作用機制厄洛替尼的臨床抗腫瘤作用機理尚未完全明確。厄洛替尼能抑制與表皮生長因子受體（EGFR）相關的細胞內酪氨酸激酶的磷酸化。對其它酪氨酸激酶受體是否有特異性抑制作用尚未完全明確。EGFR表達于正常細胞和腫瘤細胞的表面。在臨床前研究中沒有觀察到潛在致癌性的證據(jù)。在基因毒性研究中，厄洛替尼既無遺傳毒性，也無致畸變作用。已經開始在大鼠和小鼠中開展長期致癌性研究，6個月的慢性毒性研究中尚未觀察到癌前增生性病變。在一系列體外實驗（細菌突變、人淋巴細胞染色體畸變和哺乳細胞突變）和體內小鼠骨髓微核實驗中分析了厄洛替尼的遺傳毒性，結果未發(fā)現(xiàn)有遺傳毒性。厄洛替尼不影響雌性和雄性大鼠的生育能力。當家兔厄洛替尼血漿藥物濃度達到大約人的血漿濃度（每日150mg的AUC）3倍時可以出現(xiàn)母體毒性導致胚胎/胎兒死亡和流產。器官形成期間給藥血漿藥物濃度達到大約人的血漿濃度（根據(jù)AUC）時在家兔和大鼠中不會增加胚胎/胎兒死亡和流產。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/㎡/d到60mg/㎡/d的厄洛替尼（根據(jù)mg/㎡計算相當于臨床劑量的0.3～0.7倍）可以引起早期吸收而導致成活胎兒數(shù)量下降。家兔和大鼠中未觀察到致畸作用。

尚缺乏在中國人中進行藥代動力學研究的數(shù)據(jù)。以下資料來自國外臨床研究。厄洛替尼口服后大約60％吸收，與食物同服生物利用度明顯提高到幾乎100％。半衰期大約為36小時，主要通過CYP3A4代謝清除，另有小部分通過CYP1A2代謝。吸收和分布厄洛替尼口服150mg劑量時厄洛替尼的生物利用度大約為60％，用藥后4小時達到血漿峰濃度。食物可顯著提高生物利用度，達到幾乎100％。吸收后大約93％厄洛替尼與白蛋白和α1酸性糖蛋白（AAG）結合。厄洛替尼的表觀分布容積為232升。代謝和清除體外細胞色素酶P450分析表明厄洛替尼主要通過CYP3A4代謝，少量通過CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代謝?？诜?00mg劑量后，可以回收到91％的藥物，其中在糞便中為83％（1％劑量為原形），尿液中為8％（0.3％劑量為原形）。591例服用單劑厄洛替尼的人群藥代動力學分析表明中位半衰期為36.2小時。因此達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度需要7～8天。清除率與年齡之間無明顯相關性。吸煙者厄洛替尼的清除率增高24％。特殊人群肝功能異?；颊叨蚵逄婺嶂饕诟闻K清除。目前無肝功能異?；蚋闻K轉移對厄洛替尼藥代動力學影響的資料。（參見[注意事項]－肝功能異?；颊撸琜不良反應]和[用法用量]－劑量調整）。腎功能異常患者單劑給藥后尿中分泌少于9％。在腎功能異常的患者中未進行臨床試驗。相互作用厄洛替尼主要通過CYP3A4代謝，因此推測CYP3A4的抑制劑會使其暴露增加。與CYP3A4的強抑制劑酮康唑聯(lián)合使用時厄洛替尼的AUC提高了2/3（見[藥物相互作用]、[用法用量]中的劑量調整部分）。治療前使用或者同時使用CYP3A4誘導劑利福平可以使厄洛替尼的清除提高3倍，同時使厄洛替尼的AUC下降2/3（見[藥物相互作用]和[用法用量]中的劑量調整部分）。在一項Ib期臨床試驗中，吉西他濱和厄洛替尼的藥代動力學沒有發(fā)生顯著的相互影響。

