出血及血液學(xué)異常
由于出血和血液學(xué)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性, 在治療過(guò)程中一旦出現(xiàn)出血的臨床癥狀, 就應(yīng)立即進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)和/或其它適當(dāng)?shù)臋z查。與其它抗血小板藥物一樣, 因創(chuàng)傷、外科手術(shù)或其它病理狀態(tài)使出血危險(xiǎn)性增加的病人和接受阿司匹林、非甾體抗炎藥（NSAIDS）包括 Cox-2 抑制劑、肝素、血小板糖蛋白 IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）拮抗劑、選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和 5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotoninnorepinephrinereuptakeinhibitors,SNRIs）或溶栓藥物治療的病人應(yīng)慎用氯吡格雷。病人應(yīng)密切隨訪，注意出血包括隱性出血的任何體征，特別是在治療的最初幾周和/或心臟介入治療、外科手術(shù)之后。因可能使出血加重，不推薦氯吡格雷與華法林合用。
在需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者，如抗血小板治療并非必須，則應(yīng)在術(shù)前 7 天停用氯吡格雷。在安排任何手術(shù)前和服用任何新藥前，病人應(yīng)告知醫(yī)生，他們正在服用氯吡格雷。氯吡格雷延長(zhǎng)出血時(shí)間，患有出血性疾?。ㄌ貏e是胃腸、眼內(nèi)疾?。┑幕颊呱饔?。
應(yīng)告訴患者，當(dāng)他們服用氯吡格雷（單用或與阿司匹林合用）時(shí)止血時(shí)間可能比往常長(zhǎng)，同時(shí)病人應(yīng)向醫(yī)生報(bào)告異常出血情況（部位和出血時(shí)間）。
停藥
應(yīng)避免中斷治療，如果必須停用氯吡格雷，需盡早恢復(fù)用藥。過(guò)早停用氯吡格雷可能導(dǎo)致心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。
復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的缺血性腦血管病患者
對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的缺血性腦血管病患者，國(guó)外有報(bào)告稱，在與阿司匹林聯(lián)合用藥時(shí)，與氯吡格雷單獨(dú)用藥相比，嚴(yán)重出血發(fā)生率增加，所以在聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)充分留意。
血栓性血小板減少性紫癜（TTP）
應(yīng)用氯吡格雷后極少出現(xiàn)血栓性血小板減少性紫癜（TTP），有時(shí)在短時(shí)間（<2 周）用藥后出現(xiàn)。TTP 可能威脅病人的生命。其特征為血小板減少、微血管病性溶血性貧血，伴有神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)、腎功能損害或發(fā)熱。TTP 是一種需要緊急治療的情況，包括進(jìn)行血漿置換。
近期缺血性卒中
由于缺乏數(shù)據(jù)，急性缺血性卒中發(fā)作后 7 天內(nèi)不推薦使用氯吡格雷。
獲得性血友病
在應(yīng)用氯吡格雷后，曾有獲得性血友病病例的報(bào)告。在有明確的體外活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）延長(zhǎng)伴或不伴出血時(shí)，應(yīng)考慮獲得性血友病。確診的獲得性血友病患者，應(yīng)由?？漆t(yī)生管理和治療，應(yīng)停用氯吡格雷。
細(xì)胞色素 P4502C19（CYP2C19）
遺傳藥理學(xué)：CYP2C19 慢代謝者中，服用推薦劑量的氯吡格雷其活性代謝物的血藥濃度減低，抗血小板作用降低?，F(xiàn)有檢測(cè)患者 CYP2C19 基因型的方法。
由于氯吡格雷部分地通過(guò) CYP2C19 代謝為其活性代謝物，服用抑制此酶活性的藥物可能降低氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝物的水平。藥物相互作用的臨床相關(guān)意義尚不能確定。不推薦聯(lián)合使用強(qiáng)效或中度 CYP2C19 抑制劑。
再次發(fā)生缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)較高的近期短暫性缺血事件發(fā)作或缺血性卒中的患者，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合用藥沒(méi)有顯示出比單用氯吡格雷更有效，然而增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。
