藥理作用
培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運輸系統(tǒng)進入細胞內(nèi)。一旦培美曲塞進入細胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細胞內(nèi)成為胸苷
酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑．，多谷氨酸化在腫瘤細胞內(nèi)呈現(xiàn)時間-濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內(nèi)的作用時間。
臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細胞系(MSTO-211H，NCI-H2052)的生長。間皮瘤細胞系MSTO-211H的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。
人群藥效學分析采用的指標是絕對中性粒細胞計數(shù)；此時人群接受的為單藥培美曲塞，未接受葉酸和維生素B12的補充治療。通過觀察粒細胞最低值來判斷血液學毒性發(fā)生的嚴重程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其與本品全身給藥劑量且呈負相關(guān)關(guān)系。研究中也發(fā)現(xiàn)如果患者基線檢查時胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那么其絕對粒細胞計數(shù)下降的會更為嚴重。葉酸和維生素B12；可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經(jīng)過培美曲塞多周期治療，未見對中性粒細胞的累積毒性。
培美曲塞全身給藥后(AUC38.3－316.8μg·hr/mL)，中性粒細胞下降至最低點的時間約為8-9.6天，經(jīng)過最低點后，中性粒細胞計數(shù)恢復至基線水平的時間為4.2-7.5天。
毒理研究
遺傳毒性：小鼠骨髓體內(nèi)微核測定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個實驗研究(Ames測定，CHO細胞測定)．均未顯示致突變作用。
生殖毒性：培美曲塞按照0.1mg/kg/日或更大劑量(相當于人類推薦用量的1/1666)給予雄性小鼠，可導致生育能力下降、精液過少和睪丸萎縮。
致癌作用：未進行培美曲寨致癌作用的研究。

培美曲塞藥代動力學評價在426例多種腫瘤類型的患者中進行，采用單藥治療，劑量為0.2-838mg/m2，10分鐘靜脈內(nèi)給藥。培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄，在給藥后的24小時內(nèi)，70％-90％的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為91.8mL/min(肌酐消除率是90mL/min)，對于腎功能正常的患者，體內(nèi)半衰期為3.5小時；隨著腎功能降低，清除率會降低，但體內(nèi)劑量會增加。隨著培美曲塞劑量的增加，曲線下面積AUC和最高血漿濃度(Cmax)會成比例增加。多周期治療并未改變培美曲塞的藥代動力學參數(shù)，培美曲塞呈現(xiàn)一穩(wěn)態(tài)分布容積為16.1升。體外研究顯示，培美曲塞的血漿蛋白結(jié)合率約為81％，且不受腎功能影響。
特殊人群
培美曲塞特殊人群中的藥代動力學研究為在總計400例患者中的單組研究。
老年人一-對于年齡為26－80歲的人群，培美曲塞藥代動力學無明顯變化。
兒童--臨床研究中未納入兒童患者。
性別-男性患者與女性患者相比，培美曲塞藥代動力學無差別。
種族一高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的藥代動力學相似。曾有試驗對日本患者的藥代動力學進行研究，雖然沒有日本患者和西方患者之間藥代動力學參數(shù)規(guī)范的統(tǒng)計學對照報告， 但仍可說明兩者的絕對劑量參數(shù)值是基本相似的，而且沒有顯著的臨床差異。
肝臟功能不全-谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST、SGOT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT、SGPT)和總膽紅素升高，不影響培美曲塞的藥代動力學。但是，未進行肝損害患者的藥代動力學研究。(參見[注意事項]項下\"肝功能不全的患者\"部分)。
