威脅生命的不良反應(yīng)
? 肝毒性，包括死亡，通常發(fā)生于治療的前6 個(gè)月。對(duì)2 歲以下兒童有更
高的致命性肝毒性。治療前和治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者，定期進(jìn)行肝功
能檢查。
? 致畸性，包括神經(jīng)管缺陷及其他主要畸形和智力商數(shù)（IQ）值降低。
? 胰腺炎，包括有致死性出血性胰腺炎病例的報(bào)告。

口服，每日2 次，每日用量取決于年齡和體重。
單藥治療
常規(guī)劑量如下：
成人：
一般從600mg/日起步，每隔3 天可增加200mg，直至癥狀得到控制。通常
劑量范圍為每天服1000mg 至2000mg，即20-30mg/kg。若癥狀仍未得到控制，
劑量可以增加至2500mg/日。
體重超過(guò)20kg 的兒童：
一般從400mg/日起步（與體重?zé)o關(guān)），間隔加藥直到癥狀得到控制；一般劑
量范圍為每日20-30mg/kg。若癥狀未得到控制，劑量可以增加至35mg/kg/日。
體重20kg 以下的兒童：
一般為每日20mg/kg，嚴(yán)重病例可加量，但僅限于那些可以監(jiān)測(cè)丙戊酸血藥
濃度的患者。劑量若高于每日40mg/kg，就必須監(jiān)測(cè)臨床生化指標(biāo)及血液學(xué)指標(biāo)。
在口服制劑中，糖漿，口服液和顆粒更適合于11 歲以下兒童服用。
腎功能不全的患者：
可能需要降低劑量。因血漿濃度監(jiān)測(cè)可能起誤導(dǎo)作用，劑量應(yīng)根據(jù)臨床監(jiān)測(cè)
進(jìn)行調(diào)整。
肝功能損傷的患者：
由于水楊酸類與丙戊酸具有相同的代謝途徑，因此二者不可同時(shí)被服用（見(jiàn)
注意事項(xiàng)和藥物相互作用）。
肝功能損傷，包括肝衰竭導(dǎo)致的死亡，曾發(fā)生在使用丙戊酸治療的病人中
（見(jiàn)禁忌和注意事項(xiàng)）。
水楊酸類不可用于16 歲以下兒童（見(jiàn)阿司匹林/水楊酸治療Reye 綜合征的
產(chǎn)品介紹）。此外與丙戊酸鈉聯(lián)合使用，對(duì)于3 歲以下的兒童會(huì)增加肝毒性的危
險(xiǎn)（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
聯(lián)合治療
若開(kāi)始使用丙戊酸鈉時(shí)患者已經(jīng)使用其它抗癲癇藥物，后者需緩慢撤藥。同
時(shí)丙戊酸鈉的劑量增加也應(yīng)逐漸進(jìn)行，一般在2 周后加至目標(biāo)劑量。若與誘導(dǎo)肝
酶活性的抗癲癇藥物（如苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平）合用，那么丙戊酸鈉的
加藥速度應(yīng)為5-10mg/kg/日。一旦撤除了肝酶誘導(dǎo)劑，丙戊酸鈉的劑量也可能要
減少。若同時(shí)合用巴比妥類藥物，特別是出現(xiàn)了鎮(zhèn)靜作用（尤其是在兒童），巴
比妥類應(yīng)減量。
注意：如果兒童服用劑量超過(guò)40mg/kg/日，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)臨床生化指標(biāo)及血液
學(xué)指標(biāo)。
適宜劑量的確定主要取決于疾病的控制情況，毋須常規(guī)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。
但如果控制不佳或懷疑出現(xiàn)副作用時(shí)，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，可能會(huì)有所幫助。
女童，女性青少年，有生育能力的女性和妊娠婦女
本品應(yīng)該由具有處理癲癇經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師啟動(dòng)處方給藥，并監(jiān)督其用藥。除
非其他治療無(wú)效或不耐受時(shí)，方可在女童、女性青少年和有生育能力的女性中使
用丙戊酸鹽治療（見(jiàn)禁忌，注意事項(xiàng)和孕婦及哺乳期婦女用藥）。并應(yīng)
在使用過(guò)程中定期隨訪，重新評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)和獲益。
在某些特殊情況下，當(dāng)丙戊酸鹽作為孕期女性癲癇患者的唯一治療手段時(shí)，
最好采用本品最低有效劑量的單藥治療，如有可能，采用緩釋劑型。妊娠期間，
非緩釋劑型的日劑量應(yīng)至少分兩次服用。

不良反應(yīng)發(fā)生率采用CIOMS 頻率分級(jí)：
十分常見(jiàn)（≥10％）；常見(jiàn)（≥1％至<10％）；偶見(jiàn)（≥0.1％至<1％）；罕見(jiàn)（≥0.01％
至<0.1％）；十分罕見(jiàn)（<0.01％），未知（不能從現(xiàn)有的資料估計(jì)）。
先天性、家族性和遺傳性異常（見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥）。
血液和淋巴系統(tǒng)異常
常見(jiàn)：貧血、血小板減少癥（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
偶見(jiàn)：全血細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥。
罕見(jiàn)：骨髓功能衰竭，包括單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、粒細(xì)胞缺乏癥、巨
紅細(xì)胞性貧血、大紅細(xì)胞癥。
各類檢查
罕見(jiàn)：凝血因子減少（至少一種），凝血試驗(yàn)異常（如凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、
活化部分促凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)、凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)、INR延長(zhǎng)）（見(jiàn)注意事項(xiàng)和孕婦及哺乳期婦女用藥)，生物素缺乏癥/生物素酰胺酶缺乏癥。
神經(jīng)系統(tǒng)異常
十分常見(jiàn)：震顫。
常見(jiàn)：錐體外系障礙、木僵*、嗜睡、驚厥*、記憶障礙、頭痛、眼球震顫、
頭暈（對(duì)靜脈注射，頭暈可能在幾分鐘內(nèi)發(fā)生，該反應(yīng)會(huì)在幾分鐘后自動(dòng)消失）。
偶見(jiàn)：昏迷*、腦病*、困倦*（見(jiàn)下文）、可逆的帕金森綜合征、共濟(jì)失調(diào)、
感覺(jué)異常、驚厥加重（見(jiàn)注意事項(xiàng))。
罕見(jiàn)：可逆性癡呆伴可逆性腦萎縮、認(rèn)知功能障礙。
*治療過(guò)程中，少數(shù)患者出現(xiàn)木僵或困倦，有時(shí)導(dǎo)致一過(guò)性昏迷（腦?。?br />單獨(dú)出現(xiàn)或伴有驚厥發(fā)生頻率增多，終止治療或降低劑量后會(huì)減輕。這些病例報(bào)
道多見(jiàn)于聯(lián)合治療（特別是與苯巴比妥或托吡酯合用）或突然增加丙戊酸鹽劑量
之后。
眼部異常
未知：復(fù)視。
耳和迷路異常
常見(jiàn)：耳聾。
呼吸、胸部及縱隔系統(tǒng)異常偶見(jiàn)：胸腔積液。
胃腸系統(tǒng)異常
十分常見(jiàn)：惡心。
常見(jiàn)：嘔吐，牙齦異常（主要是牙齦增生），口腔粘膜炎，上腹痛、腹瀉（多
發(fā)生于治療開(kāi)始階段，不需要停止治療，這些癥狀通常在數(shù)天內(nèi)消失）。
偶見(jiàn)：胰腺炎，有時(shí)導(dǎo)致死亡（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
腎臟和泌尿系統(tǒng)異常
常見(jiàn)：尿失禁。
偶見(jiàn)：腎功能衰竭。
罕見(jiàn)：遺尿，腎小管間質(zhì)性腎炎、可逆性Fanconi 綜合征（其作用機(jī)理尚不
明確）。
皮膚和皮下組織異常
常見(jiàn)：超敏反應(yīng)、一過(guò)性和（或）劑量相關(guān)的脫發(fā)、指甲和甲床的疾病。
偶見(jiàn)：血管神經(jīng)性水腫、皮疹、毛發(fā)異常（例如毛發(fā)結(jié)構(gòu)異常、頭發(fā)顏色改
變、頭發(fā)生長(zhǎng)異常）。
罕見(jiàn)：中毒性表皮壞死松解癥、Stevens-Johnson 綜合征、多形性紅斑、伴嗜
酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物性皮疹（DRESS）綜合征。
肌肉骨骼和結(jié)締組織異常
偶見(jiàn)：長(zhǎng)期使用本品治療的患者出現(xiàn)骨密度下降、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松和骨折。本品影響骨代謝的機(jī)制尚未確定。
罕見(jiàn)：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橫紋肌溶解（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
內(nèi)分泌異常
