48 周， 多拉韋林 100 mg 和 EFV 組中的平均 CD4 T 細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)于基線(xiàn)分別增加 192 和 195 cells/mm3。在第 96 周，多拉韋林 100 mg 和 EFV 組中的平均 CD4 T 細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)于基線(xiàn) 分別增加 259 和 264 cells/mm3。
病毒學(xué)抑制的成人患者
在病毒學(xué)抑制的 HIV-1 感染成人中，在一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放性試驗(yàn)（DRIVE-SHIFT）中對(duì) 從基線(xiàn)方案治療（含兩種核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，聯(lián)合利托那韋或考比司他增效的 PI、考比 司他增效的艾維雷韋或者 NNRTI）轉(zhuǎn)換為本品治療的療效進(jìn)行了評(píng)估評(píng)估。在入選試驗(yàn)前， 受試者必須在其基線(xiàn)方案治療中達(dá)到病毒學(xué)抑制（HIV-1 RNA < 50 copies/mL）至少 6 個(gè)月， 且無(wú)病毒學(xué)治療失敗史。受試者被隨機(jī)分配至基線(xiàn)時(shí)轉(zhuǎn)換為本品治療 [n = 447，立即轉(zhuǎn)換組（ISG）] 或保持其基線(xiàn)治療方案直至第 24 周，此時(shí)再轉(zhuǎn)換為本品治療 [n = 223，延遲轉(zhuǎn)換 組（DSG））]?；€(xiàn)時(shí)，受試者的中位年齡為 43 歲，16％為女性，24％為非白人。
在 DRIVE-SHIFT 試驗(yàn)中，通過(guò)對(duì) HIV-1 RNA < 50 copies/mL 的受試者比例的評(píng)估證 實(shí)，與繼續(xù)基線(xiàn)方案治療的第 24 周結(jié)果相比，立即轉(zhuǎn)換為本品治療的第 48 周結(jié)果具有非劣 效性。在每個(gè)處理組的研究第 24 周的比較中觀察到一致的結(jié)果。治療結(jié)果如表 8 所示。
藥物相互作用研究
本品是 HIV-1 感染的一種完整治療方案；因此，本品不應(yīng)與其他 HIV-1 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物治療合并給藥。未提供與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的潛在藥物間相互作用的信息。
所描述的藥物相互作用試驗(yàn)均使用多拉韋林、拉米夫定和/或富馬酸替諾福韋二吡呋酯 作為單一實(shí)體藥物進(jìn)行；尚未使用多拉韋林、拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的復(fù)方制 劑進(jìn)行藥物相互作用試驗(yàn)。在多拉韋林、拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯之間未觀察到 具有臨床相關(guān)性的藥物相互作用。
多拉韋林
多拉韋林主要由 CYP3A 代謝，誘導(dǎo)或抑制 CYP3A 的藥物可能影響多拉韋林的清除。
多拉韋林和誘導(dǎo) CYP3A 的藥物合并給藥可能導(dǎo)致多拉韋林的血漿濃度降低。多拉韋林和抑 制 CYP3A 的藥物合并給藥可能導(dǎo)致多拉韋林的血漿濃度增加。
多拉韋林不太可能對(duì)經(jīng) CYP 酶代謝的藥品的暴露量產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的影響。使用 多拉韋林和其他可能合并給藥的藥物或通常用作藥代動(dòng)力學(xué)相互作用探針的藥物進(jìn)行藥物 相互作用研究。其他藥物合并給藥對(duì)多拉韋林的 Cmax、AUC 和 C24 值的影響總結(jié)于表 9 中。 多拉韋林合并給藥對(duì)其他藥物的 Cmax 和 AUC 值的影響總結(jié)于表 10 中。
拉米夫定
