停止治療后的病情加重 在停止抗乙型肝炎治療的患者中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有重度急性肝炎發(fā)作的報(bào)道。對(duì)于停止抗乙肝治療的病人的肝功能情況應(yīng)從臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查等方面嚴(yán)密監(jiān)察，并且至少隨訪數(shù)月。如必要，可重新恢復(fù)抗乙肝病毒的治療（參見不良反應(yīng)停止治療后肝炎病情的加重)。 骨骼肌 在開始治療之后的幾周到數(shù)月報(bào)告了使用替比夫定出現(xiàn)肌病的病例。使用這類藥物的其他藥物也有出現(xiàn)肌病的病例報(bào)告。 使用替比夫定治療的患者中有無并發(fā)癥的肌痛（uncomplicated myagia）發(fā)生的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。肌病定義為原因未明的持續(xù)性肌肉疼痛和/或肌無力伴隨肌酸激酶（CK）升高，任何出現(xiàn)彌漫的肌肉疼痛、肌肉觸痛或肌無力的患者均應(yīng)考慮發(fā)生了肌病。在發(fā)生替比夫定相關(guān)的肌病患者中，CK升高的程度或時(shí)間并沒有一致的規(guī)律。另外，接受替比夫定治療的患者發(fā)生肌病的易感因素尚不清楚。建議患者出現(xiàn)原因未明的肌肉酸痛、疼痛、觸痛或肌無力時(shí)及時(shí)就診。如果懷疑發(fā)生肌病則應(yīng)該中斷替比夫定治療，而如果診斷為肌病，則應(yīng)停止替比夫定治療。在使用這類藥物的同時(shí)給予其他一些與肌病發(fā)生有關(guān)的藥物，例如皮質(zhì)類固醇、氯喹、羥氯奎、某些HMGCoA還原酶抑制劑、苯氧酸類衍生物、青霉素、齊多夫定、環(huán)孢菌素、紅霉素、煙酸和/或吡咯抗真菌藥時(shí)，是否會(huì)增加發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。如果使用其它與肌病發(fā)生相關(guān)的藥物進(jìn)行伴隨治療，醫(yī)師們應(yīng)該仔細(xì)權(quán)衡可能發(fā)生的益處和風(fēng)險(xiǎn)，且應(yīng)該監(jiān)控患者出現(xiàn)任何原因未明的肌痛的體征或癥狀。 曾報(bào)道核苷或核苷類似物單用或與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)用可導(dǎo)致乳酸性酸中毒和重度的肝腫大伴脂肪變性，包括死亡病例的報(bào)告。

臨床研究中，已有約1,500 名受試者接受替比夫定治療。評(píng)價(jià)不良反應(yīng)主要依據(jù)關(guān)鍵性的007 GLOBE研究，本研究中有1367名慢性乙型肝炎患者接受替比夫定每天 600 mg (n=680) 或拉米夫定每天100mg (n=687)的104周雙盲治療。本研究中兩組患者的治療療程的中位數(shù)為60周的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示（研究還在進(jìn)行中），替比夫定與拉米夫定的安全性大致相似。 表2按系統(tǒng)器官和發(fā)生頻率列出了在007 GLOBE研究中，52周治療過程中所記錄的不良反應(yīng)。發(fā)生頻率定義為：常見（≥1/100；<1/10)、不常見（≥1/1,000；<1/100)和罕見（≥1/10,000；<1/1,000）。在每個(gè)發(fā)生頻率的分組中，按照嚴(yán)重性降低的順序排列。 表2 007 GLOBE研究截至治療52周時(shí)報(bào)告的替比夫定 600mg治療慢性乙型肝炎患者的臨床不良反應(yīng) 神經(jīng)系統(tǒng) 常見 頭暈1，頭痛 胃腸道 常見 血淀粉酶升高，腹瀉，脂肪酶升高，惡心 肝膽系統(tǒng) 常見 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高 不常見 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高 皮膚及皮下組織 常見 皮疹 肌肉骨骼、結(jié)締組織和骨組織 常見 血肌酸激酶（CK）升高 不常見 關(guān)節(jié)痛，肌痛 全身性疾患和給藥部位不適 常見 疲勞2 不常見 身體不適 1 頭暈: 輕度(10/680; 1.5％) 2 疲勞: 輕度 (27/680; 4％)，中度 (2/680; 0.3％) 臨床不良事件 在臨床研究中，替比夫定的耐受性普遍良好，大部分不良事件為輕度或中度，與替比夫定治療無關(guān)。