安全性資料來自國外856例厄洛替尼單藥治療的癌癥患者，308例接受厄洛替尼100或150mg聯(lián)合吉西他濱治療胰腺癌的患者，和1228例厄洛替尼與化療同時治療的患者。服用厄洛替尼治療NSCLC、胰腺癌和其它晚期實體腫瘤的患者中有報告嚴重的不良事件，包括致命的事件（參見[注意事項]警告－肺臟毒性和[用法用量]劑量調整）。非小細胞肺癌（NSCLC）在17個國家731例既往至少一個化療方案失敗的局部晚期或轉移性NSCLC患者中，進行了隨機雙盲安慰劑對照實驗BR.21，患者按2:1的比例隨機接受每日一次厄洛替尼150mg或者安慰劑治療，直到疾病進展或有不能接受的毒性反應。不計原因最常見的不良反應是皮疹（75％）和腹瀉（54％）。多為1度或2度，無需中斷用藥即可處理。厄洛替尼治療的患者3/4度的皮疹和腹瀉發(fā)生率分別為9％和6％。厄洛替尼治療的患者因皮疹或腹瀉而終止試驗的比例均為1％。分別有6％和1％的患者因皮疹和腹瀉需要減量。BR.21中出現(xiàn)皮疹的中位時間為8天，出現(xiàn)腹瀉的中位時間為12天。在BR.21中，厄洛替尼治療組有至少10％的患者發(fā)生不良事件，較安慰劑組高（≥3％），NCI-CTC分級總結見表1。表中所列為申辦者評估為厄洛替尼治療相關的不良反應。表1：BR.21研究中厄洛替尼組發(fā)生率較安慰劑組高（≥3％）且發(fā)生率≥10％的不良事件厄洛替尼 N=485 安慰劑 N=242 　NCI-CTC分級 任何 3度 4度 任何 3度 4度 　藥物不良反應名詞 ％ ％ ％ ％ ％ ％ 　有AE的總患者 99 40 22 96 36 22 　感染和侵染 　感染* 24 4 0 15 2 0 　代謝和營養(yǎng)異常 　食欲下降 52 8 1 38 5 <1 　眼疾 　結膜炎 12 <1 0 2 <1 0 　干燥性角結膜炎 12 0 0 3 0 0 　呼吸道、胸部和縱隔異常 　呼吸困難 41 17 11 35 15 11 　咳嗽 33 4 0 29 2 0 　胃腸道異常 　腹瀉 54 6 <1 18 <1 0 　惡心 33 3 0 24 2 0 　嘔吐 23 2 <1 19 2 0 　口腔炎 17 <1 0 3 0 0 　腹痛 11 2 <1 7 1 <1 　皮膚和皮下組織異常 　皮疹 75 8 <1 17 0 0 　瘙癢 13 <1 0 5 0 0 　皮膚干燥 12 0 0 4 0 0 　全身不適和用藥部位情況 　乏力 52 14 4 45 16 4 * 嚴重感染，伴有或不伴有中性粒細胞缺乏，包括肺炎、膿血癥和蜂窩織炎。在厄洛替尼150mg單藥治療的NSCLC患者中可觀察到肝功能檢查異常（包括谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）和膽紅素升高）。升高主要為一過性或與肝臟轉移有關。厄洛替尼和安慰劑治療患者出現(xiàn)2度ALT升高（>2.5～5.0倍正常上限）分別為4％和<1％。厄洛替尼治療患者中未出現(xiàn)3度ALT升高（>5.0～20.0倍正常上限）。肝功能異常嚴重時要考慮劑量減量或暫停治療（參見[用法用量]劑量調整）。胰腺癌接受100mg厄洛替尼＋吉西他濱治療的胰腺癌患者中最常見的不良反應是乏力、皮疹、惡心、食欲不振和腹瀉。在厄洛替尼＋吉西他濱治療組中，接受治療患者3/4度皮疹和腹瀉的發(fā)生率各為5％，中位發(fā)生時間分別為10天和15天，各導致2％的患者進行減量治療，不超過1％的患者停藥。150mg組（23例）中特定的一些不良反應，包括皮疹的發(fā)生率更高，以至減量或者停藥更加頻繁。關鍵研究PA.3中，100mg厄洛替尼＋吉西他濱治療組至少10％的患者發(fā)生不良事件，不良反應發(fā)生率高于安慰劑＋吉西他濱組（≥3％），不良事件的NCI-CTC分級總結見表2。表中所列為申辦者評估為厄洛替尼治療相關的不良反應。