腎功能不全-總計127例腎功能不全患者進行了培美曲塞藥代動力學研究。如果同時合并有順鉑治療，隨著腎功能降低，培美曲塞的血漿清除率降低，而全身暴露劑量增加。將培美曲塞全身總暴露量(AUC)與100mL/min的肌酐清除率比較，當肌酐清除率分別為45、50和80mL/min時，全身總暴露量(AUC)增加65％、54％和13％。(參見[用法用量]和[注意事項]項下\"警告\"部分)

本品應該在有抗腫瘤化療應用經(jīng)驗的合格醫(yī)師的指導下使用。本品只能用于靜脈滴注，其溶液的配制必須按照\"靜脈滴注準備\"的說明進行。
惡性胸膜間皮瘤：
本品聯(lián)合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2滴注本品超過10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m2滴注超過2小時，應在本品給藥結(jié)束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。
預服藥物：
皮質(zhì)類固醇-未預服皮質(zhì)類固醇藥物的患者，應用本品皮疹發(fā)生率較高。
預服地塞米松(或相似藥物)可以降低皮膚反應的發(fā)生率及其嚴重程度。給藥方法：地塞米松4mg口服每日2次，
本品給藥前1天、給藥當天和給藥后1天連服3天。
維生素補充一為了減少毒性反應，本品治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復合維生素制劑。服用
時間：第一次給予本品治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最后1次本品給藥后21天可停服。患者還需在第一次本品給藥前7天內(nèi)肌肉注射維生素B12一次，以后每3個周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與本品用藥在同一天進行。葉酸給藥劑量：350-1000μg，常用劑量是400μg：維生素B12劑量1000μg。(參見[注意事項]項下的\"警告\"部分)。
實驗室檢查監(jiān)測扣推薦的劑量調(diào)整方法：
監(jiān)測-所有準備接受本品治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數(shù)在內(nèi)的血細胞檢查，給藥后需監(jiān)測血細胞
最低點及恢復情況，臨床研究時每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項目。患者必須在中性粒細胞≥1500/mm3，血小板≥100,000cells/mm3、肌酐清除率≥45mL/min時，才能開始本品治療。每周期治療需進行肝功能和腎功能的生化檢查。
推薦劑量調(diào)整方法一根據(jù)既往周期血細胞最低計數(shù)和最嚴重的非血液學毒性進行劑量調(diào)整。患者如果21天周期仍未從不良反應中恢復，治療應延遲進行。等待患者恢復后，按照表1、表2、表3的要求進行治療。
表1：血液學毒性所致本品（單藥或聯(lián)合用藥）和順鉑劑量調(diào)整
中性粒細胞最低值<500/mm3和血小板最低值≥50，000/mm3 原劑量的75％(兩藥)
血小板最低值≤50，000/mm3無論中性粒細胞最低值如何 原劑量的50％(兩藥)
如果患者發(fā)生≥3度的非血液學毒性（不包括神經(jīng)毒性）時（不包括3度轉(zhuǎn)氨酶上升），應停止本品治療，直至恢復到療前水平或稍低于療前水平。再次開始治療，按照表2的要求進行治療。
表2：非血液學毒性所致本品（單藥或聯(lián)合用藥）和順鉑的劑量調(diào)整a,b
本品劑量（mg/m2） 順鉑劑量（mg/m2）
除粘膜炎之外任何3度c或4度非血液學毒性 原劑量的75％ 原劑量的75％
需要住院的腹瀉（不分級別）或3度、4度腹瀉 原劑量的75％ 原劑量的75％
3度或4度粘膜炎 原劑量的50％ 原劑量的100％
a NCI的CTC標準
b 不包括神經(jīng)毒性
c 不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高
出現(xiàn)神經(jīng)毒性，本品和順鉑的劑量調(diào)整見表3。如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應停止治療。
表3：神經(jīng)毒性所致本品（單藥或聯(lián)合用藥）和順鉑的劑量調(diào)整
CTC分級 本品劑量（mg/m2） 順鉑劑量（mg/m2）
0-1 原劑量的100％ 原劑量的100％
2 原劑量的100％ 原劑量的50％
如果患者經(jīng)歷2次劑量調(diào)整后，再次出現(xiàn)3/4度血液學或非血液學毒性（不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高），應停止本品治療，如果出現(xiàn)3度或4度神經(jīng)毒性，應立即停止治療。