在007 GLOBE研究中治療52周時(shí)，由于不良事件、臨床疾病進(jìn)展或缺乏療效而停止治療的患者在替比夫定組占0.6％，拉米夫定組占2.0％。不考慮與替比夫定治療的相關(guān)性，經(jīng)常發(fā)生的不良事件有上呼吸道感染（14％）、疲勞和不適（12％）、腹痛（12％）、鼻咽炎（11 ％）、頭痛（11 ％）、血肌酸激酶升高（9％）、咳嗽（7％）、惡心和嘔吐（7％）、流感和流感樣癥狀（7％）、術(shù)后痛（7％）、腹瀉和稀便（7％）、咽喉痛（5％）、發(fā)熱（4％）、關(guān)節(jié)痛（4％）、皮疹（4％）、背痛（4％）、眩暈（4％）、肌肉疼痛（3％）、失眠（3％）和消化不良（3％）。 不考慮與拉米夫定治療的相關(guān)性，經(jīng)常發(fā)生的不良事件有頭痛（14％）、上呼吸道感染（13％）、腹痛（13％）、疲勞和不適（11％）、鼻咽炎（10％）、流感和流感樣癥狀（8％）、血肌酸激酶升高（7％）、咳嗽（6％）、術(shù)后痛（6％）、惡心和嘔吐（6％）、消化不良（5％）、腹瀉和稀便（5％）、眩暈（5％）、咽喉痛（4％）、皮疹（4％）、肝區(qū)/右上腹痛（4％）、關(guān)節(jié)痛（4％）、背痛（4％）、發(fā)熱（3％）、鼻液溢（3％）、ALT升高（3％）和瘙癢（3％）。 接受替比夫定治療的受試者發(fā)生肌酸激酶（CK）升高更為頻繁。CK升高在兩個(gè)治療組中均有發(fā)生，但是52周替比夫定治療組的CK中位數(shù)水平較高。72％的替比夫定治療的患者和42％的拉米夫定治療的患者發(fā)生1-4級(jí)CK升高，9％的替比夫定治療的患者和3％的拉米夫定治療的患者發(fā)生3-4級(jí)CK升高。大部分CK升高是無癥狀的，而接受替比夫定治療的受試者的平均恢復(fù)時(shí)間比接受拉米夫定治療的受試者要長。在出現(xiàn)1-4級(jí)CK升高的患者中，分別有8％的替比夫定治療的和6％的拉米夫定治療的患者發(fā)生了CK相關(guān)的不良事件1（在30天的窗口期之內(nèi)），但不良事件的類型以及與CK升高的時(shí)間間隔并無一致的規(guī)律。在發(fā)生CK相關(guān)的不良事件的患者亞組中，9％的替比夫定治療的患者隨后中斷或停止使用研究藥物，并在中斷或停用研究藥物后恢復(fù)正常。不到1 ％（n= 3/680）的接受替比夫定治療的受試者被診斷為肌病伴隨肌無力；這些患者也在停用研究藥物后恢復(fù)正常（參見警告骨骼肌）。 1 包括的術(shù)語：背痛、胸壁痛、非心臟性胸痛、胸部不適、側(cè)腹痛、肌肉痙攣、肌無力、肌肉骨骼痛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼不適、肌肉骨骼強(qiáng)直、肌肉疼痛、肌筋膜疼痛癥候群、肌病、肌炎、頸痛和肢端疼痛。 ALT反跳的發(fā)生率，替比夫定組與拉米夫定組在治療的前6個(gè)月內(nèi)相似，但24周后替比夫定組的發(fā)生率低于拉米夫定，參見表3： 表3 007 GLOBE研究中慢性乙型肝炎患者24周后ALT反跳分類分析 ALT反跳類別1 替比夫定 600 mg (n=680) 拉米夫定 100 mg (n=687) ALT 升高 ≥基線的2倍且 ≥正常上限的2倍 0.3 ％ 1.0 ％ ALT 升高 ≥基線的3倍且 ≥正常上限的3倍 0.1 ％ 1.9 ％ ALT 升高 ≥500 IU/L 且 ≥基線的2倍 0.1 ％ 1.2 ％ ALT 升高 ≥基線的 2倍和膽紅素 基線的2倍 且≥ 正常上限的2倍 0 ％ 0.4 ％ 24周到52周合計(jì) 0.6 ％ 4.5 ％ 1 每名患者只能進(jìn)入一種類別。 在中國進(jìn)行的臨床研究的不良事件與007 GLOBE研究的結(jié)果類似。 停止治療后肝炎病情的加重 當(dāng)慢性乙型肝炎病人停止抗乙肝治療后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有重度急性肝炎發(fā)作的報(bào)道。停止替比夫定治療后肝炎病情加重的數(shù)據(jù)尚不充分（參見警告)。