甲氧芐啶/磺胺甲基異惡唑：在一項(xiàng)單中心、開(kāi)放性、隨機(jī)、交叉研究中，給予 14 名 HIV陽(yáng)性患者拉米夫定和甲氧芐啶/磺胺甲基異惡唑（TMP/SMX）合并給藥。每名患者均接受 300 mg 拉米夫定單劑量給藥和 TMP 160 mg/SMX 800 mg 每天一次、治療 5 天，在交叉設(shè)計(jì)中 進(jìn)行拉米夫定 300 mg 與第五次劑量的伴隨給藥。TMP/SMX 與拉米夫定合并給藥導(dǎo)致拉米 夫定 AUC∞增加 43％ ± 23％（平均值 ± SD），拉米夫定口服清除率減少 29％ ± 13％，拉米 夫定腎臟清除率減少 30％ ± 36％。與拉米夫定合并給藥并未改變 TMP 和 SMX 的藥代動(dòng)力 學(xué)特性。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯
替諾福韋主要由腎臟通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管主動(dòng)分泌聯(lián)合排泄。未觀察到由競(jìng)爭(zhēng)腎臟 排泄導(dǎo)致的藥物間相互作用；但是，富馬酸替諾福韋二吡呋酯與通過(guò)腎小管主動(dòng)分泌消除的 藥物合并給藥可能會(huì)增加替諾福韋和/或合并給藥藥物的濃度。
對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯和以下藥物進(jìn)行了藥物相互作用研究：恩替卡韋、美沙酮、 口服避孕藥（炔雌醇/諾孕酯）和他克莫司。他克莫司使替諾福韋的 Cmax 增加 13％（90％ CI： [↑1％ 至 ↑27％]），且未對(duì)替諾福韋的 AUC 和 Cmin 產(chǎn)生影響。替諾福韋未對(duì)他克莫司的 Cmax、AUC 和 Cmin 產(chǎn)生影響。
在存在恩替卡韋的條件下，替諾福韋的 Cmax、AUC 和 Cmin 不受影響。替諾福韋使恩替 卡韋的 AUC 增加 13％（90％ CI：[↑11％ 至 ↑15％]），且未對(duì)恩替卡韋的 Cmax 和 Cmin 產(chǎn)生 影響。
替諾福韋未對(duì)美沙酮或炔雌醇/諾孕酯的 Cmax、AUC 和 Cmin 產(chǎn)生影響。

藥理作用 本品為多拉韋林、拉米夫定和富馬酸替諾福韋二吡呋酯組成的復(fù)方制劑。
作用機(jī)制
多拉韋林：多拉韋林是一種吡啶酮 HIV-非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性抑 制 HIV-1 逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）抑制 HIV-1 復(fù)制。在一項(xiàng)生化試驗(yàn)中，多拉韋林對(duì)重組野生型 HIV-1 RT 的 RNA 依賴(lài)性 DNA 聚合的半數(shù)抑制濃度（IC50）為 12.2±2.0nM（n=3）。多拉 韋林并不抑制人細(xì)胞 DNA 聚合酶 α、β 和線(xiàn)粒體 DNA 聚合酶 γ。
拉米夫定：拉米夫定是一種合成的核苷類(lèi)似物。在細(xì)胞內(nèi)，拉米夫定被磷酸化為其活性
5‘-三磷酸代謝物拉米夫定三磷酸鹽（3TC-TP）。3TC-TP 的主要作用機(jī)制是在摻入核苷酸類(lèi) 似物后通過(guò) DNA 鏈終止來(lái)抑制 RT。拉米夫定三磷酸鹽（3TC-TP）是哺乳動(dòng)物 DNA 聚合 酶 α、β 和線(xiàn)粒體 DNA 聚合酶 γ 的弱抑制劑。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）：TDF 是腺苷一磷酸的一種無(wú)環(huán)核苷膦酸二酯類(lèi)似物。 TDF 首先需要水解二酯，以轉(zhuǎn)化為替諾福韋，隨后通過(guò)細(xì)胞酶磷酸化形成替諾福韋二磷酸 鹽。替諾福韋二磷酸鹽通過(guò)與天然底物脫氧腺苷 5‘-三磷酸鹽競(jìng)爭(zhēng)并在摻入 DNA 后通過(guò) DNA 鏈終止來(lái)抑制 HIV-1 RT 的活性。替諾福韋二磷酸鹽是哺乳動(dòng)物 DNA 聚合酶 α、β 和線(xiàn)粒 體 DNA 聚合酶 γ 的弱抑制劑。
抗病毒活性
多拉韋林：當(dāng)使用 MT4-GFP 報(bào)告細(xì)胞在 100％正常人血清（NHS）的條件下進(jìn)行檢測(cè) 時(shí)，多拉韋林對(duì) HIV-1 的野生型實(shí)驗(yàn)室株顯示出的 EC50 值為 12.0±4.4 nM，對(duì) HIV-1B 原 代分離株（n=118）的 EC50 中位值為 4.1nM（范圍：1.0nM~16.0nM）。多拉韋林對(duì)原代 HIV-1 分離株（A、A1、AE、AG、B、BF、C、D、G、H）顯示出廣譜抗病毒活性，EC50 值范圍 為 1.2nM~10.0nM。當(dāng)與拉米夫定和 TDF 聯(lián)合給藥時(shí)，多拉韋林的抗病毒活性不具有拮抗 作用。