與噻吩并吡啶的交叉過(guò)敏反應(yīng)
噻吩并吡啶可能會(huì)造成輕度至重度過(guò)敏反應(yīng)，例如皮疹、血管性水腫或血液學(xué)不良反應(yīng)，例如血小板減少和中性粒細(xì)胞減少癥。因?yàn)橐延朽绶圆⑦拎ぶg發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道，應(yīng)就患者對(duì)其它噻吩并吡啶（例如噻氯匹定和普拉格雷）的過(guò)敏史進(jìn)行評(píng)價(jià)（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。既往對(duì)一種噻吩并吡啶出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)和/或血液學(xué)不良反應(yīng)的患者，對(duì)另一種噻吩并吡啶出現(xiàn)相同或其他不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。建議監(jiān)測(cè)交叉反應(yīng)。
腎功能損害
腎功能損害患者應(yīng)用氯吡格雷的經(jīng)驗(yàn)有限，所以，這些患者應(yīng)慎用氯吡格雷。
肝功能損害
對(duì)于可能有出血傾向的中度肝臟疾病患者，由于對(duì)這類病人使用氯吡格雷的經(jīng)驗(yàn)有限，因此這類患者應(yīng)慎用氯吡格雷。
服用氯吡格雷后，未見(jiàn)對(duì)駕駛或機(jī)械操作產(chǎn)生影響。
此藥物含有氫化蓖麻油，其可能導(dǎo)致胃部不適和腹瀉。

●懷孕期
因尚無(wú)臨床上提供的有關(guān)用于妊娠期服用氯吡格雷的臨床資料，謹(jǐn)慎起見(jiàn)，應(yīng)避免給懷孕期婦女使用氯吡格雷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無(wú)直接或間接的證據(jù)表明氯吡格雷對(duì)懷孕、胚胎/胎兒的發(fā)育、分娩或出生后成長(zhǎng)存在有害作用（參見(jiàn)[藥理毒理]）。
●哺乳期
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明氯吡格雷和/或其代謝物可從乳汁中排出，但不清楚本藥是否從人的乳汁中排出。謹(jǐn)慎起見(jiàn)，服用硫酸氫氯吡格雷片治療時(shí)期應(yīng)停止哺乳。
●生育
在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)氯吡格雷改變生殖功能。

1、口服抗凝劑：因能增加出血強(qiáng)度，不提倡氯吡格雷與華法林合用（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。盡管每天服用75mg氯吡格雷不會(huì)改變長(zhǎng)期接受華法林治療的患者的S-華法林的藥代動(dòng)力學(xué)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值，由于各自獨(dú)立抑制止血過(guò)程，華法林與氯吡格雷聯(lián)合使用會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。
2、糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑：應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)用氯吡格雷和糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑。
3、乙酰水楊酸（阿司匹林）：阿司匹林不改變氯吡格雷對(duì)由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增強(qiáng)阿司匹林對(duì)膠原誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用。然而，合用阿司匹林500mg，一天服用兩次，使用一天，并不顯著增加氯吡格雷引起的出血時(shí)間延長(zhǎng)。氯吡格雷與阿司匹林之間可能存在藥效學(xué)相互作用，使出血危險(xiǎn)性增加，所以，兩藥合用時(shí)應(yīng)注意觀察（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。然而，已有氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用一年以上者（見(jiàn)藥理特性）。