腎功能 替比夫定主要通過腎臟排泄而消除，因此推薦對(duì)于肌酐清除率<50 mL/min的患者及正在接受血透治療的患者調(diào)整給藥間隔(參見用法用量)。此外，替比夫定與其它影響腎功能的藥物合用可能會(huì)影響替比夫定和/或合用藥物的血藥濃度(參見藥物相互作用)。 對(duì)乙型肝炎的抗病毒藥物耐藥的患者 尚無足夠的對(duì)照性研究觀察替比夫定治療耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的療效。替比夫定在體外對(duì)單一M204V突變的HBV病毒株有活性，但對(duì)有M204V/L180M 雙重突變或單一M204I 突變的HBV病毒株無活性 (參見藥理毒理藥理作用)。 尚無足夠的對(duì)照性研究觀察替比夫定治療耐阿德福韋的乙型肝炎病毒感染者的療效。在體外，替比夫定對(duì)N236T突變的HBV株有活性。 接受肝移植的患者 替比夫定在接受肝移植者中的安全性及療效尚不清楚。替比夫定多次給藥與環(huán)孢菌素合用后，其穩(wěn)態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)未發(fā)生改變。對(duì)于接受肝移植的患者已經(jīng)接受或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑治療（如環(huán)孢菌素或他克莫司），如果確定替比夫定治療是必須的，則應(yīng)該在治療前及治療中監(jiān)測(cè)腎功能 (參見藥代動(dòng)力學(xué)特殊人群和藥物相互作用)。 特殊人群 尚沒有研究觀察替比夫定對(duì)合并其他感染的乙型肝炎患者（如，同時(shí)患有人類免疫缺陷病毒[HIV]、丙型肝炎病毒[HCV]或丁型肝炎病毒[HDV]的感染）的療效。 老年患者用藥 替比夫定的臨床研究中未包括足夠數(shù)量的年齡≥ 65歲的患者，無法確定老年患者的治療應(yīng)答是否不同于年輕受試者。一般來說，考慮到老年患者因伴隨疾病或使用其它藥物導(dǎo)致腎功能下降的可能性較高，這類患者使用替比夫定治療時(shí)必須要慎重。老年患者應(yīng)該監(jiān)測(cè)腎功能，并且按照腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整（參見用法用量）。 患者須知 患者應(yīng)該在內(nèi)科醫(yī)師的指導(dǎo)下服用本品。對(duì)于新發(fā)的癥狀或服用伴隨的藥物，應(yīng)該咨詢他們的內(nèi)科醫(yī)師。 應(yīng)建議患者在出現(xiàn)無法解釋的肌無力、觸痛或疼痛時(shí)及時(shí)報(bào)告。 本品并不是治愈乙型肝炎的藥物，目前尚不清楚替比夫定的長期治療效益，尤其不清楚初始的治療應(yīng)答與疾病的最終后果（例如肝細(xì)胞癌和失代償性肝硬化）之間的關(guān)系。 如果停止治療在某些病例中有可能發(fā)生肝臟疾病的惡化。 目前尚不能證明服用本品可以減少通過性接觸或血液污染來傳染HBV的風(fēng)險(xiǎn)（參見孕婦及哺乳期婦女用藥分娩）。 對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響 在接受本品治療的過程中出現(xiàn)頭暈或疲勞的患者不應(yīng)該駕駛或使用機(jī)器。

國內(nèi)的臨床試驗(yàn) 在中國進(jìn)行了兩項(xiàng)III期臨床研究，一項(xiàng)為國際多中心007 GLOBE研究（又稱作GLOBE研究），全球總共入選1367名患者，其中中國患者有373名。015是僅在中國進(jìn)行的臨床研究，總共入選332名患者。 兩項(xiàng)研究的方案設(shè)計(jì)幾乎是相同的。在下文中的\"國外的臨床試驗(yàn)\"中詳述了研究人群的入選標(biāo)準(zhǔn)。因此，將來自于兩項(xiàng)研究中總共705名（590名 HBeAg陽性和115名HBeAg陰性）中國患者ITT（Intent to treat）人群的數(shù)據(jù)合并在一起進(jìn)行了分析。組織學(xué)資料僅來自于007 GLOBE研究（將在下文中的國外的臨床試驗(yàn)中提供）。 