拉米夫定：采用標(biāo)準(zhǔn)藥敏試驗(yàn)，在包括單核細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞（PBMC）在內(nèi)的多 種細(xì)胞系中，評(píng)估了拉米夫定對(duì) HIV-1 的抗病毒活性。EC50 值在 3 nM~15,000 nM（1,000 nM = 230 ng/mL）的范圍內(nèi)。針對(duì) HIV-1 進(jìn)化枝 A~G 和 O 組病毒（n = 3，除進(jìn)化枝 B 的 n= 2 外），拉米夫定的中位 EC50 值分別為 60nM（范圍：20~70nM）、35nM（范圍：30~40nM）、30nM（范圍：20~90nM）、20nM（范圍：3~40nM）、30nM（范圍：1~60nM）、30nM（范 圍：20~70nM）、30nM（范圍：3~70nM）和 30nM（范圍：20~90nM）。在 MT-4 細(xì)胞中， 用于治療慢性 HCV 感染的利巴韋林（50,000nM）使拉米夫定的抗 HIV-1 活性降低 3.5 倍。TDF：在 T 淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞系、原代單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和外周血淋巴細(xì)胞中，評(píng)估了替諾福韋對(duì)實(shí)驗(yàn)室和臨床分離的 HIV-1 抗病毒活性。替諾福韋的 EC50 值在 40 至 8,500nM 之間。替諾福韋在針對(duì) HIV-1 分支 A、B、C、D、E、F、G 和 O 的細(xì)胞培養(yǎng)中顯示出抗病 毒活性（EC50 值范圍為 500 至 2,200nM）。
耐藥性 在細(xì)胞培養(yǎng)中：
多拉韋林：從不同來(lái)源和亞型的野生型 HIV-1 以及 NNRTI 耐藥的細(xì)胞培養(yǎng)物中選擇 多拉韋林耐藥病毒株。在 RT 中觀察到出現(xiàn)的氨基酸突變包括：V106A、V106I、V106M、 V108I、H221Y、F227C、F227I、F227L、F227V、M230I、L234I、P236L 和 Y318F。V106A、 V106M、V108I、H221Y、F227C、M230I、P236L 和 Y318F 突變使多拉韋林敏感性降低 3.4~70 倍。Y318F 單突變使多拉韋林敏感性降低約 10 倍，Y318F 聯(lián)合 V106A、V106M、V108I 和 F227C 突變較 Y318F 單突變使多拉韋林敏感性降低更為明顯。
拉米夫定：在細(xì)胞培養(yǎng)和接受拉米夫定治療的受試者中，篩選出了拉米夫定耐藥的 HIV-1 突變體?；蛐头治鲲@示，M184I 或 V 突變引起對(duì)拉米夫定耐藥。
TDF：在細(xì)胞培養(yǎng)中篩選出表達(dá) HIV-1 RT K65R 突變的 HIV-1 分離株，其對(duì)替諾福韋 的敏感性降低 2~4 倍。此外，采用替諾福韋篩選出 HIV-1 RT 中的 K70E 突變，導(dǎo)致對(duì)阿巴 卡韋、恩曲他濱、拉米夫定和替諾福韋的敏感性低水平降低。
在臨床試驗(yàn)中： 在無(wú)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療史的成年受試者中
在初治試驗(yàn) DRIVE-FORWARD 和 DRIVE-AHEAD（n = 747）截至第 96 周的多拉韋 林治療組中，耐藥性分析子集（在病毒學(xué)治療失敗或早期研究停止時(shí) HIV-1 RNA 大于