4、肝素：在健康志愿者進(jìn)行的研究顯示，氯吡格雷不改變肝素對(duì)凝血的作用，不必改變肝素的劑量。合用肝素不影響氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用。氯吡格雷與肝素之間可能存在藥效學(xué)相互作用，使出血危險(xiǎn)性增加，所以，兩藥合用時(shí)應(yīng)注意觀察（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
5、溶栓藥物：在急性心肌梗死的病人中，對(duì)氯吡格雷與纖維蛋白特異性或非特異性的溶栓劑和肝素聯(lián)合用藥的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。臨床出血的發(fā)生率與溶栓劑、肝素和阿司匹林聯(lián)合用藥者相似（見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。
6、非甾體抗炎藥（NSAIDs）：一項(xiàng)在健康志愿者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，氯吡格雷與萘普生合用使胃腸道隱性出血增加。由于缺少氯吡格雷與其他非甾體抗炎藥相互作用的研究，所以，是否同所有非甾體抗炎藥合用均會(huì)增加胃腸道出血的危險(xiǎn)性事件尚不清楚。因此，非甾體抗炎藥包括Cox-2抑制劑和氯吡格雷合用時(shí)應(yīng)小心（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。
7、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）：因?yàn)橛绊懷“寮せ?，因此，SSRIs和SNRIs與氯吡格雷合用可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。
8、其它聯(lián)合治療：由于氯吡格雷部分地由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性的藥物將導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝物水平的降低。藥物相互作用的臨床相關(guān)意義尚不能確定。不推薦聯(lián)合使用強(qiáng)效或中度CYP2C19抑制劑（如奧美拉唑）（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
9、質(zhì)子泵抑制劑（PPI）：
（1）奧美拉唑80mg每日一次，與氯吡格雷同服或間隔12小時(shí)服用，均使氯吡格雷活性代謝物的血藥濃度下降45％（負(fù)荷劑量）和40％（維持劑量）。這種血藥濃度下降可導(dǎo)致血小板聚集抑制率分別降低39％（負(fù)荷劑量）和21％（維持劑量）。埃索美拉唑與氯吡格雷可能會(huì)產(chǎn)生類似的相互作用。
（2）關(guān)于藥代動(dòng)力學(xué)（PK）/藥效學(xué)（PD）相互作用在主要心血管事件等臨床結(jié)局方面的影響，觀察性研究和臨床研究結(jié)果存在不一致性。不推薦氯吡格雷與奧美拉唑或埃索美拉唑聯(lián)合使用（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
（3）泮托拉唑、蘭索拉唑與氯吡格雷聯(lián)用后，未觀察到氯吡格雷代謝物的血藥濃度大幅下降。
（4）聯(lián)合使用泮托拉唑80mg每日一次，氯吡格雷活性代謝物的血漿濃度分別下降了20％（負(fù)荷劑量）和14％（維持劑量），并分別伴有15％和11％的平均血小板聚集抑制率的下降。這些結(jié)果提示氯吡格雷可以與泮托拉唑聯(lián)合給藥。
（5）沒(méi)有證據(jù)顯示其它抑制胃酸分泌藥物如H2阻滯劑（不包括CYP2C19抑制劑西米替丁）或抗酸劑干擾氯吡格雷抗血小板活性。
10、其他藥物：
（1）通過(guò)其它大量的臨床研究，對(duì)氯吡格雷與其它合用藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)相互作用進(jìn)行研究。氯吡格雷與阿替洛爾、硝苯地平單藥或同時(shí)合用時(shí)，未出現(xiàn)有臨床意義的藥效學(xué)相互作用。此外，氯吡格雷與苯巴比妥、雌二醇合用對(duì)氯吡格雷的藥效學(xué)活性無(wú)顯著影響。
（2）氯吡格雷不改變地高辛或茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)。制酸劑不改變氯吡格雷的吸收程度。
（3）CAPRIE研究資料表明，苯妥英、甲苯磺丁脲可安全地與氯吡格雷合用。
11、除上述明確的藥物相互作用信息外，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成疾病患者常用藥物與氯吡格雷的相互作用進(jìn)行了研究。然而，在臨床試驗(yàn)中，患者在服用氯吡格雷的同時(shí)接受多種伴隨藥物，包括利尿藥、β阻滯劑、ACEI、鈣拮抗劑、降脂藥、冠狀血管擴(kuò)張劑、抗糖尿病藥物（包括胰島素）、抗癲癇藥和GPIIb/IIIa受體拮抗劑，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的不良相互作用。