偶見(jiàn)：抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)、雄性激素增多癥（多毛癥、男
性化現(xiàn)象、痤瘡、男性型禿頭癥、和/或雄性激素增多）。
罕見(jiàn)：甲狀腺機(jī)能衰退（見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥）。
代謝和營(yíng)養(yǎng)異常
常見(jiàn)：低鈉血癥、體重增加*。
*由于體重增加是多囊卵巢綜合征的一個(gè)表現(xiàn)，因此應(yīng)對(duì)其仔細(xì)監(jiān)測(cè)（見(jiàn)注
意事項(xiàng)）。
罕見(jiàn)：高氨血癥*（見(jiàn)注意事項(xiàng)警告）、肥胖。
*單獨(dú)和中度的高氨血癥未引起肝功能檢查變化的情況可能發(fā)生，不應(yīng)導(dǎo)致
治療的中斷。與神經(jīng)癥狀相關(guān)的高氨血癥也有報(bào)道。在這種情況下，應(yīng)考慮進(jìn)行
進(jìn)一步檢查（見(jiàn)注意事項(xiàng)警告“尿素循環(huán)障礙和高氨血癥風(fēng)險(xiǎn)”和“低肉毒堿
血癥風(fēng)險(xiǎn)患者”）。
未知：低肉毒堿血癥（見(jiàn)禁忌和注意事項(xiàng)警告）。
良性、惡性及未明確的腫瘤（包括囊腫和息肉）
罕見(jiàn)：骨髓異常增生綜合征。
未知：獲得性Pelger–Huet 異常。
血管異常
常見(jiàn)：出血。
偶見(jiàn)：血管炎。
全身異常
偶見(jiàn)：體溫過(guò)低、非嚴(yán)重性外周水腫。
肝膽系統(tǒng)異常
常見(jiàn)：肝臟損傷（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
生殖系統(tǒng)和乳腺異常
常見(jiàn)：痛經(jīng)。
偶見(jiàn)：閉經(jīng)。
罕見(jiàn)：男性不育、多囊卵巢。
精神障礙
常見(jiàn)：意識(shí)模糊狀態(tài)、幻覺(jué)、攻擊行為*、情緒激動(dòng)*、注意力障礙*。
罕見(jiàn)：行為異常*、精神運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)*、學(xué)習(xí)障礙*。
*這些不良反應(yīng)主要在兒科用藥人群中發(fā)生。
兒科人群
丙戊酸鹽在兒科人群中的安全性與成人相當(dāng)，但一些不良反應(yīng)較成人更為嚴(yán)
重，或主要在兒科人群中觀察到。嬰幼兒尤其是3 歲以下兒童有嚴(yán)重肝損害的風(fēng)
險(xiǎn)。幼兒也有導(dǎo)致胰腺炎的特殊風(fēng)險(xiǎn)。這些風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而降低（見(jiàn)注
意事項(xiàng)）。在兒科人群中觀察到包括，攻擊行為、情緒激動(dòng)、注意力障礙、行為
異常、精神運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)和學(xué)習(xí)障礙等精神障礙。

有以下情況的患者禁用：
? 妊娠期間，除非沒(méi)有合適的其他治療方案才可以使用本品，其他情況都
應(yīng)禁用；
? 有生育能力的女性，除非滿足避孕計(jì)劃的條件才可以使用本品，其他情
況都應(yīng)禁用。
? 急性肝炎；
? 慢性肝炎；
? 有嚴(yán)重肝炎的病史或家族史，特別是與用藥相關(guān)的；
? 對(duì)丙戊酸鈉、雙丙戊酸鈉、丙戊酰胺過(guò)敏；
? 肝性卟啉癥；
? 合用甲氟喹、圣約翰草（St John‘s Wort）；
? 已知患有由核基因編碼的線粒體酶聚合酶γ 突變引起的線粒體?。≒OLG,
例如 Alpers-Huttenlocher 綜合征）的患者和2 歲以下疑似患有POLG 相關(guān)疾病
的兒童（見(jiàn)注意事項(xiàng)）；
? 已知患有尿素循環(huán)障礙疾病的患者（見(jiàn)注意事項(xiàng)）；
? 已知全身原發(fā)性肉毒堿缺乏且未糾正的低肉毒堿血癥患者（見(jiàn)注意事
項(xiàng)低肉毒堿血癥風(fēng)險(xiǎn)患者）。

特別提示
開(kāi)始抗癲癇藥物治療時(shí)，除了一些特定癲癇類型會(huì)出現(xiàn)自發(fā)變化外，極少數(shù)
病例還會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作頻率增加或新的癲癇發(fā)作類型。這主要與合用其他抗癲癇
藥物或藥代動(dòng)力學(xué)的相互影響（見(jiàn)藥物相互作用），毒性反應(yīng)（肝病或腦病，
見(jiàn)注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)）或藥物過(guò)量有關(guān)。
由于服用本品后，藥物在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為丙戊酸，因此在服用本品的同時(shí)不應(yīng)
聯(lián)合服用其他含有可轉(zhuǎn)化為相同化合物的活性成份的藥品，以防止體內(nèi)丙戊酸過(guò)
量（如雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺等）。
警告
1. 避孕計(jì)劃
女童，女性青少年和有生育能力的女性
醫(yī)生必須告知患者子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的兒童發(fā)生先天畸形和神經(jīng)發(fā)育
障礙風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)綜合信息，包括這些風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度，并在使用丙戊酸鹽的整個(gè)
治療期間持續(xù)使用有效避孕措施（見(jiàn)警告的子章節(jié)避孕）。
患者應(yīng)被告知查看患者手冊(cè)，患者可通過(guò)賽諾菲公司官網(wǎng)、賽諾菲產(chǎn)品咨詢
電話800(400)-820-8884或掃描產(chǎn)品包裝盒上的藥品追溯碼獲取更多相關(guān)詳細(xì)信
息。
避孕計(jì)劃還涉及目前沒(méi)有性行為的女性，除非處方醫(yī)生認(rèn)為有令人信服的理
由表明沒(méi)有妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。
附加措施
? 藥劑師或其他醫(yī)療保健專業(yè)人員在每次丙戊酸鹽產(chǎn)品分發(fā)時(shí)一并發(fā)放患
者卡，使患者能夠獲悉患者卡內(nèi)容，或指導(dǎo)患者通過(guò)賽諾菲公司官網(wǎng)、賽諾菲產(chǎn)
品咨詢電話800(400)-820-8884 或掃描產(chǎn)品包裝盒上的藥品追溯碼獲取更多相關(guān)
詳細(xì)信息。
? 建議患者在計(jì)劃或疑似妊娠時(shí)不要停止丙戊酸鹽藥物治療，并立即聯(lián)系
?？漆t(yī)生。
女童
? 醫(yī)生告知女童父母/監(jiān)護(hù)人，一旦使用丙戊酸鹽的女童出現(xiàn)月經(jīng)初潮時(shí)需
要聯(lián)系?？漆t(yī)生。
? 醫(yī)生告知出現(xiàn)月經(jīng)初潮的女童父母/監(jiān)護(hù)人，子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的兒
童發(fā)生先天畸形和神經(jīng)發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)綜合信息，包括這些風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度；
并建議患者通過(guò)賽諾菲公司官網(wǎng)、賽諾菲產(chǎn)品咨詢電話800(400)-820-8884 或掃
描產(chǎn)品包裝盒上藥品追溯碼獲取更多相關(guān)詳細(xì)信息。
? 對(duì)于出現(xiàn)月經(jīng)初潮的患者，?？漆t(yī)生每年重新評(píng)估對(duì)丙戊酸鹽治療的需
求，并考慮其他治療方案。如果丙戊酸鹽是唯一合適的治療方法，則應(yīng)討論使用
有效避孕措施和所有其他避孕計(jì)劃的必要性。?？漆t(yī)生應(yīng)盡一切努力使女童在成
年之前轉(zhuǎn)為其他治療方案。
妊娠試驗(yàn)
在開(kāi)始丙戊酸鹽治療前必須排除妊娠。為排除妊娠期間意外用藥，對(duì)于妊娠
試驗(yàn)（血漿妊娠試驗(yàn)）結(jié)果非陰性（試驗(yàn)結(jié)果需要醫(yī)護(hù)人員確認(rèn)）的有生育能力
的女性，不得開(kāi)始丙戊酸鹽治療。
避孕
接受丙戊酸鹽治療的有生育能力的女性必須在使用丙戊酸鹽的整個(gè)治療期
間持續(xù)使用有效避孕措施。必須向這些患者提供避孕相關(guān)綜合信息，如果她們沒(méi)
有使用有效避孕措施，應(yīng)該向她們提供避孕建議。應(yīng)該使用至少一種有效避孕方
法（最好選用不依賴于使用者的避孕方法，例如宮內(nèi)節(jié)育器或植入物）或兩種互
補(bǔ)的避孕方法（包括屏障法）。當(dāng)患者參與討論選擇避孕方法時(shí)，應(yīng)評(píng)估每例患