將上述兩項(xiàng)研究的中國患者合并后進(jìn)行分析，基線時(shí)590名HBeAg陽性患者的平均年齡為29歲，78％為男性，平均血清HBV DNA水平為9.47 log10 拷貝/mL，平均血清ALT水平為158 IU/L；115名HBeAg陰性患者的平均年齡為35歲，86％為男性，基線時(shí)平均血清HBV DNA的水平為7.37log10 拷貝/mL，平均血清ALT水平為152 IU/L。 主要療效指標(biāo)為52周時(shí)的治療應(yīng)答，是一項(xiàng)復(fù)合的血清學(xué)指標(biāo)，要求HBV DNA的水平下降到5 log10 拷貝/mL以下，同時(shí)伴有血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或ALT正常。關(guān)鍵的次要療效指標(biāo)是與基線比較治療52周時(shí)HBV DNA的下降。其他的次要療效指標(biāo)包括PCR檢測(cè)不到HBV DNA、病毒學(xué)反彈、ALT復(fù)常、組織學(xué)應(yīng)答（僅適用于007 GLOBE研究）和其他抗病毒療效指標(biāo)。 主要療效指標(biāo) 在上述合并人群的HBeAg陽性患者中，替比夫定的治療應(yīng)答率為82.3％，拉米夫定為69.9％。在有限的HBeAg陰性患者中，替比夫定的治療應(yīng)答率與拉米夫定分別為86.3％ 和88.1％。 次要療效指標(biāo) 病毒學(xué)、生化及血清學(xué)療效指標(biāo)的觀察結(jié)果見表4。 表4 治療52周時(shí)病毒學(xué)、生化和血清學(xué)指標(biāo)（007 GLOBE研究和015研究的中國患者合并） 療效指標(biāo) HBeAg陽性 (n = 590) HBeAg陰性 (n = 115) 替比夫定 600 mg (n = 299) 拉米夫定 100 mg (n = 291) 替比夫定 600 mg (n = 59) 拉米夫定 100 mg (n = 56) 與基線比較平均HBV DNA下降值 (log10 拷貝/mL) ± 標(biāo)準(zhǔn)誤1 -6.37± 0.13 -5.54 ± 0.13 -4.93± 0.29 -4.50± 0.30 PCR1檢測(cè)不到HBV DNA 的患者比例 62％ 44％ 90％ 76％ ALT復(fù)常患者的比例 86％ 82％ 88％ 80％ HBeAg轉(zhuǎn)陰患者的比例 28％ 23％ -- -- HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者的比例 25％ 21％ -- -- 1采用羅氏COBAS Amplicor?PCR方法進(jìn)行HBV DNA檢測(cè)(定量下限{LLOQ} ≤300 拷貝/mL)。 國外的臨床試驗(yàn) 在1367名慢性乙型肝炎患者中進(jìn)行的活性藥物對(duì)照的國際性臨床研究007 GLOBE中觀察了替比夫定的安全性和有效性。這項(xiàng)研究包括373名中國患者。 所有患者年滿16周歲，患有乙型肝炎，有HBV感染及病毒復(fù)制證據(jù)（HBsAg陽性，HBeAg陽性或HBeAg陰性，PCR檢測(cè)到HBV DNA），ALT水平≥1.3倍正常值上限（ULN），而且肝臟組織學(xué)檢查符合慢性病毒性肝炎的表現(xiàn)。 007 GLOBE研究的52周結(jié)果概括如下。 在代償性肝病患者中進(jìn)行的臨床研究：007 GLOBE研究是比較口服替比夫定600mg每日一次與拉米夫定100mg每日一次的III期、隨機(jī)、雙盲、為期104周的多國家臨床研究，受試者為1,367名未經(jīng)核苷類似物治療的HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者。所有受試者完成52周治療時(shí)進(jìn)行主要的數(shù)據(jù)分析。 HBeAg陽性的受試者：受試者平均年齡是32歲、74％是男性、82％是亞洲人、12％是白種人，6％以前接受過α-干擾素治療。受試者基線的肝組織平均Knodell炎性壞死評(píng)分≥7；通過Roche COBAS Amplicor? PCR試劑盒測(cè)量的血清HBV DNA平均是9.51 log10拷貝/mL；血清ALT平均是146 IU/L。