老年患者--年齡≥65歲的患者除上述的劑量調(diào)整方案外無需特殊調(diào)整。
兒童--本品不推薦兒童應用，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。
腎功能不全患者--只要患者肌酐清除率≥45mL/min，按照所有患者的劑量調(diào)整方法進行，無特殊劑量調(diào)整方法。肌酐清除率低于45mL/min的劑量調(diào)整方法尚未確定。因此，當按照Cockcroft-Gault公式計算或Tc99m-DPTA血清清除方法計算腎小球濾過率后算得的肌酐清除率<45mL/min時，不應給予本品治療。
[ 140-年齡 ]×實際體重（kg）
男性：-------------------------- =mL/min
72×血清肌酐（mg/dL）
女性：男性肌酐清除率×0.85
肌酐清除率<80mL/min的患者，如果本品同時合并非甾體類抗炎藥應用應提高警惕密切監(jiān)測。（參見[藥物相互作用]）
肝功能不全者--本品不經(jīng)肝臟代謝。肝功能不全的劑量調(diào)整參見表2。（參見[注意事項]項下\"肝功能不全的患者\"部分）。
配藥及給藥注意事項：
本品是一種抗腫瘤藥物，與其它有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置本品時需特別小心，建議使用手套。如果本品注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果本品注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒有統(tǒng)一的推薦標準。
本品不是糜爛劑，無特效解毒劑。到目前為止，有幾例本品注射液外滲的報告，但研究者均認為并不嚴重。本品外滲處理可按照對非糜爛劑處理的常規(guī)方法進行。
靜脈滴注準備：
1、配置過程應無菌操作。
2、計算本品用藥劑量及用藥支數(shù)。每支藥含有500mg本品。每支瓶中實際所含本品大于500mg以保證靜脈滴注時能達到標示量。
3、每支500mg藥品用20mL 0.9％的氯化鈉注射液（不含防腐劑）溶解成濃度為25mg/mL的本品溶液，慢慢旋轉(zhuǎn)直至粉未完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。本品溶液的pH值為6.6-7.8。且溶液需要進一步稀釋。
4、靜脈滴注前觀察藥液有無沉淀及顏色變化：如果有異樣，不能滴注。
5、本品滴液配好后應用0.9％氯化鈉注射液（不含防腐劑）稀釋至100mL，靜脈滴注超過10分鐘。
6、配好的本品溶液，置于冰箱冷藏或置于室溫（15-30℃），無需避光，其物理及化學特性24小時內(nèi)保持穩(wěn)定。按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐劑。不用部分丟棄。本品只建議用0.9％的氯化鈉注射液（不含防腐劑）溶解稀釋。本品不能溶于含有鈣的稀釋劑，包括美國藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與本品能否混合尚未確定，因此不推薦使用。

下表列出了在臨床研究中隨機接受培美曲塞和順鉑聯(lián)合治療的168名惡性胸膜間皮瘤患者及接受順鉑單藥治療的163名惡性胸膜間皮瘤患者中大于5％的不良反應的發(fā)生頻率和嚴重程度的統(tǒng)計結(jié)果，在這兩個試驗組中之前未經(jīng)化療的患者均補充了充足的葉酸和維生素B12。
系統(tǒng)器官 發(fā)生頻率 事件 培美曲塞/順鉑 順鉑
（N=168） （N=163）
所有％ 3-4度％ 所有％ 3-4度％
血液和淋巴系統(tǒng)異常 非常常見 中性粒細胞 56.0 23.2 13.5 3.1
白細胞 53.0 14.9 16.6 0.6
血紅蛋白 26.2 4.2 10.4 0.0
血小板 23.2 5.4 8.6 0.0
眼睛異常 常見 結(jié)膜炎 5.4 0.0 0.6 0.0
胃腸道異常 非常常見 惡心 82.1 11.9 76.7 5.5
嘔吐 56.5 10.7 49.7 4.3
口炎/咽炎 23.2 3.0 6.1 0.0
厭食 20.2 1.2 14.1 0.6
腹瀉 16.7 3.6 8.0 0.0
便秘 11.9 0.6 7.4 0.6
常見 消化不良 5.4 0.6 0.6 0.0
一般異常 非常常見 疲勞 47.6 10.1 42.3 9.2
新陳代謝營養(yǎng)異常 常見 脫水 6.5 4.2 0.6 0.6
神經(jīng)系統(tǒng)異常 非常常見 神經(jīng)/感覺 10.1 0.0 9.8 0.6
常見 味覺障礙 7.7 0.0 6.1 0.6
腎臟異常 非常常見 肌酐清除率降低 10.7 0.6 9.8 1.2
腎臟/泌尿系統(tǒng)障礙 16.7 0.6 18.4 2.5
皮膚及皮下組織異常 非常常見 皮疹 16.1 0.6 4.9 0.0