者的個(gè)體情況，以確?；颊叱浞謪⑴c討論并遵守所選擇的避孕方法，即使患者已絕經(jīng)，她也須遵循有效避孕的所有建議。
專科醫(yī)生進(jìn)行年度治療評(píng)估
應(yīng)至少每年評(píng)估一次丙戊酸鹽是否是最適合患者的治療方法?；颊邞?yīng)獲悉與
使用丙戊酸鹽相關(guān)的危害和必要的預(yù)防措施。?？漆t(yī)生應(yīng)在開(kāi)始治療時(shí)和每次年
度評(píng)估期間討論年度風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)表，并確?；颊攉@悉其內(nèi)容。
女童，女性青少年和有生育能力的女性，應(yīng)被告知子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的
兒童發(fā)生先天畸形和神經(jīng)發(fā)育障礙風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)綜合信息，包括這些風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程
度，并可通過(guò)賽諾菲公司官網(wǎng)、賽諾菲產(chǎn)品咨詢電話800(400)-820-8884或掃描產(chǎn)
品包裝盒上的追溯碼獲取更多相關(guān)詳細(xì)信息。
妊娠計(jì)劃
對(duì)于癲癇患者，如果女性計(jì)劃妊娠，須由癲癇專科醫(yī)生重新評(píng)估丙戊酸鹽治
療并考慮其他治療方案。應(yīng)該盡一切努力在受精前和停止避孕前轉(zhuǎn)為合適的其他
治療方案（見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥）。如果無(wú)法轉(zhuǎn)換，該女性應(yīng)接受有關(guān)未
出生胎兒的丙戊酸鹽風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步咨詢，以支持她有關(guān)計(jì)劃生育的知情決定。
在妊娠情況下
如果使用丙戊酸鹽的女性妊娠，應(yīng)立即將其轉(zhuǎn)診至?？漆t(yī)生處，以重新評(píng)估
丙戊酸鹽治療，并考慮其他治療方案。暴露于丙戊酸鹽的妊娠患者及其伴侶應(yīng)轉(zhuǎn)
診至產(chǎn)前醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)豐富的專科醫(yī)生處，以便對(duì)妊娠暴露進(jìn)行評(píng)估和咨詢（見(jiàn)孕
婦及哺乳期婦女用藥）。
教育資料
為了協(xié)助醫(yī)療保健專業(yè)人員和患者避免妊娠期間暴露于丙戊酸鹽，賽諾菲公
司提供了教育材料，以加強(qiáng)警示，并提供有關(guān)有生育能力的女性使用丙戊酸鹽的
指南以及避孕計(jì)劃的詳細(xì)信息。建議向接受丙戊酸鹽治療的所有有生育能力的女
性提供患者手冊(cè)和患者卡。
當(dāng)首次使用丙戊酸鹽治療時(shí)，當(dāng)?？漆t(yī)生對(duì)丙戊酸鹽治療進(jìn)行年度評(píng)估時(shí)，
以及當(dāng)女性計(jì)劃妊娠或已經(jīng)妊娠時(shí)，應(yīng)使用風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)表。
2. 有生育能力的男性用藥
一項(xiàng)回顧性觀察性研究表明，在受孕前3個(gè)月，與接受拉莫三嗪或左乙拉西
坦治療的男性相比，在受孕前3個(gè)月內(nèi)接受丙戊酸鹽治療的男性所生的兒童發(fā)生
神經(jīng)發(fā)育障礙（NDD）的風(fēng)險(xiǎn)增加（見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥丙戊酸鹽男性
暴露對(duì)所生兒童的風(fēng)險(xiǎn)）。
作為預(yù)防措施，處方醫(yī)生應(yīng)告知男性患者該潛在風(fēng)險(xiǎn)，并與患者討論在使用
丙戊酸鹽期間和停藥后3 個(gè)月內(nèi)有效避孕的必要性，包括女性伴侶的避孕措施。
在受孕前至少3 個(gè)月停用丙戊酸鹽的男性所生兒童的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。
應(yīng)告知男性患者：
- 治療期間和停藥后3 個(gè)月內(nèi)不得捐獻(xiàn)精子；
- 如果計(jì)劃生育，應(yīng)在停止避孕前咨詢醫(yī)生，以討論替代治療方案；
- 如果男性患者在受孕前3 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)丙戊酸鹽，則男性患者和其女性
伴侶應(yīng)在發(fā)現(xiàn)妊娠時(shí)聯(lián)系其醫(yī)生進(jìn)行咨詢。
還應(yīng)告知男性患者需要由治療癲癇或雙相情感障礙有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)生定期
（至少每年一次）審查治療情況，并充分評(píng)估丙戊酸鹽是否為最適合患者的治療
選擇。在治療期間，?？漆t(yī)生應(yīng)確保男性患者已認(rèn)識(shí)到使用丙戊酸鹽的風(fēng)險(xiǎn)，并
了解所需的注意事項(xiàng)（年度風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)表）。
教育資料
賽諾菲公司提供了教育材料可供醫(yī)療專業(yè)人員和男性患者使用。應(yīng)向所有使
用丙戊酸鹽的有生育能力的男性提供患者指南。
3. 嚴(yán)重肝損害
發(fā)生的條件
有非常罕見(jiàn)嚴(yán)重的肝損害造成死亡的病例報(bào)道。經(jīng)驗(yàn)表明，風(fēng)險(xiǎn)最大的患者
是嬰兒，特別是在使用多種抗驚厥藥物聯(lián)合治療時(shí)，3 歲以下及那些有嚴(yán)重發(fā)作
的嬰幼兒，屬于高危人群，尤其是那些同時(shí)伴有腦損害、智力缺陷和/或先天性代
謝障礙，包括線粒體病，如肉毒堿缺乏、尿素循環(huán)障礙、POLG 突變，或退行性
疾病的患者。
3 歲以后以上情況發(fā)生明顯減少，并隨年齡逐漸降低。
大多數(shù)病例中，這種肝臟損傷發(fā)生在治療的前6 個(gè)月。
先兆癥狀
臨床癥狀對(duì)早期診斷是至關(guān)重要的。特別是在黃疸出現(xiàn)之前，出現(xiàn)下列情況
應(yīng)該考慮有肝功能損害的可能，尤其上述有風(fēng)險(xiǎn)的患者：
? 非特異性癥狀：通常突然發(fā)作，例如無(wú)力、厭食、虛弱感和嗜睡，有時(shí)
伴有反復(fù)嘔吐和腹痛。
? 癲癇患者癥狀復(fù)發(fā)。
應(yīng)告知患者（或患兒的家屬），一旦出現(xiàn)以上情況，應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)生。應(yīng)馬
上進(jìn)行臨床體檢和肝功能的實(shí)驗(yàn)室檢查。
檢查
應(yīng)在治療前測(cè)定肝臟功能，并在開(kāi)始治療的前6 個(gè)月內(nèi)定期監(jiān)測(cè)，尤其是高
?；颊撸ㄒ?jiàn)“嚴(yán)重肝損害發(fā)生的條件”和藥物相互作用）。
在常規(guī)檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原比率的檢測(cè)最為重要。
如果確定存在異常低的凝血酶原比率、特別是合并有其他生物學(xué)異常（纖維
蛋白原和凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉(zhuǎn)氨酶升高）時(shí)，需要停止
本品治療。
作為預(yù)防，如果合并使用水楊酸鹽，由于與本品具有相同的代謝途徑，也應(yīng)
停止水楊酸鹽治療。
4. 胰腺炎
有嚴(yán)重胰腺炎、甚至致命的極罕見(jiàn)報(bào)道。這種致命的危險(xiǎn)在幼兒中最高，但
危險(xiǎn)隨著年齡增長(zhǎng)而降低。嚴(yán)重的癲癇發(fā)作，神經(jīng)系統(tǒng)損害或者抗癲癇治療可能
是導(dǎo)致重癥胰腺炎的危險(xiǎn)因素。肝功能衰竭并發(fā)胰腺炎時(shí)，病死率升高。
對(duì)急性腹痛的患者應(yīng)給予快速的醫(yī)療檢查。若胰腺炎診斷成立，丙戊酸應(yīng)立
即停用。
5. 兒童
3 歲以下的兒童推薦使用本品單藥治療，但在這種患者開(kāi)始治療前應(yīng)權(quán)衡潛
在的益處與發(fā)生肝損害或胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。
由于存在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，3 歲以下兒童應(yīng)避免合用水楊酸類藥物。
6. 含雌激素藥物
丙戊酸鹽不會(huì)降低激素類避孕藥的療效。
但是，含雌激素類產(chǎn)品，包括雌激素類避孕藥，可能會(huì)增加丙戊酸鹽的清除
率，這可能會(huì)導(dǎo)致丙戊酸鹽血清濃度和療效的潛在降低。當(dāng)開(kāi)始或停用含雌激素