86％的受試者有治療前后的肝活組織檢查標(biāo)本。 HBeAg陰性的受試者：受試者平均年齡是43歲、77％是男性、65％是亞洲人、23％是白種人，11％以前接受過α-干擾素的治療。受試者基線的肝組織平均Knodell炎性壞死評(píng)分≥7；通過Roche COBAS Amplicor? PCR試劑盒測(cè)量的血清HBV DNA平均是7.66 log10拷貝/mL；血清ALT平均是137IU/L。92％的受試者有治療前后的肝活組織檢查標(biāo)本。 臨床研究結(jié)果（007 GLOBE研究） 007研究分別在HBeAg陽性和HBeAg陰性的患者人群中進(jìn)行了臨床和病毒學(xué)療效終點(diǎn)的評(píng)價(jià)。 表5 52周時(shí)組織學(xué)改善和Ishak纖維化評(píng)分的變化（007 GLOBE研究） HBeAg陽性 HBeAg陰性 替比夫定 拉米夫定 替比夫定 拉米夫定 600mg 100mg 600mg 100mg (N=399)1 （N=398）1 （N=205）1 （N=212）1 組織學(xué)應(yīng)答2 改善 69％ 60％ 69％ 68％ 沒有改善 19％ 26％ 23％ 25％ 52周組織學(xué)檢查缺失 12％ 15％ 8％ 7％ Ishak纖維化評(píng)分3 改善 41％ 46％ 48％ 44％ 沒有改變 39％ 32％ 34％ 43％ 惡化 9％ 7％ 10％ 5％ 52周組織學(xué)檢查缺失 12％ 15％ 8％ 7％ 1 具備可評(píng)價(jià)的基線肝活組織檢查、基線Knodell 炎性壞死評(píng)分≥2、且服藥≥1次的患者 2 組織學(xué)應(yīng)答定義為Knodell炎性壞死評(píng)分下降≥2，且不伴有Knodell纖維化評(píng)分惡化 3 對(duì)于Ishak纖維化評(píng)分，改善定義為從基線到第52周Ishak纖維化評(píng)分下降≥1 第52周時(shí)的主要終點(diǎn)--治療應(yīng)答是復(fù)合血清學(xué)終點(diǎn)，要求HBV DNA下降到<5log10拷貝/mL，且伴隨血清HBeAg陰轉(zhuǎn)或ALT復(fù)常。次要終點(diǎn)包括組織學(xué)應(yīng)答、ALT復(fù)常和各種抗病毒指標(biāo)。 HBeAg陽性患者中，替比夫定組75％的受試者和拉米夫定組67％的受試者出現(xiàn)治療應(yīng)答。在HBeAg陰性患者中，替比夫定組75％的受試者和拉米夫定組77％的受試者出現(xiàn)治療應(yīng)答。 病毒學(xué)、生化及血清學(xué)療效指標(biāo)分析結(jié)果見表6。 表6 52周時(shí)病毒學(xué)、生化學(xué)和血清學(xué)指標(biāo)（007 GLOBE研究） 療效指標(biāo) HBeAg陽性 (n= 921) HBeAg陰性 (n = 446) 替比夫定 600 mg (n = 458) 拉米夫定 100 mg (n = 463) 替比夫定 600 mg (n = 222) 拉米夫定 100 mg (n = 224) 與基線比較平均HBV DNA下降值 (log10 拷貝/mL) ± 標(biāo)準(zhǔn)誤1，2 -6.45 ± 0.11 -5.54 ± 0.11 -5.23 ± 0.13 -4.40 ± 0.13 PCR檢測(cè)不到HBV DNA的患者比例 60％ 40％ 88％ 71％ ALT復(fù)常的患者比例3 77％ 75％ 74％ 79％ HBeAg轉(zhuǎn)陰患者的比例 4 26％ 23％ -- -- HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者比例4 23％ 22％ -- -- 1 采用羅氏COBAS Amplicor?PCR方法進(jìn)行PCR檢測(cè)(定量下限{LLOQ} ≤300 拷貝/mL)。 2 替比夫定和拉米夫定組的HBeAg陽性人數(shù)分別為443和444，兩組的HBeAg陰性人數(shù)均為219。人群差異是因?yàn)椋捎诏熜Ш没蜷_始非研究用的抗HBV藥物治療的原因而中斷治療，并從觀察樣本中排除。 3 替比夫定和拉米夫定組HBeAg陽性的人數(shù)分別為：n= 440和446，HBeAg陰性的人數(shù)分別為：n= 203和207。