表2：PA.3研究中100mg厄洛替尼＋吉西他濱治療組發(fā)生率≥10％且較安慰劑＋吉西他濱治療組高（≥3％）的不良事件厄洛替尼＋吉西他濱1000mg/㎡IV，N=259 安慰劑＋吉西他濱1000mg/㎡IV，N=256 　NCI-CTC分級 任何 3度 4度 任何 3度 4度 　藥物不良反應名詞 ％ ％ ％ ％ ％ ％ 　疲勞 73 14 2 70 13 2 　皮疹 69 5 0 30 1 0 　惡心 60 7 0 58 7 0 　食欲下降 52 6 <1 52 5 <1 　腹瀉 48 5 <1 36 2 0 　腹痛 46 9 <1 45 12 <1 　嘔吐 42 7 <1 41 4 <1 　體重下降 39 2 0 29 <1 0 　感染* 39 13 3 30 9 2 　浮腫 37 3 <1 36 2 <1 　發(fā)熱 36 3 0 30 4 0 　便秘 31 3 1 34 5 1 　骨痛 25 4 <1 23 2 0 　呼吸困難 24 5 <1 23 5 0 　口腔粘膜炎 22 <1 0 12 0 0 　肌痛 21 1 0 20 <1 0 　抑郁 19 2 0 14 <1 0 　消化不良 17 <1 0 13 <1 0 　咳嗽 16 0 0 11 0 0 　眩暈 15 <1 0 13 0 <1 　頭痛 15 <1 0 10 0 0 　失眠 15 <1 0 16 <1 0 　脫發(fā) 14 0 0 11 0 0 　焦慮 13 1 0 11 <1 0 　神經病變 13 1 <1 10 <1 0 　腸胃脹氣 13 0 0 9 <1 0 　寒戰(zhàn) 12 0 0 9 0 0 * 嚴重感染，伴有或不伴有中性粒細胞缺乏，包括肺炎、膿血癥和蜂窩織炎。在胰腺癌臨床試驗中，在厄洛替尼/吉西他濱組中10例患者發(fā)生深靜脈血栓（發(fā)生率3.9％）。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中3例患者發(fā)生深靜脈血栓（發(fā)生率1.2％）。3或4度血栓事件，包括深靜脈血栓的總體發(fā)生率在兩個治療組中類似：厄洛替尼＋吉西他濱組為11％，安慰劑＋吉西他濱組為9％。厄洛替尼＋吉西他濱組與安慰劑＋吉西他濱組相比，3或4度血液學實驗室毒性未見差異。在厄洛替尼＋吉西他濱組中發(fā)生率在5％以下的嚴重不良事件（≥NCI-CTC3度）包括昏厥、心律不齊、腸梗阻、胰腺炎、溶血性貧血包括血小板減少引起的微血管溶血性貧血、心肌梗塞/心肌缺血、腦血管意外包括腦出血以及腎功能不全（見[注意事項]警告）。接受厄洛替尼＋吉西他濱治療的胰腺癌患者中觀察到肝功能檢查異常（包括ALT、AST和膽紅素升高）。表3中列出了發(fā)生的NCI-CTC最嚴重級別的肝功能異常。如果肝功能變化嚴重的話應該考慮減少厄洛替尼的用量或者停藥（見[用法用量]劑量調整部分）。表3：胰腺癌治療患者的肝功能檢查異常（最嚴重NCI-CTC分級）：100mg組厄洛替尼＋吉西他濱1000mg/㎡IV，N=259 安慰劑＋吉西他濱1000mg/㎡IV，N=256 　NCI-CTC分級 2度 3度 4度 2度 3度 4度 　膽紅素 17％ 10％ <1％ 11％ 10％ 3％ 　ALT31％ 13％ <1％ 22％ 9％ 0％ 　AST 24％ 10％ <1％ 19％ 9％ 0％ 其他的觀察資料（基于所有的臨床研究數(shù)據(jù)）安全性資料來自800多例至少接收一劑150mg厄洛替尼單藥治療的患者，以及300多例接受厄洛替尼100或150mg聯(lián)合吉西他濱治療的患者。
以下的不良反應是在接受厄洛替尼150mg單藥治療或者厄洛替尼100mg或150mg與吉西他濱聯(lián)合治療的患者中觀察到的。以下的術語用于對不良反應的發(fā)生率進行分級：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100，<1/10）；不常見（≥1/1,000，<1/100）；罕見（≥1/10,000，<1/1000）；非常罕見（<1/10,000），包括單個報告。非常常見的不良反應見表1和表2
，其他頻率的不良反應分類總結如下。胃腸道異常：在NSCLC試驗和胰腺癌的聯(lián)合用藥試驗中報道了常見的消化道出血，