類藥物時(shí)，醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測(cè)臨床反應(yīng)（癲癇控制），并考慮監(jiān)測(cè)丙戊酸鹽的血清濃度
（見(jiàn)藥物相互作用）。
7. 自殺意圖及行為
曾有患者按照治療適應(yīng)癥接受抗癲癇治療后出現(xiàn)自殺意圖及行為的報(bào)道。一
項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的抗癲癇藥物試驗(yàn)的薈萃分析也顯示出自殺意圖及行為風(fēng)險(xiǎn)
輕度增加。這一作用機(jī)制尚不清楚。
因此，應(yīng)該監(jiān)測(cè)患者的自殺意圖及行為的征兆，并考慮進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?。?br />果發(fā)現(xiàn)自殺意圖及行為征象，應(yīng)該建議患者（患者看護(hù)人）立即尋求醫(yī)療幫助。
8. 碳青霉烯類藥物和氨曲南
不建議同時(shí)使用丙戊酸鈉和碳青霉烯類藥物及氨曲南（見(jiàn)藥物相互作用）。
9. 已知或疑似患有線粒體病的患者
丙戊酸鹽可能會(huì)觸發(fā)或加重由線粒體DNA 和核編碼的POLG 基因變異引起
的線粒體病的臨床體征。特別地，伴隨著丙戊酸鹽的治療，急性肝功能衰竭和肝
相關(guān)的死亡在患有由線粒體酶聚合酶γ 基因變異引起的遺傳性神經(jīng)代謝綜合征
（POLG；例如 Alpers-Huttenlocher 綜合征）的患者中有更高的比例。有家族史
或有疑似POLG 相關(guān)疾病的癥狀的患者應(yīng)被懷疑患有POLG 相關(guān)疾病，包括但
不限于不能解釋的腦病，難治性癲癇（局灶，肌陣攣），癲癇持續(xù)狀態(tài)的表現(xiàn)，
發(fā)育遲緩，精神運(yùn)動(dòng)退化，感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性軸索性神經(jīng)病變，肌病小腦性共濟(jì)失調(diào)，
眼肌麻痹，或復(fù)雜性偏頭痛伴有枕部先兆。POLG 變異測(cè)試應(yīng)依據(jù)此種疾病現(xiàn)行
的臨床診斷評(píng)估操作標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（見(jiàn)禁忌）。
10. 尿素循環(huán)障礙和高氨血癥風(fēng)險(xiǎn)
因?yàn)楸焖猁}有致高氨血癥的危險(xiǎn)，當(dāng)懷疑患者有尿素循環(huán)酶缺陷，在治療前應(yīng)做代謝方面的檢查（見(jiàn)警告“低肉毒堿血癥風(fēng)險(xiǎn)患者”和“嚴(yán)重肝損害”）。
11. 低肉毒堿血癥風(fēng)險(xiǎn)患者
丙戊酸鹽給藥可能會(huì)引發(fā)低肉毒堿血癥的發(fā)生或惡化，從而導(dǎo)致高氨血癥
（可能導(dǎo)致高氨血癥腦病）。還觀察到其他癥狀，如肝毒性、低酮低血糖、肌病
（包括心肌?。?、橫紋肌溶解癥、范科尼綜合征，主要發(fā)生在有低肉毒堿血癥或
已有低肉毒堿血癥危險(xiǎn)因素的患者中。丙戊酸鹽可降低肉毒堿血液和組織水平，
從而損害線粒體代謝（包括線粒體尿素循環(huán)）。丙戊酸鹽治療時(shí)出現(xiàn)癥狀性低血
氨癥風(fēng)險(xiǎn)增加的患者包括代謝障礙患者，包括與肉毒堿相關(guān)的線粒體障礙（見(jiàn)
“已知或疑似患有線粒體病的患者”和“尿素循環(huán)障礙和高氨血癥風(fēng)險(xiǎn)”），10 歲以
下的患者聯(lián)合使用丙戊酸結(jié)合藥物或其他抗癲癇藥，肉毒堿營(yíng)養(yǎng)攝入受損。
應(yīng)提醒患者立即報(bào)告任何高氨血癥跡象，如共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙、嘔吐，以
便進(jìn)一步調(diào)查。當(dāng)觀察到低肉毒堿血癥時(shí)，應(yīng)考慮補(bǔ)充肉毒堿。
只有當(dāng)丙戊酸鹽治療的益處大于這些患者的風(fēng)險(xiǎn)，并且沒(méi)有合適的治療替代
方案時(shí)，才應(yīng)使用丙戊酸鹽治療已知全身原發(fā)性肉毒堿缺乏癥和糾正低肉毒堿血
癥的患者。在這些患者中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)低肉毒堿血癥的復(fù)發(fā)情況。
應(yīng)警示患有II 型肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶（CPT）缺陷的潛在患者，應(yīng)注意由
于服用丙戊酸鹽而致橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增高。這些患者應(yīng)考慮補(bǔ)充肉毒堿。
12. 驚厥加重
與其他抗癲癇藥物一樣，一些患者可能出現(xiàn)可逆性的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度的
加?。òòd癇狀態(tài)），或者隨著丙戊酸的使用出現(xiàn)新類型的驚厥發(fā)作。一旦出
現(xiàn)驚厥加重，應(yīng)建議患者立即就醫(yī)（見(jiàn)不良反應(yīng)）。
13. 伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）/多器官超敏反應(yīng)
有報(bào)道稱使用丙戊酸鈉的患者發(fā)生伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物
反應(yīng)（DRESS）。DRESS 可能為致命性或危及生命的。DRESS 通常表現(xiàn)為發(fā)熱、
皮疹、淋巴結(jié)改變和/或面部腫脹，并累及其他器官系統(tǒng)，如肝炎、腎炎、血液學(xué)
異常、心肌炎或有時(shí)類似急性病毒感染性肌炎。常見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多。如果出
現(xiàn)這些癥狀和體征，應(yīng)立即對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，如果癥狀或體征不能確定為其他病
因，丙戊酸鈉應(yīng)停止使用且不能恢復(fù)使用。
14. 對(duì)HIV和CMV病毒復(fù)制的影響
體外研究表明在一定試驗(yàn)條件下，丙戊酸鈉可以刺激HIV 和CMV 病毒復(fù)
制，臨床結(jié)果未知。另外，這些體外研究的結(jié)果對(duì)于接受最大限度抑制抗逆轉(zhuǎn)錄
病毒的患者是不確定的。但是在解釋接受丙戊酸鈉治療的HIV 感染者定期病毒
載量監(jiān)測(cè)結(jié)果時(shí)，或在臨床隨訪CMV 感染患者時(shí)，應(yīng)考慮這些因素。
注意事項(xiàng)
1. 肝功能檢測(cè)
應(yīng)在治療前測(cè)定肝臟功能（見(jiàn)禁忌），并在開(kāi)始治療的前6 個(gè)月內(nèi)定期監(jiān)
測(cè)，尤其對(duì)于高?；颊撸ㄒ?jiàn)注意事項(xiàng)警告）。就如大多數(shù)抗癲癇藥物，應(yīng)注
意肝臟酶水平的輕微升高，尤其在治療開(kāi)始階段，但通常是一過(guò)性和獨(dú)立性的，
無(wú)臨床征兆。推薦在這些患者中進(jìn)行更深入的生物學(xué)檢查（包括凝血酶原比率）；
并考慮適時(shí)調(diào)整劑量，必要時(shí)復(fù)查。
2. 血液檢測(cè)
在治療前、手術(shù)前或者發(fā)生自發(fā)性淤傷或出血時(shí)，應(yīng)做血常規(guī)檢查（血細(xì)胞
計(jì)數(shù)，包括血小板計(jì)數(shù)、出血時(shí)間及凝集試驗(yàn)），并在治療中進(jìn)行監(jiān)測(cè)（見(jiàn)不
良反應(yīng)）。
3. 尿液檢測(cè)
丙戊酸鈉的酮代謝產(chǎn)物部分通過(guò)尿液排除，可能導(dǎo)致尿酮檢測(cè)結(jié)果錯(cuò)誤。
4. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者
盡管在用藥過(guò)程中極少觀察到免疫學(xué)異常，對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者應(yīng)權(quán)衡
潛在的益處和風(fēng)險(xiǎn)。
5. 體重增加
應(yīng)警示患者在接受丙戊酸鹽治療開(kāi)始時(shí)可能出現(xiàn)體重增加的風(fēng)險(xiǎn)，并采取適
當(dāng)?shù)拇胧﹣?lái)減少它的發(fā)生（見(jiàn)不良反應(yīng)）。
6. 酒精
不建議在使用丙戊酸鹽治療期間攝入酒精。
7. 腎功能不全
腎功能不全的患者可能需要減少劑量。由于血漿濃度監(jiān)測(cè)可能會(huì)有誤導(dǎo)，劑
量應(yīng)根據(jù)臨床監(jiān)測(cè)進(jìn)行調(diào)整。
8. 對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響
應(yīng)警示患者可能出現(xiàn)嗜睡的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在抗癲癇藥聯(lián)合治療或合用苯二氮?