400copies/mL 且有耐藥性數(shù)據(jù)的受試者）的 36 名受試者中有 13 名（36％）觀察到出現(xiàn)多拉 韋林相關(guān)的耐藥突變。在 RT 中出現(xiàn)的氨基酸突變包括以下一種或多種：V90G/I、A98G、 V106A、V106I、V106M/T、V108I、E138G、Y188L、H221Y、P225H、P225L、P225P/S、 F227C、F227C/R、Y318Y/F 和 Y318Y/S。13 名出現(xiàn)多拉韋林相關(guān)的耐藥突變中的 8 名受試 者（62％）表現(xiàn)出多拉韋林表型耐藥，絕大多數(shù)多拉韋林敏感性降低至少 100 倍（范圍 95~211 倍）。其他 5 名存在 NNRTI 相關(guān)耐藥突變的病毒治療失敗受試者，多拉韋林敏感性降低小于 2 倍。耐藥性分析子集的 36 名受試者中 10 名（28％）表現(xiàn)出對(duì)抗病毒治療中的其他藥物，如阿巴卡韋、恩曲他濱、拉米夫定和替諾福韋產(chǎn)生基因型和或表型耐藥。RT 中耐藥相 關(guān)突變?yōu)?M41L (n=1)、A62A/V (n=1)、K65R (n=2)、T69T/A (n=1)、V75V/I (n=1)和 M184I/V (n=7)。在 DRIVE-FORWARD 試驗(yàn)截至第 96 周的的達(dá)蘆那韋 利托那韋治療組（n = 383）中， 耐藥性分析子集中的 15 名受試者中均未觀察到出現(xiàn)達(dá)蘆那韋相關(guān)的耐藥突變，2 名受試者 出現(xiàn)拉米夫定/替諾福韋的基因型/表型耐藥突變。在 DRIVE-AHEAD 試驗(yàn)截至第 96 周的依 非韋倫恩曲他濱替諾福韋 EFV/FTC/TDF 治療組（n=364）中，耐藥性分析子集中的 25 名 受試者中有 15 名（60％）觀察到出現(xiàn)依非韋倫相關(guān)的耐藥突變，5 名受試者觀察到恩曲他濱 和替諾福韋的基因型耐藥突變，RT 中耐藥相關(guān)的突變?yōu)?K65R (n=1)、D67G/K70E (n=1)、 L74V/V75M/V118 (n=1)、M184I/V (n=5)和 K219K/E (n=1)。
拉米夫定和 TDF：在對(duì)接受多拉韋林、拉米夫定和 TDF 治療的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒初治受試 者進(jìn)行的一項(xiàng)匯總分析中，對(duì)確認(rèn)病毒學(xué)治療失敗時(shí)或早期研究藥物停藥時(shí) HIV-1 RNA 大 于 400copies/mL 的所有受試者的血漿 HIV-1 分離株進(jìn)行了基因分型。在 8 名可評(píng)價(jià)受試者 中，第 96 周產(chǎn)生了基因型耐藥性。出現(xiàn)的耐藥性相關(guān)突變?yōu)?RT M41L（n=1）、A62A/V（n=1）、K65R（n=2）、T69T/A（n=1）、V75V/I (n=1)和 M184V（n=4）。相比之下，在 DRIVE-AHEAD 中接受 EFV/FTC/TDF 治療的 5 名可評(píng)價(jià)受試者中發(fā)生對(duì)恩曲他濱或替諾 福韋的基因型耐藥性；出現(xiàn)的耐藥性相關(guān)替換為 RT K65R（n=1）、D67G/K70E（n=1）、 L74V/V75M/V118I（n=1）、M184V/I（n=5）和 K219K/E (n=1)。
在病毒學(xué)抑制的成年受試者中
在 DRIVE-SHIFT 臨床試驗(yàn)中，在立即（n=447）或延遲轉(zhuǎn)換（n=209）組中，分別有 6 名和 2 名受試者達(dá)到抗病毒治療方案中失敗的標(biāo)準(zhǔn)（HIV-1 RNA≥50 copies/mL）。立即轉(zhuǎn) 換組 6 名抗病毒治療失敗受試者中的 2 名受試者產(chǎn)生耐藥但均未在多拉韋林拉米夫定替諾 福韋治療期間對(duì)多拉韋林、拉米夫定或替諾福韋產(chǎn)生基因型或表型耐藥。延遲轉(zhuǎn)換組 2 名抗 病毒治療失敗受試者中的 1 名受試者在其基線(xiàn)方案治療期間產(chǎn)生了 RT M184M/I 突變以及 對(duì)拉米夫定和恩曲他濱的表型耐藥。
交叉耐藥性
在多拉韋林耐藥性 HIV-1 突變體與拉米夫定/恩曲他濱或替諾福韋耐藥性 HIV-1 突變體之間或在拉米夫定或替諾福韋耐藥性突變體與多拉韋林耐藥性突變體之間，均未證實(shí)存在明顯的交叉耐藥性。
多拉韋林：在 NNRTI 之間觀察到交叉耐藥性。治療中出現(xiàn)的多拉韋林耐藥相關(guān)突變可 產(chǎn)生對(duì)依非韋倫、依曲韋林、奈韋拉平和利匹韋林的交叉耐藥?；?Monogram Phenosense 研究，在發(fā)生多拉韋林表型耐藥的 6 名病毒學(xué)治療失敗受試者中，所有受試者均對(duì)奈韋拉平 和依非韋倫產(chǎn)生表型耐藥，4 名對(duì)利匹韋林產(chǎn)生表型耐藥，3 名對(duì)依曲韋林產(chǎn)生耐藥。在 DRIVE-AHEAD 研究里，11 名對(duì)依非韋倫產(chǎn)生表型耐藥的病毒學(xué)治療失敗受試者有 2 名（18％）對(duì)多拉韋林敏感性降低（18 和 36 倍）。導(dǎo)致多拉韋林敏感性降低的 Y318F 突變并 不降低對(duì)依非韋倫、依曲韋林和利匹韋林的敏感性。