氯吡格雷的療效和安全性，已經(jīng)在總共包括超 88，000 名患者，5 項(xiàng)雙盲臨床研究中得到評(píng)價(jià)：CAPRIE 研究即氯吡格雷和阿司匹林的比較；CURE、CLARITY、COMMIT 以及 ACTIVE-A 研究是在阿司匹林以及其他標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，比較氯吡格雷與安慰劑。
近期心肌梗死（MI），近期卒中或確診的外周動(dòng)脈疾病
CAPRIE 研究共入選 19185 例表現(xiàn)為近期心肌梗死（<35 天）、近期的缺血性卒中（7 天至 6 個(gè)月）或已確診的外周動(dòng)脈性疾病的動(dòng)脈粥樣硬化血栓（PAD）形成的患者。患者隨機(jī)接受氯吡格雷 75 mg/日或阿司匹林 325 mg/日，然后隨訪 1 至 3 年。在心肌梗死的亞組中，大多數(shù)患者在急性心肌梗死的開(kāi)始幾天就接受了阿司匹林治療。
氯吡格雷與阿司匹林相比能顯著減少新缺血性事件（聯(lián)合終點(diǎn)包括心肌梗死、缺血性卒中和血管性死亡）的發(fā)生率。經(jīng)過(guò)意向治療分析發(fā)現(xiàn)：氯吡格雷組和阿司匹林組分別發(fā)生 939 次事件和 1020 次事件（相關(guān)危險(xiǎn)減少（RRR）8.7％，[95％CI：0.2~16.4]；P = 0.045），即相當(dāng)于每 1000 例患者接受氯吡格雷治療 2 年，與阿司匹林相比可多預(yù)防 10 例[CI：0-20]患者發(fā)生新的缺血事件。在將總死亡率作為次要終點(diǎn)的分析中，沒(méi)有顯示出氯吡格雷組（5.8％）和阿司匹林組（6.0％）之間存在任何顯著差異。
在對(duì)符合條件（心肌梗死、缺血性卒中和外周動(dòng)脈性疾?。┻M(jìn)行的亞組分析顯示，由于外周動(dòng)脈性疾病（尤其是那些同時(shí)有心肌梗死病史的患者）（RRR = 23.7％；CI：8.9~36.2）而入選的患者似乎收益最大（具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P = 0.003），而卒中患者（RRR = 7.3％；CI：-5.7~18.7［p = 0.258］）收益較弱（與阿司匹林組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。在那些僅有近期心肌梗死而入選的患者中，氯吡格雷組與阿司匹林組相比在數(shù)值上稍差，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RRR = -4.0％；CI：-22.5-11.7［p = 0.639］）。另外，根據(jù)年齡的亞組分析顯示：氯吡格雷的效益在年齡超過(guò) 75 歲的患者低于年齡 ≤ 75 歲患者。
由于 CAPRIE 研究的單個(gè)亞組療效評(píng)價(jià)沒(méi)有足夠的把握度，在各亞組之間相對(duì)危險(xiǎn)減少的差異是否確實(shí)存在或由于偶然性的緣故還不清楚。
急性冠脈綜合征
CURE 研究共入選了 12562 例非 ST 段抬高的急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定心絞痛或非 Q 波心肌梗死）的患者，表現(xiàn)為 24 小時(shí)內(nèi)發(fā)作的胸痛或符合缺血性疾病的癥狀?；颊咝枰蟹闲碌娜毖愿淖兊男碾妶D變化或心肌酶、肌鈣蛋白 I 或 T 升高至少達(dá)正常值上限的兩倍。患者隨機(jī)接受氯吡格雷（負(fù)荷劑量 300 mg，然后 75 mg/日，N = 6259）或安慰劑（N = 6303），兩組均聯(lián)合阿司匹林（75~325 mg，每日一次）和其它標(biāo)準(zhǔn)治療。患者接受治療達(dá)一年。在 CURE 研究中，823（6.6％）例患者接受 GPIIb/IIIa 受體拮抗劑聯(lián)合治療。超過(guò) 90％ 的患者使用了肝素，氯吡格雷組和安慰劑組之間相對(duì)出血發(fā)生率沒(méi)有受到聯(lián)合肝素治療的顯著影響。
氯吡格雷組和安慰劑治療組中發(fā)生主要終點(diǎn)事件[心血管死亡（CV）、心肌梗死（MI）或卒中]的患者數(shù)分別為 582 例（9.3％）和 719 例（11.4％），氯吡格雷治療組（保守治療患者的相對(duì)危險(xiǎn)減少為 17％，接受 PTCA 加或不加支架治療患者的相對(duì)危險(xiǎn)減少為 29％，接受 CABG 術(shù)患者的相對(duì)危險(xiǎn)減少為 10％）相對(duì)危險(xiǎn)減少為 20％（95％CI：10％~28％；P = 0.00009）。新的心血管事件（主要終點(diǎn)）得到了預(yù)防，在 0~
1~
3~