類藥時(shí)（見(jiàn)藥物相互作用）。

丙戊酸鹽禁止用于治療妊娠期癲癇，除非沒(méi)有合適的其他治療方案來(lái)治療癲
癇。
丙戊酸鹽禁止用于有生育能力的婦女，除非滿足避孕計(jì)劃的條件（見(jiàn)禁忌
和注意事項(xiàng)）。
女性和男性暴露的致畸性和發(fā)育影響
丙戊酸鹽相關(guān)的妊娠暴露風(fēng)險(xiǎn)
丙戊酸鹽在動(dòng)物和人類都能穿過(guò)胎盤(pán)屏障。
女性中，丙戊酸鹽單藥治療和丙戊酸鹽聯(lián)合治療（包括其他抗癲癇藥）通常
與異常妊娠結(jié)局有關(guān)?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，與未接觸丙戊酸鹽的人群相比，丙戊酸鹽
單藥治療和聯(lián)合治療的主要先天性畸形和神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。
在動(dòng)物，已證實(shí)對(duì)小鼠、大鼠及兔有致畸作用。
丙戊酸鹽男性受孕期間暴露對(duì)所生兒童的風(fēng)險(xiǎn)
一項(xiàng)對(duì)3個(gè)北歐國(guó)家電子病歷的回顧性觀察性研究表明，與接受拉莫三嗪或
左乙拉西坦治療的男性相比，在受孕前3個(gè)月內(nèi)接受丙戊酸鹽治療的男性所生的
兒童（0至11歲）患神經(jīng)發(fā)育障礙（NDD）的風(fēng)險(xiǎn)增加。
丙戊酸鹽組調(diào)整后的NDD 累積風(fēng)險(xiǎn)范圍為4.0％至5.6％，而拉莫三嗪/左乙
拉西坦單藥治療組為2.3％至3.2％。從數(shù)據(jù)集薈萃分析中獲得的NDD 總體合并
調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為1.50（95％ CI：1.09 - 2.07）。
由于研究的局限性，無(wú)法確定所研究的NDD 亞型（自閉癥譜系障礙、智力
障礙、溝通障礙、注意力缺陷/多動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙）中的哪一種導(dǎo)致了NDD 的
總體風(fēng)險(xiǎn)增加，還需要進(jìn)一步調(diào)查。應(yīng)至少每年與具有生育能力的男性患者討論
替代治療方案以及使用丙戊酸鹽治療期間和停藥后3 個(gè)月內(nèi)有效避孕的必要性
（見(jiàn)注意事項(xiàng)警告）。
宮內(nèi)暴露的先天畸形
一項(xiàng)薈萃分析（包括登記和隊(duì)列研究）的數(shù)據(jù)顯示，在妊娠期間進(jìn)行丙戊酸
鹽單藥治療的癲癇婦女，其子女的重大先天畸形發(fā)生率大約為11％，比一般大眾
（約為2-3％），重大畸形的風(fēng)險(xiǎn)更大。子宮內(nèi)暴露于包括丙戊酸鹽在內(nèi)的抗癲癇聯(lián)合治療后，兒童發(fā)生重大先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)高于不包括丙戊酸鹽在內(nèi)的抗癲癇聯(lián)合治療。此風(fēng)險(xiǎn)在丙戊酸鹽單藥治療中呈劑量相關(guān)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明在丙戊酸鹽聯(lián)合治療中也呈劑型相關(guān)。但是，低于何種劑量閾值不存在風(fēng)險(xiǎn)尚不能確定。
現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示輕微或重大畸形的發(fā)生率增高。最常見(jiàn)的畸形類型包括神經(jīng)管
缺陷、面部異形、唇腭裂、顱內(nèi)狹窄、心臟、腎和泌尿生殖系統(tǒng)缺陷、肢體缺損
（包括雙側(cè)橈骨發(fā)育不全），以及涉及多個(gè)機(jī)體系統(tǒng)的多種異常。在子宮內(nèi)暴露
于丙戊酸鹽可能亦會(huì)因耳朵及/或鼻子畸形而導(dǎo)致聽(tīng)力受損/喪失和/或直接對(duì)聽(tīng)
力功能產(chǎn)生毒性。病例描述了單側(cè)和雙側(cè)耳聾或聽(tīng)力障礙，但并非所有病例的結(jié)
果均被報(bào)告，而且當(dāng)結(jié)果報(bào)告時(shí)，大多數(shù)病例問(wèn)題尚未解決。建議監(jiān)測(cè)耳毒性癥
狀和體征。
子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽可能導(dǎo)致眼睛畸形（包括視神經(jīng)盤(pán)缺損、小眼癥）。
據(jù)報(bào)道，這些畸形與其他先天性畸形同時(shí)存在。這些眼睛畸形可能影響視力。
宮內(nèi)暴露的神經(jīng)發(fā)育障礙
有數(shù)據(jù)顯示，在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的兒童會(huì)發(fā)生心智和身體發(fā)育的不良
反應(yīng)。當(dāng)丙戊酸鹽單藥治療時(shí)，這個(gè)神經(jīng)發(fā)育障礙（包括自閉癥）風(fēng)險(xiǎn)可能是劑
量相關(guān)的，但是基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，低于某一閾值不存在風(fēng)險(xiǎn)的劑量閾值尚不能確定。
在妊娠期間丙戊酸鹽與其他抗癲癇藥物聯(lián)合使用時(shí)，與普通人群中的兒童或未經(jīng)
治療的癲癇母親所生的兒童相比，后代神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加。
無(wú)法準(zhǔn)確地確定這些不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生在哪個(gè)妊娠期，風(fēng)險(xiǎn)貫穿于整個(gè)孕期的可能性不能被排除。
當(dāng)丙戊酸鹽單藥治療時(shí)，對(duì)曾在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的學(xué)齡前兒童的研究
顯示，高達(dá)30-40％在早期發(fā)育中發(fā)育延遲，如說(shuō)話和走路更晚，更低的智商，
語(yǔ)言表達(dá)能力差（說(shuō)話和理解力）和記憶問(wèn)題。
經(jīng)測(cè)量，曾有在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的學(xué)齡兒童（6 歲）的智商比那些暴
露于其他抗癲癇藥的兒童低7-10（IQ 計(jì)數(shù)點(diǎn)）。盡管混雜因素的作用不能被排
除，這對(duì)于暴露于丙戊酸鹽的兒童來(lái)說(shuō)，仍是其智力缺陷的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立于母體IQ
的證據(jù)。
長(zhǎng)期研究結(jié)果數(shù)據(jù)有限。
丹麥進(jìn)行的一項(xiàng)注冊(cè)登記研究數(shù)據(jù)顯示，與研究中未暴露人群相比，在子宮
內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的兒童發(fā)生自閉癥譜系障礙和兒童自閉癥的風(fēng)險(xiǎn)分別增加約
3 倍和約5 倍。
在丹麥進(jìn)行的第二項(xiàng)注冊(cè)登記研究數(shù)據(jù)顯示，與研究中未暴露人群相比，在
子宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的兒童患注意力缺陷/多動(dòng)障礙（ADHD）的風(fēng)險(xiǎn)增加（約
1.5 倍）。
計(jì)劃妊娠女性
對(duì)于女性癲癇患者，如果計(jì)劃妊娠，須由癲癇專科醫(yī)生重新評(píng)估丙戊酸鹽治
療并考慮其他治療方案。應(yīng)該盡一切努力在妊娠前和停止避孕之前轉(zhuǎn)為合適的其