評(píng)估了一組 96 種不同臨床分離株（含 NNRTI 相關(guān)突變）對(duì)多拉韋林的敏感性。含 Y188L 單突變或合并 K103N/V106I 突變，V106A 合并 G190A 和 F227L 突變，E138K 合并 Y181C 和 M230L 突變臨床分離株對(duì)多拉韋林的敏感性降低超過(guò) 100 倍。
拉米夫定：在核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 NRTI 之間觀察到交叉耐藥性。M184I/V 拉米夫定耐 藥性突變可產(chǎn)生對(duì)阿巴卡韋、去羥肌苷和恩曲他濱的耐藥性。針對(duì) K65R 突變，拉米夫定的 敏感性也降低。
TDF：在 NRTI 之間觀察到交叉耐藥性。在接受阿巴卡韋或去羥肌苷治療的一些 HIV-1 感染患者中，也篩選出了由替諾福韋選擇的 HIV-1 RT 中的 K65R 突變。具有 K65R 突變的 HIV-1 分離株也顯示出對(duì)恩曲他濱和拉米夫定的敏感性降低。因此，這些 NRTI 之間的交叉 耐藥性可能發(fā)生在病毒攜帶 K65R 突變的患者中。由 TDF 在臨床上選擇的 K70E 突變導(dǎo)致 對(duì)阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定和替諾福韋的敏感性降低。對(duì)于平均表達(dá) 3 種 齊多夫定相關(guān) 的 HIV-1 RT 氨基酸突變（ M41L 、D67N 、K70R 、 L210W 、 T215Y/F 或 K219Q/E/N）的患者（n=20），其 HIV-1 分離株顯示出對(duì)替諾福韋的敏感性降低 3.1 倍。病 毒表達(dá) L74V RT 突變但不表達(dá)齊多夫定耐藥性相關(guān)突變的受試者（n=8）對(duì) TDF 的反應(yīng)降 低。對(duì)于病毒在 HIV-1 RT 中表達(dá) Y115F 突變（n=3）、Q151M 突變（n=2）或 T69 插入（n=4） 的患者，現(xiàn)有數(shù)據(jù)有限，所有這些患者在臨床試驗(yàn)中的反應(yīng)均降低。
毒理研究
遺傳毒性
多拉韋林：多拉韋林 Ames 試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
拉米夫定：拉米夫定在 L5178Y 小鼠淋巴瘤試驗(yàn)中具有致突變性，在使用培養(yǎng)的人淋 巴細(xì)胞進(jìn)行的細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)中具有誘裂性。拉米夫定在 Ames 試驗(yàn)、體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、 大鼠微核試驗(yàn)、大鼠骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)和大鼠肝細(xì)胞程序外 DNA 合成試驗(yàn)中均不具有致 突變性。大鼠經(jīng)口給予拉米夫定 2000mg/kg(血藥濃度為 HIV 感染者臨床推薦劑量的 35～45 倍)，未見(jiàn)明顯的遺傳毒性。
TDF：TDF 在體外小鼠淋巴瘤試驗(yàn)中具有致突變性，在 Ames 試驗(yàn)中結(jié)果為陰性。在一 項(xiàng)體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中，雄性小鼠給予 TDF 試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
生殖毒性
多拉韋林：大鼠經(jīng)口給予多拉韋林 450mg/kg，以暴露量計(jì)，約為人推薦劑量 100mg/日 下暴露量的 7 倍，未見(jiàn)對(duì)生育力、交配能力或早期胚胎發(fā)育的影響。