一些與同時服用華法令或者非甾體類抗炎藥物有關（參見[注意事項]國際標準化比升高和出血可能部分）。這些報道包括消化器官潰瘍出血（胃炎、胃與十二指腸潰瘍）、咯血、便血、黑糞癥以及可能的結腸炎出血（見[注意事項]）。肝功能異常：厄洛替尼的臨床試驗中經常觀察到肝功能檢查異常（包括ALT、AST、膽紅素升高），PA3研究中尤其常見。大部分為輕到中度，呈一過性或與肝轉移有關。厄洛替尼使用期間報告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕見病例。致混淆因素包括先前存在的肝臟疾病或合用肝毒性藥物。眼疾：角膜炎在厄洛替尼的臨床試驗中經常發(fā)生。結膜炎在胰腺癌的試驗中經常發(fā)生。角膜潰瘍非常罕見，為接受厄洛替尼治療患者粘膜炎癥的并發(fā)癥。呼吸道、胸部和縱隔異常：厄洛替尼治療NSCLC和其他進展性實體瘤時，有報道患者發(fā)生嚴重的間質性肺病（ILD）樣事件包括死亡（見注意事項）。鼻衄在NSCLC和胰腺癌試驗中均有報道。皮膚和皮下組織異常：皮膚干燥常見于胰腺癌的試驗中。脫發(fā)常見于NSCLC的試驗中?？傮w上，無論是單藥治療還是與吉西他濱聯(lián)合使用，厄洛替尼的安全性在女性與男性之間以及年輕人與65歲以上老年人之間無顯著差別，在白種人和亞洲患者之間也無差別（參見[注意事項]和[老年人用藥]）。

本品必須在有此類藥物使用經驗的醫(yī)生指導下使用，并僅在國家腫瘤藥物臨床試驗基地或三級甲等醫(yī)院使用。厄洛替尼可能存在臨床上顯著的藥物相互作用。警告肺毒性因NSCLC、胰腺癌或其它實體瘤接受厄洛替尼治療的患者偶有報道嚴重間質性肺病樣事件，包括致命的情況。在隨機單藥治療NSCLC試驗中（參見[臨床試驗]），間質性肺病樣事件的發(fā)生率（0.8％）在厄洛替尼組和安慰劑組一樣。在治療胰腺癌試驗中－聯(lián)合吉西他濱（參見[臨床試驗]），間質性肺病樣事件的發(fā)生率在厄洛替尼＋吉西他濱組為2.5％，在安慰劑＋吉西他濱組為0.4％。所有試驗中（包括無對照組試驗和有同時化療的試驗）共4900例厄洛替尼治療患者總的發(fā)生率約為0.6％。懷疑為間質性肺病樣事件的患者的診斷報告包括肺炎、放射性肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、間質性肺病、閉塞性細支氣管炎、肺纖維化、急性呼吸窘迫綜合征、肺浸潤和齒槽炎。癥狀可在服用厄洛替尼后5天到9月以上（中位39天）出現(xiàn)。大多數(shù)病例合并有其它引起間質性肺病的因素，如同時或既往的化療、既往放療、之前存在的間質性肺病、轉移性肺疾病或肺部感染。一旦出現(xiàn)新的急性發(fā)作或進行性的不能解釋的肺部癥狀如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱時，在診斷評價時要暫時停止厄洛替尼治療。一旦確診是ILD（間質性肺?。?，如果必要則停止厄洛替尼治療，并給予適當?shù)闹委煟▍⒁奫不良反應]和[用法用量]）。腹瀉、脫水、電解質失衡和腎衰接受厄洛替尼治療的患者可能發(fā)生腹瀉，中度或重度腹瀉應給予洛哌丁胺治療。部分患者可能需要減量。對嚴重或持續(xù)的脫水相關腹瀉、惡心、厭食或者嘔吐，患者需停藥并對脫水采取適當?shù)闹委煷胧ㄒ奫不良反應]）。罕有伴隨低鉀血癥和腎衰竭(包括致命)的嚴重脫水發(fā)生，主要是在接受同步化療的患者中。對發(fā)生嚴重性腹瀉或持續(xù)性腹瀉、甚至脫水的患者，特別是存在高危險因素的患者群（例如接受同步化療、有其它癥狀或疾病、或有包括年齡偏大等其它基礎因素的患者群），應中斷厄洛替尼治療，并采取適當措施對患者進行靜脈補液。補液的同時，對患者進行腎功能及血電解質包括血鉀的監(jiān)測。心肌梗塞/心肌缺血在胰腺癌臨床試驗中，在厄洛替尼/吉西他濱組中6例患者（發(fā)生率2.3％）發(fā)生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中3例患者發(fā)生心肌梗塞（發(fā)生率1.2％），其中1例由于心肌梗塞死亡。