他治療方案（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。如果無(wú)法轉(zhuǎn)換，該女性應(yīng)接受有關(guān)胎兒暴露于丙
戊酸鹽相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步咨詢，以支持她有關(guān)計(jì)劃生育的知情決定。
妊娠女性
除非沒(méi)有合適的其他治療方法，否則妊娠期間，丙戊酸鹽禁止用于治療癲癇
（見(jiàn)禁忌和注意事項(xiàng)）。
如果接受丙戊酸鹽治療的女性妊娠，則須立即將其轉(zhuǎn)診至專科醫(yī)生處，以考
慮其他治療方案。妊娠期間，母親的強(qiáng)直性陣攣性癲癇發(fā)作和伴有缺氧狀態(tài)的癲
癇持續(xù)狀態(tài)可能會(huì)對(duì)母親和未出生胎兒造成特定的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
盡管妊娠期間已知丙戊酸鹽的風(fēng)險(xiǎn)，并在仔細(xì)考慮其他治療方案后，在特殊
情況下妊娠女性須接受丙戊酸鹽治療癲癇，則建議：
使用最低有效劑量，并將丙戊酸鹽的每日劑量分成幾個(gè)小劑量，全天分次使
用?？墒走x緩釋制劑，而非其他治療制劑，以避免血漿峰濃度過(guò)高。
所有妊娠期間暴露于丙戊酸鹽治療的患者及其伴侶應(yīng)轉(zhuǎn)診至產(chǎn)前醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)
豐富的?？漆t(yī)生處，由專科醫(yī)生對(duì)妊娠暴露進(jìn)行評(píng)估和咨詢。應(yīng)進(jìn)行專門(mén)的產(chǎn)前
監(jiān)測(cè)，以檢測(cè)可能發(fā)生的神經(jīng)管缺陷或其他畸形。妊娠前補(bǔ)充葉酸（每天5mg）
可降低所有妊娠女性發(fā)生神經(jīng)管畸形的風(fēng)險(xiǎn)。但是，現(xiàn)有證據(jù)并未表明它可以預(yù)
防因丙戊酸鹽暴露引起的出生缺陷或畸形。
新生兒風(fēng)險(xiǎn)
偶有報(bào)告母親妊娠期間使用丙戊酸鈉，新生兒發(fā)生出血綜合癥。此種出血綜
合癥與血小板減少癥、低纖維蛋白原血癥和/或其他凝血因子減少有關(guān)；低纖維
蛋白原血癥也曾有報(bào)道，并且可能致命。然而，這種綜合癥須與維生素K 依賴的
凝血因子減少相鑒別，后者是由苯巴比妥和酶誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)所致。
因此，新生兒應(yīng)檢查血小板計(jì)數(shù)、血漿纖維蛋白原水平、凝血實(shí)驗(yàn)和凝血因
子。
已有新生兒低血糖的病例報(bào)告，他們的母親在妊娠末三個(gè)月期間服用了丙戊
酸鹽。
已有新生兒甲狀腺機(jī)能減退的病例報(bào)告，他們的母親在妊娠期間服用了丙戊
酸鹽。
妊娠母親在懷孕末三個(gè)月服用丙戊酸鹽，新生兒可能發(fā)生戒斷綜合征（例如，
特別是，激越、易激惹、興奮過(guò)度、緊張不安、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)癥、肌張力障礙、
震顫、驚厥及喂養(yǎng)障礙）。
含雌激素藥物
丙戊酸鹽不會(huì)降低激素類避孕藥的療效。
但是，含雌激素類產(chǎn)品，包括雌激素類避孕藥，可能會(huì)增加丙戊酸鹽的清除
率，這可能會(huì)導(dǎo)致丙戊酸鹽血清濃度和療效的潛在降低。當(dāng)開(kāi)始或停用含雌激素
類藥物時(shí)，醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測(cè)臨床反應(yīng)（癲癇控制）?？紤]監(jiān)測(cè)丙戊酸鹽的血清濃度（見(jiàn)
藥物相互作用）。
生育
在使用丙戊酸鹽的婦女中，有閉經(jīng)，多囊卵巢，睪丸激素水平上升的報(bào)道。
丙戊酸鹽給藥也可能損害男性的生育能力（見(jiàn)不良反應(yīng)）。在丙戊酸鹽被換用
/停用或降低每日劑量的少數(shù)病例中，男性生育潛力的降低在大多數(shù)但并非全部
情況下是可逆的，而且也觀察到成功的受孕。
哺乳
乳汁中的丙戊酸濃度很低，只有母體血清濃度的1％到10％。到目前為止，
基于文獻(xiàn)信息和臨床經(jīng)驗(yàn)，在考慮到本品的安全性，特別是血液疾病的情況下，
可以考慮母乳喂養(yǎng)（見(jiàn)不良反應(yīng)）。

兒童使用丙戊酸鈉時(shí)推薦單藥治療，但在這種患兒開(kāi)始治療前應(yīng)權(quán)衡德巴金
的可能益處與其肝臟損害或胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)注意事項(xiàng)警告）。
由于存在肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)，兒童服用本品時(shí)應(yīng)避免合用乙酰水楊酸
鹽。
有病因不明的肝臟及消化道功能紊亂（如厭食、嘔吐、細(xì)胞溶解現(xiàn)象）、消
沉或昏迷表現(xiàn)、智力遲鈍的兒童，或家族中有新生兒或嬰兒死亡的情況的兒童，
在接受任何丙戊酸鹽治療前必須進(jìn)行代謝性指標(biāo)的檢查，尤其是空腹和餐后血氨
水平的檢驗(yàn)（見(jiàn)注意事項(xiàng)警告“低肉毒堿血癥風(fēng)險(xiǎn)患者”和“尿素循環(huán)障礙和
高氨血癥風(fēng)險(xiǎn)患者”）。
參見(jiàn)本說(shuō)明書(shū)中其他項(xiàng)下的相關(guān)內(nèi)容，或遵醫(yī)囑。

與年輕的成年患者相比，老年患者（年齡大于68歲）清除丙戊酸鈉的能力出
現(xiàn)下降，且這種情況的發(fā)生率可能增加，所以在這些患者中，應(yīng)下調(diào)起始給藥劑
量。同時(shí)，給藥劑量的遞增應(yīng)該更加緩慢，并且需要規(guī)律地對(duì)液體和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的
攝取、脫水、嗜睡以及其他不良事件進(jìn)行監(jiān)測(cè)。當(dāng)患者食物和液體的攝取量出現(xiàn)
下降，或者患者出現(xiàn)過(guò)度的嗜睡，應(yīng)該考慮下調(diào)丙戊酸鈉的給藥劑量或者停止丙
戊酸鈉治療。應(yīng)基于耐受性和臨床反應(yīng)來(lái)確定最終的治療劑量。
參見(jiàn)本說(shuō)明書(shū)中其他項(xiàng)下的相關(guān)內(nèi)容，或遵醫(yī)囑。

丙戊酸鈉對(duì)其他藥物的作用
1. 神經(jīng)阻滯劑、單胺氧化酶抑制劑、抗抑郁藥和苯二氮?類藥
本品可以增強(qiáng)其他精神系統(tǒng)藥物的作用，如神經(jīng)阻滯劑、單胺氧化酶抑制劑、
抗抑郁藥和苯二氮?類藥；因此應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，并按需調(diào)整劑量。
2. 鋰
本品對(duì)鋰的血清水平?jīng)]有影響。
3. 苯巴比妥
本品升高苯巴比妥的血漿濃度（由于抑制了肝臟的分解代謝）并有潛在的鎮(zhèn)
靜作用，尤其是兒童。因此，在聯(lián)合用藥的最初15天內(nèi)要進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，如出現(xiàn)
鎮(zhèn)靜情況，應(yīng)立即減少苯巴比妥的劑量，必要時(shí)測(cè)定苯巴比妥的血漿水平。
4. 撲癇酮
本品升高撲癇酮的血漿水平，加重其不良反應(yīng)（如鎮(zhèn)靜）；經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期治療，
這些現(xiàn)象會(huì)消失。尤其建議在聯(lián)合治療開(kāi)始時(shí)應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，并按需調(diào)整劑量。
5. 苯妥英
本品降低苯妥英的總血漿濃度。此外，本品升高游離苯妥英的濃度，可能引