脫發(fā) 11.3 0.0 5.5 0.0
*不良反應分級參見NCI CTC 2.0版。
\"非常常見\"指≥10％；\"常見\"指>5％和<10％。（本表中列出的所有不良反應發(fā)生率均被減少5％以排除研究者主觀認為可能與培美曲塞和順鉑相關(guān)）。
隨機接受培美曲塞和順鉑治療的患者，發(fā)生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關(guān)的毒性反應包括：AST，ALT和GGT升高，感染，發(fā)熱，中性粒細胞減少性發(fā)熱，腎衰竭，胸痛和蕁麻疹；發(fā)生率≤1％的臨床相關(guān)的毒性反應包括心率失常和運動神經(jīng)元病。
下表列出了在臨床研究中隨機接受培美曲塞單藥治療并且補充葉酸和維生素B12的265名患者及接受多烯紫杉醇單藥治療的276名患者中大于5％的不良反應的發(fā)生頻率和嚴重程度的統(tǒng)計結(jié)果，在這兩個試驗組中均被診斷為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。并已經(jīng)過前期化療。
系統(tǒng)器官 發(fā)生頻率 事件 培美曲塞/順鉑 順鉑
N=265 N=276
所有％ 3-4度％ 所有％ 3-4度％
血液和淋巴系統(tǒng)異常 非常常見 血紅蛋白 19.2 4.2 22.1 4.3
白細胞 12.1 4.2 34.1 27.2
中性粒細胞/粒細胞 10.9 5.3 45.3 40.2
常見 血小板 8.3 1.9 1.1 0.4
胃腸道異常 非常常見 惡心 30.9 2.6 16.7 1.8
厭食 21.9 1.9 23.9 2.5
嘔吐 16.2 1.5 12.0 1.1
口炎/咽炎 14.7 1.1 17.4 1.1
腹瀉 12.8 0.4 24.3 2.5
常見 便秘 5.7 0.0 4.0 0.0
一般異常 非常常見 疲勞 34.0 5.3 35.9 5.4
常見 發(fā)熱 8.3 0.0 7.6 0.0
肝膽異常 常見 SGPT（ALT） 7.9 1.9 1.4 0.0
SGOT（AST） 6.8 1.1 0.7 0.0
皮膚及皮下組織異常 非常常見 皮疹/脫屑 14.0 0.0 6.2 0.0
常見 瘙癢 6.8 0.4 1.8 0.0
脫發(fā) 6.4 0.4 37.7 2.2
·不良反應分級參見NCI CTC 2.0版。
\"非常常見\"指≥10％；\"常見\"指>5％和<10％。（本表中列出的所有不良反應發(fā)生率均被減少5％以排除研究者主觀認為可能與培美曲塞相關(guān)）。
隨機接受培美曲塞治療的患者，發(fā)生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關(guān)的毒性反應包括：神經(jīng)障礙，運動神經(jīng)元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細胞減少性發(fā)熱，無中性粒細胞減少性感染，變態(tài)反應/過敏和多型紅斑；發(fā)生率≤1％的臨床相關(guān)的毒性反應包括室上性心率失常。
三個經(jīng)整合的培美曲塞單獨給藥的2期臨床研究（n=164）中3度和4度實驗室毒性反應的發(fā)生率與上面所列出的培美曲塞單獨給藥的3期臨床研究基本相似，除了中性粒細胞減少的發(fā)生率（分別為12.8％和5.3％）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率（分別為15.2％和1.9％）不同，主要是由受試人群不同造成的，因為在2期研究中包含那些有肝臟轉(zhuǎn)移和/或異常肝功能基線異常的乳腺癌患者，這些患者中有些之前未經(jīng)過化療而有些已經(jīng)過多次化療。

警告
腎功能減低的患者
本品主要通過尿路以原藥形式排除體外。如果患者肌酐清除率≥45mL/min，本品無需劑量調(diào)整。對于肌酐清除率<45mL/min的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對于肌酐清除率<45mL/min的患者，不應給予本品治療。（參見[用法用量]中的\"推薦劑量調(diào)整方法\"）。
臨床研究中，曾有一位嚴重腎功能不全（肌酐清除率19ml/min）的患者，未接受葉酸和維和素B12補充治療，接受單藥本品的治療后，死于藥物相關(guān)毒性。
骨髓抑制
本品可以引起骨髓抑制，包括中性粒細胞、血小板減少和貧血（參見 [不良反應] ）。骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性，應根據(jù)既往治療周期中出現(xiàn)的最低中性粒細胞、血小板值和最嚴重非血液學毒性來進行劑量調(diào)整。（參見 [用法用量] 中的\"推薦劑量調(diào)整方法\" ）。