在大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠經(jīng)口給予多拉韋林高達(dá) 450mg/kg、妊 娠兔經(jīng)口給予多拉韋林高達(dá) 300mg/kg，以暴露量 AUC 計(jì)，分別為人推薦劑量下暴露量的 9 倍和 8 倍，未見(jiàn)胚胎-胎仔毒性。妊娠大鼠妊娠第 6 天到至哺乳第 20 天經(jīng)口給予多拉韋林高 達(dá) 450mg/kg，未見(jiàn)圍產(chǎn)期發(fā)育毒性。
多拉韋林可通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)移至胎仔，大鼠和兔妊娠第 20 天時(shí)胎仔多拉韋林血漿濃度分別 為母體血漿濃度的 52％和 40％。從妊娠第 6 天到哺乳第 14 天，大鼠經(jīng)口給予多拉韋林高達(dá)450mg/kg/天，多拉韋林可分泌至大鼠乳汁中，在哺乳第 14 天給藥后 2 小時(shí)，乳汁濃度約為 母體血漿濃度的 1.5 倍。
拉米夫定：妊娠大鼠和妊娠兔器官生成期分別經(jīng)口給予拉米夫定 4000 和 1000mg/kg/天， Cmax 約為人推薦劑量下的 35 倍，均未見(jiàn)明顯致畸作用。當(dāng)兔血藥濃度與人推薦劑量的血藥 濃度相近時(shí)，出現(xiàn)早期胚胎死亡率升高。但大鼠血藥濃度達(dá)到相當(dāng)于人推薦劑量血藥濃度的
35 倍時(shí)，未見(jiàn)此類(lèi)現(xiàn)象發(fā)生。對(duì)妊娠大鼠的研究結(jié)果顯示，拉米夫定可以穿過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎 仔體內(nèi)。
圍產(chǎn)期大鼠經(jīng)口給予拉米夫定 4000mg/kg/天，子代的存活、生長(zhǎng)、發(fā)育和生殖能力均未 見(jiàn)明顯影響。
TDF：在大鼠和兔的生殖毒性試驗(yàn)中，以體表面積計(jì)，劑量分別為人推薦劑量下的 14 和 19 倍時(shí)，未見(jiàn)對(duì)胎仔的毒性。
致癌性
多拉韋林：Tg RasH2 轉(zhuǎn)基因小鼠 6 個(gè)月致癌性試驗(yàn)和大鼠經(jīng)口給藥長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)中， 多拉韋林暴露量分別為人推薦劑量下暴露量的 6 倍和 7 倍時(shí)，未見(jiàn)致癌性。僅在高劑量組 雌性大鼠中可見(jiàn)甲狀腺濾泡旁細(xì)胞腺瘤和癌的發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的升高，但仍在歷史背景 數(shù)據(jù)范圍內(nèi)。
拉米夫定：小鼠和大鼠經(jīng)口給藥長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)中，拉米夫定暴露量分別為人推薦劑量 下暴露量的 10 倍和 58 倍時(shí)，未見(jiàn)致癌性。
TDF：小鼠和大鼠經(jīng)口給藥長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)中，TDF 暴露量分別為人推薦劑量下暴露量 的 16 倍和 5 倍，雌性小鼠在高劑量下，暴露量為人推薦劑量下暴露量的 16 倍時(shí)可見(jiàn)肝腺瘤 增加，大鼠在暴露量為人推薦劑量下暴露量的 5 倍時(shí)，未見(jiàn)致癌性。
其他毒性
TDF：替諾福韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯在大鼠、犬和猴中進(jìn)行的毒理試驗(yàn)，劑量（暴 露量）大于或等于 6 倍的人暴露水平（以 AUC 計(jì)）時(shí)可見(jiàn)骨毒性。在猴中，骨毒性被診斷 為骨軟化癥，替諾福韋減量或停用后，骨軟化癥呈現(xiàn)出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表現(xiàn) 為骨密度降低。骨毒性的機(jī)理尚不明確。
在 4 個(gè)動(dòng)物種屬中發(fā)現(xiàn)了腎毒性。以 AUC 計(jì)，這類(lèi)動(dòng)物的暴露量比人暴露水平高 2~20 倍時(shí)，可見(jiàn)不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸鹽尿、和/或鈣尿增加以及血 磷降低。腎功能異常，尤其是磷酸鹽尿與骨毒性的關(guān)系尚不明確。