腦血管意外在胰腺癌臨床試驗中，在厄洛替尼/吉西他濱組中6例患者（發(fā)生率2.3％）發(fā)生腦血管意外，其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中沒有腦血管意外。血小板減少引起的微血管溶血性貧血在胰腺癌臨床試驗中，在厄洛替尼/吉西他濱組中2例患者（發(fā)生率0.8％）發(fā)生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。兩位患者均為同時使用了厄洛替尼和吉西他濱。相比之下，在安慰劑/吉西他濱組中沒有發(fā)生血小板減少引起的微血管溶血性貧血。肝炎、肝衰竭厄洛替尼使用期間報告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕見病例。致混淆因素包括先前存在的肝臟疾病或合用肝毒性藥物。因此，這類患者應定期進行肝功能檢查。出現(xiàn)嚴重肝功能異常者應停止服用厄洛替尼（見[不良反應]）。肝功能異?；颊唠x體和在體實驗均證明厄洛替尼主要在肝臟清除。因此肝功能異常的患者厄洛替尼的暴露量增加（參見[藥代動力學]特殊人群－肝臟功能異常患者和[用法用量]劑量調整）。國際標準化比升高和出血可能臨床試驗中報告了國際標準化比（INR）升高和少見的出血事件，包括胃腸道出血和非胃腸道出血，一些和同時使用了華法令有關。服用華法令或其它雙香豆素類抗凝藥的患者應定期監(jiān)測凝血酶原時間或INR（參見[不良反應]）。

厄洛替尼經肝臟代謝，主要通過CYP3A4，少量通過CYP1A2和肺同工酶CYP1A1。任何通過這些酶代謝或者酶的抑制劑或誘導劑均有可能與厄洛替尼發(fā)生相互作用。CYP3A4強抑制劑可以降低厄洛替尼代謝，使其血藥濃度升高。與單獨使用厄洛替尼相比，酮康唑（200mg每天2次服用5天）通過抑制CYP3A4代謝活性導致厄洛替尼暴露增加（平均厄洛替尼暴露增加86％[AUC]），Cmax增加69％。厄洛替尼與CYP3A4和CYP1A2抑制劑環(huán)丙沙星聯(lián)合時，厄洛替尼的暴露量[AUC]及Cmax本別增加39％和17％。因此，厄洛替尼與CYP3A4強抑制劑或與CYP3A4/CYP1A2抑制劑聯(lián)合時應注意，一旦發(fā)現(xiàn)毒性作用，應當降低厄洛替尼劑量。CYP3A4強誘導劑可提高厄洛替尼的代謝，顯著降低厄洛替尼的血藥濃度。與單獨使用厄洛替尼相比，給予150mg厄洛替尼后利福平（600mg每天1次服用7天）通過誘導CYP3A4代謝活性導致厄洛替尼的平均AUC降低69％。若治療前已使用或治療中并用利福平，單劑給藥450mg后厄洛替尼的平均暴露量[AUC]是未經利福平治療時單劑給藥150mg厄洛替尼后的57.5％。如可能，應選擇其他不具強CYP3A4誘導性的藥物治療。對于需要采用厄洛替尼＋強CYP3A4誘導劑（如利福平）治療的患者，應在密切監(jiān)控藥物安全性情況下考慮將劑量增至300mg，如能良好耐受2周以上，可考慮將劑量進一步增至450mg，同時密切監(jiān)控藥物安全性。此條件下未對更高的劑量進行研究。厄洛替尼預治療或合用對原型CYP3A4底物咪達唑侖和紅霉素的清除率沒有影響。因此，與其他CYP3A4底物清除之間顯著的相互作用也不可能發(fā)生。咪達唑侖口服利用度似乎降低了24％，但這并非CYP3A4活性的影響所致。厄洛替尼的溶解度與pH值相關。pH值升高時，厄洛替尼的溶解性降低。厄洛替尼與質子泵抑制劑奧美拉唑合用，厄洛替尼暴露[AUC]和最大濃度[Cmax]分別降低了46％和61％。Tmax或半衰期無變化。因此，影響上消化道pH值的藥物可能會改變厄洛替尼的溶解度，從而改變其生物利用度。在與這些藥物同用時增加厄洛替尼的劑量不太可能補償暴露量的減少。吸煙可能會降低厄洛替尼的血漿濃度，建議吸煙者戒煙（見[藥代動力學]）。