只在基線時(shí)ALT>ULN的患者中進(jìn)行ALT復(fù)常的評(píng)估。 4 替比夫定和拉米夫定組的人數(shù)分別為432和442。只在基線時(shí)HBeAg陽性的患者中進(jìn)行HBeAg血清轉(zhuǎn)換和轉(zhuǎn)陰的評(píng)估。 第24周時(shí)HBV DNA達(dá)到檢測(cè)不到的水平的患者更有可能在第1年時(shí)達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換、HBV DNA達(dá)到PCR檢測(cè)不到的水平和ALT復(fù)常；并且耐藥的可能性最低。 臨床耐藥 經(jīng)基因型分析證實(shí)的對(duì)替比夫定耐藥的發(fā)生率在HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中分別為3.0％（13/438）和2.1％（4/192）。確認(rèn)為耐藥的患者，其ALT和HBV DNA水平比治療前有改善，然而，有些患者有不同程度的療效降低的跡象?？傮w來說，替比夫定的耐藥發(fā)生率顯著低于拉米夫定。 ALT反跳 007 GLOBE研究中，觀察了替比夫定組與拉米夫定組的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）反跳的發(fā)生率，在治療的前6個(gè)月內(nèi)相似，但24周后替比夫定組發(fā)生率低于拉米夫定 (參見不良反應(yīng)表 3)。 心臟安全性 無證據(jù)表明替比夫定有心臟毒性。在健康受試者中進(jìn)行的完整的QTc延長臨床試驗(yàn)中，替比夫定多次給藥每日服用的最大劑量達(dá)1,800 mg時(shí)，對(duì)QT 間期或其它心電圖參數(shù)均無影響。

藥理作用 替比夫定是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBV DNA）聚合酶的活性。替比夫定可被細(xì)胞激酶磷酸化，轉(zhuǎn)化為具有活性的三磷酸鹽形式，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為14小時(shí)。替比夫定-5’-三磷酸鹽通過與HBV DNA聚合酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的天然底物--胸腺嘧啶-5’-三磷酸鹽競(jìng)爭，抑制該酶活性。替比夫定-5‘-三磷酸鹽摻入病毒DNA可導(dǎo)致DNA鏈合成終止，從而抑制HBV復(fù)制。替比夫定同時(shí)是HBV第一條鏈 (EC50 = 0.4-1.3 M)與第二條鏈 (EC50 = 0.12-0.24 M)合成的抑制劑，而且對(duì)第二條鏈的抑制作用更明顯。替比夫定-5‘-三磷酸鹽即使在濃度達(dá)到100 M時(shí)對(duì)人細(xì)胞DNA聚合酶 、 或也沒有抑制作用。替比夫定在濃度達(dá)10 M時(shí)，在HepG2細(xì)胞中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的線粒體毒性。 在表達(dá)HBV的人肝癌細(xì)胞系2.2.15和感染鴨乙型肝炎病毒(DHBV)的原代鴨肝細(xì)胞中，替比夫定抑制病毒合成的半數(shù)有效濃度(EC50)約為0.2 M。在細(xì)胞培養(yǎng)中替比夫定與阿德福韋的抗HBV活性有疊加作用，且不被艾滋病病毒核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑地達(dá)諾新和司他夫定所拮抗。替比夫定對(duì)人免疫缺陷病毒(HIV)I型無活性(EC50 值 200 M)，而且不拮抗阿巴卡韋、地達(dá)諾新、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、替諾福韋或齊多夫定的抗HIV活性。 耐藥性 在III期全球注冊(cè)的007GLOBE研究中，每日接受替比夫定600mg治療的初治患者中，第52周時(shí)分別有59％（252/430）的HBeAg陽性患者和89％（202/227）的HBeAg陰性患者的HBV DNA達(dá)到了檢測(cè)不到的水平（<300 拷貝/mL）。 