在空腹條件下給予健康受試者（N = 24）本品單劑量給藥所產(chǎn)生的多拉韋林、拉米夫定 和替諾福韋暴露量與給予多拉韋林片劑（100 mg）加拉米夫定片劑（300 mg）加富馬酸替諾 福韋二吡呋酯片劑（300 mg）給藥相當(dāng)。
多拉韋林：在健康受試者和 HIV-1 感染受試者中研究了多拉韋林的藥代動(dòng)力學(xué)。多拉 韋林的藥代動(dòng)力學(xué)在健康受試者和 HIV-1 感染受試者中相似。通常在每天一次給藥的第 2 天達(dá)到穩(wěn)態(tài)，AUC0-24、Cmax 和 C24 的蓄積比為 1.2 至 1.4。下文提供了在給予 HIV-1 感染受試者每天一次 100 mg 給藥后基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的多拉韋林穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)。
吸收
口服給藥后，在給藥后 2 小時(shí)達(dá)到峰值血漿濃度。對(duì)于 100 mg 片劑，多拉韋林的絕對(duì) 生物利用度約為 64％。
分布
基于一次 IV 微量給藥，多拉韋林的分布體積為 60.5 L。多拉韋林與血漿蛋白的結(jié)合率 約為 76％。
代謝
基于體外數(shù)據(jù)，多拉韋林主要由 CYP3A 代謝。
消除
多拉韋林的終末半衰期（t1/2）約為 15 小時(shí)。多拉韋林主要通過(guò)氧化代謝消除。以原型藥物通過(guò)尿液排泄的量極小。預(yù)計(jì)原型藥物的膽汁排泄并不顯著。
拉米夫定：口服給藥后，拉米夫定被迅速吸收并廣泛分布。在給予 60 名健康受試者 多劑量口服拉米夫定 300 mg 給藥（每天一次，共 7 天）后，穩(wěn)態(tài) Cmax（Cmax，ss）為 2.04±0.54μg/mL（平均值±SD），24 小時(shí)穩(wěn)態(tài) AUC（AUC24，SS）為 8.87±1.83μg·hr/mL。與 血漿蛋白的結(jié)合很低。大約 70％的拉米夫定靜脈內(nèi)劑量在尿液中以原型藥物的形式回收。 拉米夫定代謝是一種次要消除途徑。在人體中，唯一已知的代謝物為反式亞砜代謝物（12 小時(shí)后口服劑量的約 5％）。在給藥后 24 小時(shí)進(jìn)行血清采樣的 HIV-1 感染受試者、HBV 感 染受試者或健康受試者的大多數(shù)單劑量試驗(yàn)中，觀察到的平均消除半衰期（t1/2）為 5–7 小時(shí)。在 HIV-1 感染受試者中，總清除率為 398.5±69.1mL/min（平均值±SD）。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯：在空腹?fàn)顟B(tài)下給予 HIV-1 感染受試者單劑量 300mg 富馬酸替諾福韋二吡呋酯口服給藥后，在 1 小時(shí)內(nèi)達(dá)到 Cmax。Cmax 和 AUC 值分別為 0.30±0.09μg/mL 和 2.29±0.69μg?hr/mL。在空腹受試者中，來(lái)自富馬酸替諾福韋二吡呋酯的 替諾福韋的口服生物利用度約為 25％。在體外，小于 0.7％的替諾福韋在 0.01 至 25μg/mL 范圍內(nèi)與人血漿蛋白結(jié)合。在給藥 72 小時(shí)內(nèi)，大約 70-80％的替諾福韋靜脈內(nèi)劑量在尿液 中以原型藥物的形式回收。替諾福韋通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管主動(dòng)分泌聯(lián)合消除，肌酐清 除率大于 80mL/min 的成人的腎臟清除率為 243.5±33.3mL/min（平均值±SD）。單劑量 口服給藥后，替諾福韋的終末消除半衰期約為 17 小時(shí)。
食物對(duì)口服吸收的影響
同時(shí)給予健康受試者本品單一片劑給藥和高脂肪餐，導(dǎo)致多拉韋林 C24 增加 26％，而 AUC 和 Cmax 均未受到顯著影響。伴隨高脂肪餐給藥時(shí)，拉米夫定 Cmax 下降了 19％，而 AUC 未受到顯著影響。伴隨高脂肪餐給藥時(shí)，替諾福韋 Cmax 下降了 12％，AUC 增加了 27％。這些 藥代動(dòng)力學(xué)差異并不具有臨床相關(guān)性。
特殊人群
腎功能損傷