起過(guò)量癥狀（丙戊酸將苯妥英由其血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)上置換下來(lái)，降低了其肝臟
分解代謝）。因此，當(dāng)測(cè)定血漿苯妥英水平時(shí)，應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)；應(yīng)同時(shí)評(píng)估游
離苯妥英的濃度。
6. 卡馬西平
已有聯(lián)合使用丙戊酸鈉與卡馬西平的臨床毒性報(bào)告，因?yàn)楸焖徕c可能引起
卡馬西平的毒性反應(yīng)。在聯(lián)合治療開(kāi)始時(shí)應(yīng)進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)，并按需要適時(shí)調(diào)整劑
量。
7. 拉莫三嗪
本品降低拉莫三嗪的代謝，并將拉莫三嗪的平均半衰期提高近兩倍。這種相
互作用可能會(huì)導(dǎo)致拉莫三嗪毒性增加，尤其是嚴(yán)重的皮疹。因此，建議進(jìn)行臨床
監(jiān)測(cè)并且應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候調(diào)整劑量（減小拉莫三嗪的劑量）。
8. 齊多夫定
丙戊酸鈉可能升高齊多夫定的血漿濃度，從而增加齊多夫定的毒性。
9. 非爾氨酯
丙戊酸鈉可能減少多達(dá)16％的非爾氨酯平均清除率。
10. 奧氮平
丙戊酸鈉可能降低奧氮平的血漿濃度。
11. 盧非酰胺
丙戊酸鈉可能升高盧非酰胺的血漿濃度，升高程度取決于丙戊酸濃度。特別
是在兒童中，由于效果更顯著，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。
12. 丙泊酚
丙戊酸鈉可能導(dǎo)致丙泊酚血液濃度的升高。當(dāng)與丙戊酸鈉合用時(shí)，應(yīng)考慮降
低丙泊酚劑量。
13. 尼莫地平
丙戊酸鈉與尼莫地平聯(lián)合治療可能升高50％的尼莫地平的血漿濃度。
14. 抗凝血藥和抗血小板聚集藥
與含丙戊酸藥品同時(shí)服用，可能會(huì)導(dǎo)致出血傾向增加。因此，建議在聯(lián)合用
藥期間對(duì)凝血情況進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。
15. 安定
在健康受試者中，丙戊酸鈉可將地西泮自其在血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)上置換下來(lái)，
并抑制其代謝。在接受聯(lián)合治療的患者中，體內(nèi)游離安定的血藥濃度可能會(huì)升高，
游離地西泮的血漿清除率和分布容積可能會(huì)降低（分別降低25％和20％）。但是，
半衰期仍維持不變。
在健康受試者中，丙戊酸鈉和勞拉西泮同時(shí)服用時(shí)可使勞拉西泮的血藥濃度
最高降低40％。
在兒童中，同時(shí)服用氯硝安定和丙戊酸后，血清中苯妥英的水平可能升高。
其他藥物對(duì)丙戊酸鈉的作用
1. 抗癲癇藥
具有酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥物（包括苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平）降低丙
戊酸的血清濃度。聯(lián)合治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床反應(yīng)和血液水平調(diào)整劑量。另一方面，聯(lián)合使用非爾氨酯和丙戊酸鈉時(shí)，丙戊酸的清除率降低了22％至
50％，并因此升高了丙戊酸的血漿濃度。應(yīng)監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉的劑量。
聯(lián)合使用苯妥英或苯巴比妥，丙戊酸代謝水平可能增加。因此，接受這兩種
藥物治療的患者應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)高氨血癥的體征和癥狀。
2. 甲氟喹
甲氟喹增加丙戊酸代謝，并有引發(fā)驚厥作用；因此，在聯(lián)合治療時(shí)可能出現(xiàn)
癲癇發(fā)作。
3. 圣約翰草（St John‘s Wort）
具有血藥濃度減低和抗驚厥療效減低的風(fēng)險(xiǎn)。
4. 高蛋白結(jié)合藥物
當(dāng)丙戊酸鈉與高蛋白結(jié)合力的藥物（阿司匹林）同時(shí)使用時(shí)，游離丙戊酸血
清水平可能升高。
5. 維生素K依賴性抗凝劑
如同時(shí)使用維生素K依賴性抗凝劑時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血酶原比率。
6. 乙酰水楊酸
患有發(fā)熱性疾病的嬰兒和兒童不應(yīng)同時(shí)服用含丙戊酸和乙酰水楊酸的藥品。
患有發(fā)熱性疾病的青少年，只有在醫(yī)生指導(dǎo)下才可同時(shí)服用。
7. 西米替丁或紅霉素
當(dāng)與西米替丁或紅霉素同時(shí)使用時(shí)，丙戊酸血清水平可能升高（由于肝臟代
謝降低的結(jié)果）。
8. 碳青霉烯類和氨曲南碳青霉烯類（帕尼培南、美諾培南、亞胺培南等）：已有報(bào)告稱，當(dāng)與碳青
霉烯類藥物共同服用時(shí)，可導(dǎo)致丙戊酸在血液中的水平降低，在兩天之內(nèi)減少了
60-100％，有時(shí)會(huì)引發(fā)驚厥。由于發(fā)病快和下降的程度，應(yīng)當(dāng)避免對(duì)丙戊酸水平
穩(wěn)定的患者聯(lián)合使用碳青霉烯類藥物（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。如果不能避免使用這些
抗生素進(jìn)行治療，應(yīng)當(dāng)對(duì)本品的血液水平進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。
9. 利福平
利福平可能降低丙戊酸的血液水平，導(dǎo)致缺乏療效。因此，在與利福平聯(lián)合
用藥時(shí)，可以按需調(diào)整丙戊酸鈉的劑量。
10. 蛋白酶抑制劑
在聯(lián)合用藥時(shí)，蛋白酶抑制劑如洛匹那韋，利托那韋會(huì)降低丙戊酸的血漿濃
度。
11. 消膽胺
在聯(lián)合用藥時(shí)，消膽胺可能會(huì)引起丙戊酸血漿濃度的降低。
12. 含雌激素藥物
含雌激素類藥物，包括雌激素類避孕藥，雌激素是參與丙戊酸葡萄醛酸化的
UDP-葡萄醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）的異構(gòu)體的誘導(dǎo)物；可能會(huì)增加丙戊酸鹽的清
除率，這會(huì)導(dǎo)致丙戊酸鹽的血清濃度降低并潛在降低丙戊酸鹽的療效（見(jiàn)注意
事項(xiàng)和孕婦及哺乳期婦女用藥）。考慮監(jiān)測(cè)丙戊酸鹽的血漿濃度。
相反，丙戊酸鹽通常不具有酶誘導(dǎo)作用；因此，在接受激素避孕的婦女中，
本品不會(huì)降低激素類避孕藥的療效。
13. 安乃近
合用安乃近可降低丙戊鹽血清水平，這可能導(dǎo)致丙戊酸鹽臨床療效降低。處
方醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測(cè)臨床反應(yīng)（癲癇發(fā)作控制或情緒控制），并酌情考慮監(jiān)測(cè)丙戊酸鹽
血清水平。
14. 甲氨蝶呤
一些病例報(bào)告描述服用甲氨蝶呤后丙戊酸鹽血清水平顯著下降，并出現(xiàn)癲癇
發(fā)作。處方醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測(cè)臨床反應(yīng)（癲癇發(fā)作控制或情緒控制），并酌情考慮監(jiān)測(cè)
丙戊酸鹽血清水平。
其他相互作用
1. 肝損害風(fēng)險(xiǎn)
由于存在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，3歲以下兒童應(yīng)避免合用水楊酸類藥物（見(jiàn)注意事