在第52周，分別有145/430（34％）的HBeAg陽性和19/227（8％）的HBeAg陰性患者的HBV DNA≥1,000拷貝/mL。在有足量可擴(kuò)增的HBV DNA和≥16周治療的條件下，103名HBeAg陽性患者中有49名以及12名HBeAg陰性患者中有12名在基因型分析時(shí)發(fā)現(xiàn)了與病毒學(xué)失敗有關(guān)的一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)的氨基酸置換（rtM204I、rtL80I/V、rtA181T、rtL180M、rtL229WN）。rtM204I突變是發(fā)生最頻繁的突變，并且46名攜帶有此突變的患者中有34名與病毒學(xué)反彈（比最低值增加≥1 log10）有關(guān)。 交叉耐藥 治療HBV感染的核苷類似物間存在交叉耐藥現(xiàn)象。在細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)中，對(duì)拉米夫定耐藥的rtM204I單一突變株或者rtLl80M/rtM204V雙突變株對(duì)替比夫定的敏感性降低≥1,000倍。對(duì)于與拉米夫定耐藥相關(guān)的rtM204V單一突變株而言，替比夫定保留有類似抗野生株表型的活性（減少1.2倍）。尚沒有臨床試驗(yàn)評(píng)估替比夫定針對(duì)含有rtM204V突變的HBV株的有效性。在細(xì)胞培養(yǎng)中，含阿德福韋耐藥相關(guān)的rtA181V突變的HBV株對(duì)替比夫定的敏感性降低3~5倍。含阿德福韋耐藥相關(guān)的rtN236T突變的HBV株對(duì)替比夫定仍然保持敏感。 毒理研究 遺傳毒性 在體內(nèi)和體外試驗(yàn)中，替比夫定未顯示出遺傳毒性。在Ames細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)中，使用鼠傷寒沙門氏菌和大腸桿菌（經(jīng)過或未經(jīng)代謝活化），未見替比夫定有致突變性。替比夫定在哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)中未顯示致染色體斷裂，這些試驗(yàn)包括培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞和中國倉鼠卵巢細(xì)胞（經(jīng)過或未經(jīng)代謝活化）試驗(yàn)。而且，替比夫定在小鼠體內(nèi)微核研究的結(jié)果也為陰性。 生殖毒性 生殖毒性研究中，雌雄大鼠的全身暴露劑量約為人治療劑量的14倍時(shí)，未觀察到有損害生育力的證據(jù)。 臨床前研究中替比夫定無致畸性，且顯示其對(duì)胚胎和胎仔發(fā)育無不良作用。對(duì)妊娠大鼠和家兔的研究顯示替比夫定可以通過胎盤。對(duì)大鼠和家兔的發(fā)育毒理學(xué)研究表明，在劑量達(dá)每天1,000 mg/kg，暴露量分別高出人體治療劑量（600mg/日）的6倍和37倍時(shí)，未觀察到對(duì)胎仔有損害的證據(jù)。 致癌性 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，替比夫定沒有潛在的致癌性。在小鼠和大鼠經(jīng)口給予替比夫定的長期致癌性研究中，暴露劑量最高達(dá)到人體治療劑量（每天600mg）的14倍時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)致癌性。

成人藥代動(dòng)力學(xué) 在健康受試者和慢性乙型肝炎患者中評(píng)價(jià)了替比夫定單劑量和多劑量的藥代動(dòng)力學(xué)（包括中國在內(nèi)）。在兩組人群中，替比夫定的藥代動(dòng)力學(xué)相似。 吸收和生物利用度 健康受試者（n= 12）每日口服一次替比夫定600mg，穩(wěn)態(tài)血漿濃度在給藥后1~4小時(shí)（中位數(shù)2小時(shí)）達(dá)到峰值（Cmax 的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差為3.69±1.25 μg/mL）. 藥時(shí)曲線下面積（AUC）是26.1 ±7.2 μg﹒h/mL（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差），血漿谷濃度（Ctrough）大約是0.2 - 0.3 μg/mL。