6~9 和 9~12 個(gè)月的研究期間，其相對(duì)危險(xiǎn)減少分別為 22％（CI：8.6，33.4）、32％（CI：12.8，46.4）、4％（CI：-26.9，26.7）、6％（CI：-33.5，34.3）和 14％（CI：-31.6，44.2）。因此，治療超過(guò)三個(gè)月后，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組中觀察到的收益不再進(jìn)一步增加，而出血風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在（參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
在 CURE 研究中，使用氯吡格雷，使得溶栓治療（RRR = 43.3％；CI：24.3％，57.5％）和 GPIIb/IIIa 抑制劑（RRR = 18.2％；CI：6.5％，28.3％）的使用需求減少了。
在氯吡格雷治療組和安慰劑治療組中，發(fā)生聯(lián)合主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中或頑固性缺血）的患者數(shù)分別為 1035 例（16.5％）和 1187 例（18.8％）。氯吡格雷治療組相對(duì)危險(xiǎn)減少 14％。該收益主要是來(lái)自心肌梗死發(fā)生率的顯著減少[氯吡格雷組和安慰劑組分別為 287 例（4.6％）和 363 例（5.8％）]。沒(méi)有觀察到其對(duì)因不穩(wěn)定心絞痛而再次住院率的作用。
來(lái)自不同特征人群（例如不穩(wěn)定心絞痛或非 Q 波心肌梗死，低至高風(fēng)險(xiǎn)人群，糖尿病，需要血管重建，年齡，性別等）中分析的結(jié)果和主要分析結(jié)果相一致。尤其是經(jīng)過(guò)對(duì) CURE 試驗(yàn)中 2172 名接受支架置入的患者（占全部參加 CURE 臨床試驗(yàn)的患者總數(shù)的 17％）采用析因分析法進(jìn)行分析后，得出的數(shù)據(jù)顯示與安慰劑相比，氯吡格雷發(fā)生主要終點(diǎn)事件（心血管死亡，心肌梗死，卒中）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降為 26.2％，氯吡格雷發(fā)生次要終點(diǎn)事件（心血管死亡，心肌梗死，卒中或頑固性缺血）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降為 23.9％。此外，CURE 研究中支架置入亞組未提示氯吡格雷有安全性問(wèn)題。據(jù)此，該結(jié)果與 CURE 研究總體結(jié)果一致。
使用氯吡格雷所觀察到的益處獨(dú)立于其它急性的和長(zhǎng)期心血管方面的治療（例如肝素/低分子肝素、GPIIb/IIIa 受體拮抗劑、降脂藥物、β-阻滯劑和 ACEI）。所觀察到的氯吡格雷療效也獨(dú)立于阿司匹林的劑量（75~325 mg/日）。
CALRITY 和 COMMIT 這二項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究，對(duì)急性 ST 段抬高心肌梗死患者中應(yīng)用氯吡格雷的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。
CALRITY 試驗(yàn)入選了 3，491 例 12 小時(shí)內(nèi)發(fā)生的 ST 段抬高心肌梗死并準(zhǔn)備進(jìn)行溶栓治療的患者?；颊叻謩e接受氯吡格雷（300 mg 的負(fù)荷劑量，之后 75 mg/日，n = 1752）或安慰劑（n = 1739），均聯(lián)合阿司匹林（先使用負(fù)荷劑量 150~325 mg，之后 75~162 mg/日），纖溶劑，以及肝素（適當(dāng)時(shí)）?；颊唠S訪 30 天。主要終點(diǎn)包括在出院前的血管造影中發(fā)現(xiàn)有梗死相關(guān)動(dòng)脈閉塞、或在冠狀動(dòng)脈造影前死亡或再發(fā)心肌梗死。對(duì)于沒(méi)有進(jìn)行血管造影的患者，主要終點(diǎn)為在第 8 天內(nèi)或出院前死亡或再發(fā)心肌梗死。患者人群中包括 19.7％ 的女性和 29.2％ 的 ≥ 65 歲的患者。其中，使用了纖溶劑（纖維蛋白特異性：68.7％，非纖維蛋白特異性：31.1％）的患者：99.7％，肝素的患者：89.5％，β-阻滯劑：78.7％，ACE 抑制劑：54.7％，以及他汀類藥物：63％。
在氯吡格雷治療組中 15.0％ 的患者以及在安慰劑組中 21.7％ 的患者達(dá)到了主要終點(diǎn)，說(shuō)明氯吡格雷使絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了 6.7％，相對(duì)危險(xiǎn)降低了 36％（95％CI:24，47％；p<0.001），主要與梗死相關(guān)動(dòng)脈閉塞的顯著減少有關(guān)。這一獲益在所有預(yù)先設(shè)定的亞組分析結(jié)果中都一致，包括患者的年齡性別，梗死部位，以及使用的纖溶劑或肝素類型。