多拉韋林：多拉韋林的腎臟排泄量極少：大約 6％的給藥劑量以原型排泄至尿液中。在一項(xiàng)對(duì) 8 名重度腎功能損傷受試者和 8 名無(wú)腎功能損傷受試者進(jìn)行比較的研究中，重度腎功能損傷受試者的多拉韋林單劑量暴露高出 43％。在一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，腎功能未 對(duì)多拉韋林藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的影響。輕度、中度或重度腎功能損傷患者無(wú)需 進(jìn)行劑量調(diào)整。尚未在終末期腎病患者或接受透析的患者中對(duì)多拉韋林進(jìn)行研究。
拉米夫定：已經(jīng)在一小組腎功能受損的 HIV-1 感染成人中確定了拉米夫定的藥代動(dòng)力 學(xué)特性（表 11）。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯：替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)在腎功能損傷受試者中發(fā)生改變。在肌酐清除率低于 50 mL/min 或需要透析的終末期腎病受試者中，替諾福韋的 Cmax 和 AUC 均增加。
肝功能損傷
多拉韋林：多拉韋林主要通過(guò)肝臟代謝和消除。在一項(xiàng)對(duì) 8 名中度肝功能損傷受試者（Child-Pugh 評(píng)分 B）與 8 名無(wú)肝功能損傷的受試者進(jìn)行比較的研究中，多拉韋林的藥代動(dòng)力學(xué)并不具有臨床相關(guān)性的差異。輕度或中度肝功能損傷患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。尚未在 重度肝功能損傷患者（Child-Pugh 評(píng)分 C）中對(duì)多拉韋林進(jìn)行研究。
拉米夫定：已經(jīng)在肝功能受損的成人中確定了拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)特性。肝功能受損 并未改變藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。尚未在存在失代償性肝病的情況下確定拉米夫定的安全性和療效。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯：已經(jīng)在中度至重度肝功能損傷的健康受試者中對(duì)富馬酸替諾福韋二吡呋酯 300 mg 給藥后的替諾福韋藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。在肝功能損傷受試者和健康受試者之間未觀察到替諾福韋藥代動(dòng)力學(xué)存在具有臨床相關(guān)性的差異。
兒童患者
尚未確定本品在 18 歲以下患者中的藥代動(dòng)力學(xué)和給藥建議。
老年人
在 I 期試驗(yàn)或群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中，與年齡小于 65 歲的受試者相比，在 65 歲及以
上受試者中未發(fā)現(xiàn)多拉韋林藥代動(dòng)力學(xué)存在具有臨床相關(guān)性的差異。尚未在 65 歲以上受試 者中對(duì)拉米夫定和替諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。
人種
多拉韋林：根據(jù)一項(xiàng)在健康受試者和 HIV-1 感染受試者中對(duì)多拉韋林進(jìn)行的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，未發(fā)現(xiàn)多拉韋林藥代動(dòng)力學(xué)存在具有臨床相關(guān)性的人種差異。
拉米夫定：拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著的或具有臨床相關(guān)性的人種差異。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯：人種和族群的人數(shù)不足（除高加索人以外），故無(wú)法充分確定富馬酸替諾福韋二吡呋酯給藥后這些人群之間潛在的藥代動(dòng)力學(xué)差異。
性別
對(duì)于多拉韋林、拉米夫定和替諾福韋，在男性和女性之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)具有臨床相關(guān)性的藥代動(dòng)力學(xué)差異。