項(xiàng)警告“嚴(yán)重肝損害”和“兒童”）。
丙戊酸鹽和多種抗驚厥藥物聯(lián)合使用會(huì)增加肝損害的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在幼兒中
（見(jiàn)注意事項(xiàng)警告“嚴(yán)重肝損害”和“兒童”）。
在所有年齡段的患者中，聯(lián)合使用10至25 mg/kg劑量的大麻二酚和丙戊酸鹽
的臨床試驗(yàn)報(bào)告，19％的患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高超過(guò)正常上限的3倍。當(dāng)丙
戊酸鹽與其他具有潛在肝毒性的抗驚厥藥（包括大麻二酚）聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行
適當(dāng)?shù)母闻K監(jiān)測(cè)，如果肝臟參數(shù)出現(xiàn)顯著異常，應(yīng)考慮降低劑量或停藥（見(jiàn)注
意事項(xiàng)）。
2. 托吡酯和乙酰唑胺
丙戊酸鈉與托吡酯或乙酰唑胺聯(lián)合用藥可以引起腦病和/或高氨血癥。接受
這兩種藥物治療的患者須嚴(yán)密地監(jiān)測(cè)高血氨性腦病的體征和癥狀。
3. 丙戊酸結(jié)合藥物
聯(lián)合使用丙戊酸鹽和丙戊酸結(jié)合藥物可降低肉毒堿水平（如頭孢妥侖匹酯、
阿德福韋酯、匹美西林和匹氨西林），可能會(huì)引發(fā)低肉毒堿血癥的發(fā)生（見(jiàn)注
意事項(xiàng)警告“低肉毒堿血癥風(fēng)險(xiǎn)患者”）。不建議聯(lián)合使用這些藥物和丙戊酸鹽。
對(duì)于無(wú)法避免聯(lián)合用藥的患者，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)低肉毒堿血癥癥狀和體征。
4. 喹硫平
丙戊酸鈉與喹硫平聯(lián)合用藥可能增加發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥
的風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)急性超大劑量服藥時(shí)，通常出現(xiàn)的癥狀包括伴有肌張力低下的昏迷、反射
低下、瞳孔縮小、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒、低血壓和循環(huán)衰竭/休克。
大量過(guò)量給藥一般預(yù)后良好，但有導(dǎo)致死亡的病例報(bào)道。
當(dāng)用藥過(guò)量時(shí)，由于丙戊酸鹽制劑中鈉成分的存在，可能導(dǎo)致高鈉血癥。
臨床癥狀可以多變，有報(bào)道說(shuō)血藥濃度過(guò)高時(shí)會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。與腦水腫有
關(guān)的顱內(nèi)高壓病例也曾報(bào)道過(guò)。
對(duì)過(guò)量服藥的處理應(yīng)根據(jù)癥狀，洗胃治療在藥物攝入后10-12 小時(shí)內(nèi)有效，
保持尿液分泌、心肺監(jiān)測(cè)。
如果丙戊酸鹽過(guò)量導(dǎo)致高氨血癥，可以通過(guò)靜脈途徑給予肉毒堿以使氨水平
正常化。
納洛酮也被成功地用于一些個(gè)別病例逆轉(zhuǎn)丙戊酸鈉用藥過(guò)量導(dǎo)致的中樞神
經(jīng)系統(tǒng)抑制效應(yīng)。由于在理論上納洛酮也對(duì)丙戊酸鈉的抗癲癇效應(yīng)有所逆轉(zhuǎn)，所
以在癲癇患者中應(yīng)用納洛酮時(shí)應(yīng)該多加注意。
在藥物大量過(guò)量的情況下，如必要可采用血液透析和血液灌注進(jìn)行處理。

成人患者中丙戊酸鈉的半衰期一般為8-20 小時(shí)。
據(jù)報(bào)道丙戊酸鈉有效治療的血藥濃度范圍是40-100mg/L (278-694μmol/L)。
此范圍的大小因取血的時(shí)間及是否聯(lián)合用藥而異。游離（非結(jié)合）的藥物濃度通
常占總藥物濃度的6％-15％。當(dāng)血藥濃度高于治療范圍時(shí)，不良反應(yīng)出現(xiàn)的機(jī)率
增大。
丙戊酸的藥理作用（或治療效果）并不完全與總的或游離（非結(jié)合）態(tài)丙戊
酸鈉濃度相關(guān)。
兒科人群：
根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)，在10 歲以下的兒童患者中，丙戊酸鹽的全身清除率隨
年齡而變化。與成人相比，新生兒和2 個(gè)月大的嬰兒丙戊酸鹽清除率降低。在2-
10 歲的兒童中，丙戊酸鹽清除率比成人高50％。10 歲以上的兒童和青少年的丙
戊酸鹽清除率與成人相似。

藥理作用
丙戊酸鈉在血液中以丙戊酸離子存在。丙戊酸發(fā)揮治療作用的機(jī)制尚不清楚，
其抗癲癇活性可能與升高腦內(nèi)γ-氨基丁酸（GABA）的濃度有關(guān)。
毒理研究
遺傳毒性
丙戊酸鹽在Ames試驗(yàn)和小鼠淋巴瘤試驗(yàn)中未見(jiàn)致突變性，在大鼠原代培養(yǎng)
肝細(xì)胞中未誘導(dǎo)DNA修復(fù)。但是，在體內(nèi)試驗(yàn)中在不同的給藥途徑下產(chǎn)生不一致
的結(jié)果。經(jīng)口給藥后，丙戊酸鹽不引起大鼠骨髓染色體畸變和小鼠顯性致死作用。
腹腔注射給藥后，丙戊酸鹽可引起嚙齒類動(dòng)物DNA鏈斷裂和染色體損傷升高。此
外，文獻(xiàn)報(bào)道與未給予丙戊酸鹽的健康受試者相比，給予丙戊酸鹽的癲癇患者的
姐妹染色單體互換（SCE）發(fā)生率升高。然而，當(dāng)對(duì)給予丙戊酸鹽的癲癇患者與
未給藥的癲癇患者的SCE發(fā)生率進(jìn)行比較時(shí)得到矛盾的結(jié)果。這些DNA/染色體
損傷結(jié)果的臨床相關(guān)性尚不明確。
生殖毒性
在成年大鼠（丙戊酸鈉）和犬（丙戊酸）經(jīng)口給藥的亞慢性/慢性毒性試驗(yàn)中，
大鼠在400mg/kg/天劑量時(shí)，犬在150 mg/kg/天及以上劑量時(shí)，出現(xiàn)睪丸萎縮/退
化或精子發(fā)生異常以及睪丸重量降低，大鼠睪丸發(fā)現(xiàn)的相關(guān)NOAEL（未見(jiàn)不良
反應(yīng)劑量）為270 mg/kg/天，犬睪丸發(fā)現(xiàn)的NOAEL 為90 mg/kg/天。在幼齡大鼠
中，丙戊酸鈉腹腔注射或靜脈注射給藥，在240mg/kg/天（嚴(yán)重毒性劑量）下觀
察到睪丸重量降低，但未見(jiàn)睪丸組織病理學(xué)變化，在90 mg/kg /天劑量下未見(jiàn)對(duì)
睪丸重量的影響。大鼠生育力試驗(yàn)顯示，雄性大鼠交配前60 天和交配期間經(jīng)口
給予丙戊酸，最高劑量為350 mg/kg/天，未見(jiàn)對(duì)雄性生育力的影響。
丙戊酸鹽在小鼠、大鼠和兔中可引起致畸作用（多器官系統(tǒng)的畸形）。宮內(nèi)
暴露于丙戊酸鈉導(dǎo)致大鼠和小鼠的聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)形態(tài)學(xué)和功能改變。
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，宮內(nèi)暴露于丙戊酸鹽的小鼠和大鼠的第一代子代出現(xiàn)行為異常；
小鼠第一代宮內(nèi)急性暴露于致畸劑量的丙戊酸鹽后，在第二代中也觀察到了一些
行為變化，第三代中的變化不太明顯。這些發(fā)現(xiàn)的潛在機(jī)制和臨床相關(guān)性尚不清
楚。
致癌性
大鼠和小鼠兩年致癌性試驗(yàn)中，摻食法經(jīng)口給予丙戊酸約80、160 mg/kg/天
（以體表面積計(jì)低于人最大推薦劑量），觀察到雄性大鼠皮下纖維肉瘤和雄性小
鼠細(xì)支氣管肺泡腺瘤發(fā)生率高于同期對(duì)照組，但與文獻(xiàn)對(duì)照背景值大致相當(dāng)。