在 2 × 2 的析因設(shè)計(jì)的 COMMIT 試驗(yàn)中，入選了 45，852 例在 24 小時(shí)以內(nèi)發(fā)生疑似心肌梗死的癥狀，并有相應(yīng)的心電圖異常（如 ST 抬高，ST 壓低或左束支傳導(dǎo)阻滯）的患者?；颊叻謩e接受氯吡格雷（75 mg/日，n = 22，961）或安慰劑（n = 22，891），同時(shí)聯(lián)合使用阿司匹林（162 mg/日）。治療 28 天或直到患者出院。主要復(fù)合終點(diǎn)包括由任何原因引起的死亡和出現(xiàn)再梗塞，卒中或死亡的復(fù)合終點(diǎn)。患者人群包括 27.8％ 的女性，有 58.4％ 的患者 ≥ 60 歲（26％ ≥ 70 歲），其中有 54.5％ 的患者使用纖溶劑。
氯吡格雷降低由任何原因引起死亡的相對(duì)危險(xiǎn)性 7％（p = 0.029），再梗塞、卒中和死亡的減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)相對(duì)危險(xiǎn)性 9％（p = 0.022），其絕對(duì)危險(xiǎn)降低值分別為 0.5％ 和 0.7％。這一獲益在年齡，性別，以及使用與不使用纖溶劑間一致，最早在 24 小時(shí)即可觀測(cè)到。
缺血性腦血管病（心源性腦栓塞除外）
日本完成了一項(xiàng)缺血性腦血管病患者口服硫酸氯吡格雷片（以氯吡格雷計(jì)為 75 mg/日）并以鹽酸噻氯匹定 200 mg/日為對(duì)照藥的雙盲試驗(yàn)（1,151 例），比較血管性事件的發(fā)生率，鹽酸噻氯匹定組發(fā)生率 2.6％（15/578 例），氯吡格雷組發(fā)生率為 3.0％（17/573 例），表明氯吡格雷與鹽酸噻氯匹定降低血管性事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)效果等同（風(fēng)險(xiǎn)比為 0.977）。另外，白細(xì)胞降低、嗜中性細(xì)胞降低、血小板降低、肝功能異常、非外傷性出血及其它嚴(yán)重不良反應(yīng)的總發(fā)生率，鹽酸噻氯匹定組 15.1％（87/578 例），顯著高于氯吡格雷組 7.0％（40/573 例），（p＜0.001）。

藥理作用
藥效學(xué)特性
藥物治/療分類：血小板聚集`抑制劑，不包括肝素，ATC 編號(hào)：BO1AC-04
氯吡格雷是前體藥物，其代謝產(chǎn)物之一是血小板聚集抑制劑。氯吡格雷必須通過(guò) CYP450 酶代謝，生成^能抑制血小板聚集的活性代謝物。氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與其血小板 P2Y12 受體的結(jié)合及繼發(fā)的 ADP 介導(dǎo)的糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa 復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。由于結(jié)合不可逆，暴露于氯吡格雷的血小板的剩余壽命（大約為 7～10 天）受到影響，而血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新一致。通過(guò)阻斷釋放的 ADP 誘導(dǎo)的血小板活化聚集途徑也可抑制除 ADP 以外的其它激動(dòng)劑誘導(dǎo)的血小板抑制。
由于活性代謝物通過(guò) CYP450 酶形成，部分 CYP450 酶是多態(tài)性的或受其他藥物抑制，因此不是所有患者都將獲得充分的血小板抑制。
氯吡格雷 75 mg，每日一次人體重復(fù)口服給藥，從第一天開(kāi)始明顯抑制 ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制作用逐步增強(qiáng)并在 3～7 天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，每天服用氯吡格雷 75 mg 的平均抑制水平為 40％～60％，一般在中止治療后 5 天內(nèi)血小板聚集和出血時(shí)間逐漸回到基線水平。
毒理學(xué)研究
在大鼠和狒狒進(jìn)行的臨床前研究中，最常見(jiàn)的反應(yīng)為肝臟變化。這些肝臟變化是由于藥品對(duì)肝代謝酶影響的結(jié)果，給藥劑量為人體服用 75 mg/天氯吡格雷獲得暴露量的 25 倍。人體接受治療劑量的氯吡格雷對(duì)肝臟代謝酶沒(méi)有作用。
大鼠和狒狒服用非常高劑量氯吡格雷，對(duì)胃耐受性有影響（胃炎、胃潰瘍和/或嘔吐）。以每天高達(dá) 77 mg/kg 的劑量，小鼠服用 78 周，大鼠服用 104 周的氯吡格雷沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致癌的證據(jù)。此劑量的血藥濃度較人類的推薦劑量（每天 75 mg）高 25 倍。