每日給藥一次，大約5至7天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，蓄積量約為1.5倍，這說明其有效蓄積半衰期大約為15小時(shí)。 食物對(duì)口服吸收的影響 當(dāng)替比夫定600mg單一劑量與高脂（約55 g）、高熱量（約950千卡）飲食同時(shí)給予患者服用時(shí)，替比夫定的吸收和暴露均不受影響。替比夫定在進(jìn)食或空腹的條件下均可服用。 分布 替比夫定在體外與人血漿蛋白的結(jié)合率較低(3.3％)?？诜螅浪愕谋碛^分布容積超出全身體液量，提示替比夫定廣泛分布于全身各組織內(nèi)。替比夫定在血漿和血細(xì)胞間分布均勻。 代謝 健康受試者服用14C標(biāo)記的替比夫定后，檢測(cè)不出代謝產(chǎn)物。替比夫定不是細(xì)胞色素P450 (CYP450) 酶系統(tǒng)的底物或抑制劑 (參見藥物相互作用)。 消除 達(dá)到峰值后，替比夫定血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，終末消除半衰期(T1/2)為40-49小時(shí)。替比夫定主要以原形通過尿液排泄。其腎清除率接近正常腎小球?yàn)V過率，提示主要排泄機(jī)制為被動(dòng)擴(kuò)散。單劑量口服600mg后，約42％ 劑量在給藥后的7天中通過尿排泄。由于腎排泄是替比夫定的主要消除途徑，對(duì)于中到重度腎功能不全的患者及那些正在接受血液透析的患者，需要進(jìn)行給藥間隔調(diào)整 (參見用法用量)。 特殊人群 性別 替比夫定藥代動(dòng)力學(xué)無顯著性別差異。 種族 替比夫定藥代動(dòng)力學(xué)無顯著種族差異。從中國健康受試者的研究016獲得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與其他人群所獲得的結(jié)果相似。 兒童與老年患者 未在兒童或老年患者中進(jìn)行替比夫定藥代動(dòng)力學(xué)研究。 腎功能受損患者 在有不同程度的腎功能受損者（未患慢性乙型肝炎）中評(píng)價(jià)了單劑量藥代動(dòng)力學(xué)（以肌酐清除率作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)）。根據(jù)表7的數(shù)據(jù)，推薦在肌酐清除率小于50 mL/min的患者中，需調(diào)整替比夫定的給藥間隔 (參見用法用量)。 表7 替比夫定在不同程度腎功能受損者中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（均數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)差） 腎功能 (肌酐清除率，單位 mL/min) 正常 (>80) (n=8) 600 mg 輕度損害 (50-80) (n=8) 600 mg 中度損害 (30-49) (n=8) 400 mg 重度損害 (<30) (n=6) 200 mg 終末期腎病/血液透析 (n=6) 200 mg 血漿濃度峰值 Cmax ( g/mL) 3.4±0.9 3.2±0.9 2.8±1.3 1.6±0.8 2.1±0.9 藥時(shí)曲線下面積 AUC0-INF ( goh/mL) 28.5±9.6 32.5±10.1 36.0±13.2 32.5±13.2 67.4±36.9 腎清除率 (L/h) 7.6±2.9 5.0±1.2 2.6±1.2 0.7±0.4 接受血透治療的腎功能不全患者 血透（達(dá)4小時(shí)）可降低替比夫定的全身暴露約23％。按照肌酐清除率進(jìn)行給藥間隔調(diào)整，在常規(guī)血透期間無需額外調(diào)整劑量(參見用法用量)。應(yīng)在血透后服用替比夫定。 肝功能受損患者 在有不同程度的肝功能受損者（未患慢性乙型肝炎）中評(píng)價(jià)了單次給藥劑量600mg藥代動(dòng)力學(xué)。肝功能受損者與無肝功能受損者比較，替比夫定的藥代動(dòng)力學(xué)未發(fā)生改變。這些研究的結(jié)果提示，對(duì)于肝功能受損的患者無需調(diào)整劑量(參見用法用量)。