葉酸及維生素B12的補充治療
接受本品治療同時應接受葉酸和維生素B1的補充治療，可以預防或減少治療相關(guān)的血液學或胃腸道不良反應。（參加 [用法用量] 部分）。臨床研究顯示，給予葉酸和維生素B1補充治療的患者，接受本品治療時總的不良反應發(fā)生率降低，包括3/4度的血液學毒性以及非血液學毒性，例如中性粒細胞減少、粒細胞減少性發(fā)熱和3/4度粒細胞減少性感染。
注意事項
一般注意事項
本品應在有抗腫瘤藥物應用經(jīng)驗的合格醫(yī)師指導下使用。應在有足夠診斷與治療技術(shù)的醫(yī)療機構(gòu)進行本品治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時處理。臨床研究中看到的治療相關(guān)不良反應均是可以恢復的。給藥前未給予類皮質(zhì)激素預處理的患者易出現(xiàn)皮疹。地塞米松（或相似藥物）預處理可以降低皮膚反應的發(fā)生率及嚴重程度。（參見 [用法用量] 部分）
本品是否導致體液儲留例如胸水或腹水還不清楚。對于臨床有明顯癥狀的體液儲留患者，可以考慮本品用藥前進行體腔積液引流。
實驗室檢查
所有準備接受本品治療的患者，用藥說需完成包括血小板計數(shù)在內(nèi)的血細胞檢查和血生化檢查，給藥后需監(jiān)測血細胞最低點及恢復情況，臨床研究時每周期的開始，第8天和第15天需檢查上述項目?；颊咝柙谥行粤＜毎?500/mm3，血小板≥100,000cells/ mm3、肌酐清除率≥45ml/min時，才能開始本品治療。
肝功能不全的患者
膽紅素>1.5倍正常上限的患者不納入本品臨床研究：無肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶>3.0倍正常上限，不納入本品臨床研究；有肝轉(zhuǎn)移的患者，如果轉(zhuǎn)氨酶在3.0和5.0倍正常上限之間，納入本品臨床研究。
肝功能不全患者的劑量調(diào)整見表2。（參見 [藥代動力學] 項下的\"特殊人群\"部分）。
腎功能不全的患者
本品主要通過腎臟排泄。與腎功能正常患者相比。腎功能不全患者的總體清除率下降，AUC增加。有中度腎功能不全患者，順鉑與本品聯(lián)合用藥的安全性尚未確定（參見 [藥代動力學] 項下的\"特殊人群\"部分）。
藥物與實驗室檢查的相互作用
尚未確定。
尚沒有研究證明服用本品是否對患者駕駛和操作機器造成影響，然而研究證明本品可能導致疲勞，如果有這種情況發(fā)生，患者應被告知小心駕駛和操作機器。

化療藥物--順鉑不改變培美曲塞的藥代動力學，培美曲塞也對所有鉑類藥物的藥代動力學無影響。
維生素--同時給予口服葉酸和肌注維生素B12不改變培美曲塞的藥代動力學。
細胞色素P450酶對藥物代謝--體外肝臟微球蛋白預測研究結(jié)果顯示，培美曲塞未導致通過CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物清除率降低。沒有進行研究觀察培美曲塞對細胞色素P450同工酶的影響。因為，如果按照推薦的給藥日程（每21天1次），本品對任何酶均無明顯誘導作用。
阿司匹林--給予低到中等劑量（每6小時325mg）的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動力學，高劑量的阿司匹林對培美曲塞藥代動力學影響目前還不清楚。
布洛芬--腎功能正?；颊?，布洛芬每日劑量為400mg，4次/日時，可使培美曲塞的清除率降低20％（AUC增加20％）。更高劑量的布洛芬對培美曲塞藥代動力學影響目前還不清楚。
本品主要通過腎小球的過濾和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時給予對腎臟有危害的藥物會延遲本品的清除，同時給予增加腎小管負擔的其他藥物（例如丙磺舒）也可能延遲本品的清除。
對于腎臟功能正常（肌酐清除率的患者≥80ml/min）的患者，本品可以和布洛芬同時用藥（400mg，4次/日），但是對于有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在45到79ml/min之間）的患者，本品與布洛芬同時使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應用本品治療前2天、用藥當天和用藥后2天，不要使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。
長半衰期的非甾體類抗炎藥與本品潛在相互作用，目前還不確定。但在應用本品治療前5天、用藥當天和用藥后2天，也要中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果一定要應用非甾體類抗炎藥，一定要密切監(jiān)測毒性反應，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。