經(jīng)過(guò)一系列體內(nèi)和體外試驗(yàn)證實(shí)氯吡格雷無(wú)基因毒性作用。氯吡格雷對(duì)雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力沒(méi)有影響，對(duì)大鼠和兔子均無(wú)致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可輕微延緩幼仔的發(fā)育。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排泄。因此，不排除氯吡格雷有直接或間接作用。
毒理研究
在大鼠和狒狒進(jìn)行/的臨床前研究中，最`常見(jiàn)的反應(yīng)為肝臟變化。這些肝臟變化是由于藥品對(duì)肝代謝酶影響的結(jié)果，給藥劑量為人體服用 75 mg/天氯吡格雷獲得暴^露量的 25 倍。人體接受治療劑量的氯吡格雷對(duì)肝臟代謝酶沒(méi)有作用。
大鼠和狒狒服用非常高劑量氯吡格雷，對(duì)胃耐受性有影響（胃炎、胃潰瘍和/或嘔吐）。以每天高達(dá) 77 mg/kg 的劑量，小鼠服用 78 周，大鼠服用 104 周的氯吡格雷沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致癌的證據(jù)。此劑量的血藥濃度較人類的推薦劑量（每天 75 mg）大 25 倍。
經(jīng)過(guò)一系列體內(nèi)和體外試驗(yàn)證實(shí)氯吡格雷無(wú)基因毒性作用。氯吡格雷對(duì)雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力沒(méi)有影響，對(duì)大鼠和兔子均無(wú)致畸作用。
哺乳大鼠服用氯吡格雷可輕微延緩幼仔的發(fā)育。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排泄。因此，不排除氯吡格雷有直接或間接作用。

吸收
每天單次和多/次口服 75 mg，氯吡格雷吸`收迅速。原型化合物的氯吡格雷平均血漿濃度在給藥后大約 45 分鐘達(dá)到高峰（單次口服 75 mg 后大約為 2.2～2.5 ng/mL）。根據(jù)尿液中氯吡格雷^代謝物排泄量計(jì)算，至少有 50％ 藥物被吸收。
分布
體外試驗(yàn)顯示，氯吡格雷及其主要循環(huán)代謝物（無(wú)活性）與人血漿蛋白呈可逆性結(jié)合（分別為 98％ 和 94％），在很廣的濃度范圍內(nèi)為非飽和狀態(tài)。
代謝
氯吡格雷主要由肝臟代謝。氯吡格雷的體內(nèi)和體外代謝通過(guò)兩條主要代謝途徑進(jìn)行：一條途徑由酯酶介導(dǎo)，通過(guò)水解作用代謝為無(wú)活性的酸衍生物（85％ 的循環(huán)代謝物），另一條途徑由多種細(xì)胞色素 P450 介導(dǎo)。氯吡格雷首先被代謝為 2-氧基-氯吡格雷中間代謝物。2-氧基-氯吡格雷中間代謝物隨后被代謝形成活性代謝物，即氯吡格雷硫醇衍生物。在體外，該代謝途徑由 CYP3A
CYP2C1
CYP1A2 和 CYP2B6 介導(dǎo)。在體外被分離的活性硫醇衍生物迅速且不可逆地與血小板受體相結(jié)合，從而抑制血小板聚集。
單次 300 mg 氯吡格雷負(fù)荷劑量給藥后活性代謝產(chǎn)物的 Cmax 是 75 mg 維持劑量給藥 4 天后的 2 倍。Cmax 約出現(xiàn)于給藥后 30～60 分鐘。
消除
人體口服 14C 標(biāo)記的氯吡格雷以后，在 120 小時(shí)內(nèi)約 50％ 由尿液排出，約 46％ 由糞便排出。單劑量口服氯吡格雷 75 mg 后，氯吡格雷半衰期為 6 小時(shí)，活性代謝產(chǎn)物的半衰期約為 30 分鐘。單次和重復(fù)給藥后，循環(huán)中非活性代謝產(chǎn)物（無(wú)活性）的消除半衰期為 8 小時(shí)。
遺傳藥理學(xué)
CYP2C19 參與活性代謝產(chǎn)物和中間代謝產(chǎn)物 2-氧-氯吡格雷的形成。氯吡格雷活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)和抗血小板作用（后者通過(guò)體外測(cè)定血小板聚集率來(lái)衡量）隨著 CYP2C19 基因型的不同而有差異。
CYP2C191 等位基因與完整的功能代謝型相對(duì)應(yīng)，而 CYP2C192 和 CYP2C193 等位基因則為功能缺失。CYP2C192 和 CYP2C193 等位基因在白人中占慢代謝型等位基因的 85％，在亞洲人中占 99％。其他與慢代謝型有關(guān)的等位基因包括 CYP2C194. * 5. * 6. 7 和8，但這些更少見(jiàn)。慢代謝型患者攜帶兩個(gè)如上所述的功能缺失型等位基因。已報(bào)告的 CYP2C19 慢代謝基因型的分布頻率分別為白人約 2％，黑人約 4％，中國(guó)人約 14％。現(xiàn)存檢測(cè)患者 CYP2C19 基因型的方法。
在一項(xiàng) 40 名健康受試者中進(jìn)行的交叉試驗(yàn)中，共設(shè) 4 個(gè) CYP2C19 代謝型受試者組（超快代謝，快代謝，中間代謝，慢代謝），每組各納入 10 名受試者，評(píng)價(jià)各組受試者的藥代動(dòng)力學(xué)特征和抗血小板功能，給藥方案如下：首劑 300 mg 及隨后 75 mg/天；首劑 600 mg 及隨后 150 mg/天；兩種方案的給藥時(shí)間均共計(jì) 5 天（穩(wěn)態(tài)）。在超快、快和中間代謝型受試者之間沒(méi)有觀察到氯吡格雷活性代謝物血藥濃度和平均血小板聚集抑制率（IPA）數(shù)據(jù)的明顯差異。慢代謝者中的活性代謝物血藥濃度比快代謝者低 63％～71％。在以 300 mg/75 mg 方案給藥后，慢代謝者中的抗血小板作用降低，其平均 IPA（5μM ADP）為 24％（24 小時(shí)）和 37％（第 5 天），而快代謝者中的 IPA 為 39％（24 小時(shí)）和 58％（第 5 天），中間代謝者中的 IPA 為 37％（24 小時(shí)）和 60％（第 5 天）。接受 600 mg/150 mg 給藥方案的慢代謝型受試者，活性代謝物血藥濃度高于接受 300 mg/75 mg 給藥方案。此外，接受 600 mg/150 mg 給藥方案的受試者 IPA 為 32％（24 小時(shí)）和 61％（第 5 天），高于接受 300 mg/75 mg 給藥方案的慢代謝型受試者的數(shù)值。在接受 600 mg/150 mg 的慢代謝型受試者，測(cè)定其活性代謝產(chǎn)物血藥濃度和 IPA 數(shù)值，可達(dá)到接受 300 mg/75 mg 的其他代謝型受試者水平。目前對(duì)于慢代謝型患者，尚缺乏臨床終點(diǎn)研究以幫助確定該患者人群的適合劑量及給藥方案。
一個(gè)包括 6 項(xiàng)共 335 例使用氯吡格雷治療的患者在穩(wěn)態(tài)下的 Meta 分析顯示了與上面相似的結(jié)果：與快代謝者相比，中間代謝者活性代謝物暴露降低 28％，慢代謝者降低 72％；同時(shí)血小板聚集抑制（5μm ADP）也降低，與快代謝者的 IPA 差異分別為 5.9％ 和 21.4％。
尚缺乏前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果以評(píng)價(jià) CYP2C19 基因型對(duì)接受氯吡格雷治療的患者臨床結(jié)局的影響。但是有一些回顧性分析結(jié)果評(píng)價(jià)攜帶不同基因型患者接受氯吡格雷治療后臨床結(jié)局的變化：CURE（n = 2721），CHARISMA（n = 2428），CLARITY-TIMI28（n = 227），TRITON-TIMI38（n = 1477），ACTIVE-A（n = 601）；還有一些已發(fā)表的隊(duì)列研究。
在 TRITON-TIMI38 和 3 項(xiàng)隊(duì)列研究（Collet，Sibbing，Giusti）中，在合并中間代謝和慢代謝型患者的分析中，觀察到心血管事件（死亡、心肌梗死和腦卒中）或支架血栓形成的發(fā)生率高于快代謝型患者。
在 CHARISMA 和一項(xiàng)隊(duì)列研究（Simon）中，只在慢代謝型患者中觀察到事件發(fā)生率高于快代謝型患者。
在 CURE、CLARITY、ACTIVEA 和一項(xiàng)隊(duì)列研究（Trenk）中，不同 CYP2C19 代謝型患者中未觀察到心血管事件發(fā)生率升高。
這些分析的受試者數(shù)量可能不足以檢測(cè)出慢代謝型患者的臨床終點(diǎn)差異。
特殊人群
氯吡格雷活性代謝物在這些特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)尚不清楚。
腎功能損傷：氯吡格雷 75 mg 每日一次，重復(fù)給藥后，嚴(yán)重腎損害病人（肌酐清除率 5～15 ml/min）與健康受試者相比，對(duì) ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制較低（25％），但出血時(shí)間的延長(zhǎng)與每天服用氯吡格雷 75 mg 的健康志愿者相同。而且，所有病人的臨床耐受性良好。
肝功能損傷：重度肝功能損傷患者在每日口服氯吡格雷 75 mg，重復(fù) 10 天后，對(duì) ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用與在健康受試者中觀察到的相似。兩組中平均出血時(shí)間延長(zhǎng)程度也相似。
種族：表現(xiàn)為 CYP2C19 中間代謝型和慢代謝者的基因型隨種族/族裔的不同而各異（參見(jiàn)遺傳藥理學(xué)）。根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道，評(píng)估 CYP2C19 基因型提示臨床終點(diǎn)事件的臨床意義，在亞洲人群中可參考的數(shù)據(jù)很有限。