推薦劑量 本品的推薦劑量為150mg，每日一次，口服給藥，可與食物同服或空腹服用，直至 出現疾病進展或無法耐受的毒性。 應指導患者整片吞服，不得咀嚼、掰開或壓碎片劑。如果片劑破損、破裂或有其他 不完整，患者不應攝入，因為尚未評價這些變化的潛在影響。 應指導患者在每日相同時間段服用本品。 應指導患者如錯過常規(guī)服藥時間，可在8小時內補服，然后在計劃的時間服用下一 劑。如果發(fā)現漏服時已超過常規(guī)用藥時間的8小時，則不需補服，并在第二天恢復常規(guī) 給藥方案。 應指導患者如在服藥后發(fā)生嘔吐，則當天不需補服，次日及之后繼續(xù)在常規(guī)服藥時 間服藥。 因不良反應進行的劑量調整 根據個體安全性和耐受性，可能需要中斷給藥或降低劑量。如因不良反應需降低劑 量，推薦的劑量為：瑞派替尼100mg，每日一次，口服給藥。 如患者無法耐受瑞派替尼100mg每日一次口服給藥，則應永久停藥。 如發(fā)生不良反應，推薦的劑量調整方案見表1。 腎功能損害患者 不建議對輕度和中度腎功能損害患者進行劑量調整。重度腎功能損害[肌酐清除 率（CLcr)<30mL/min]患者的臨床數據有限。尚未在重度腎功能損害患者中確定本 品的推薦劑量（見藥代動力學）。 肝功能損害患者 在輕度（Child-PughA級)、中度（Child-PughB級）或重度（Child-PughC級）肝 功能損害患者中無需進行劑量調整。重度肝功能損害患者中的數據有限，因此建議密切 監(jiān)測此類患者的總體安全性。 因中效CYP3A誘導劑進行的劑量調整 在本品治療期間，應避免使用中效CYP3A誘導劑。 如果必須與中效CYP3A誘導劑合用，在合用期間，本品的用藥頻率從推薦劑量的 150mg每日一次增加至150mg每日兩次。應監(jiān)測患者的臨床反應及耐受程度。如果與中效CYP3A誘導劑合用結束，在中效CYP3A誘導劑停用14天后，應將劑量降低回 150mg每日一次。對于150mg每日兩次服藥的患者，如果錯過常規(guī)服藥時間，可于4 小時內盡快補服，然后在下一次常規(guī)服藥時間服用下一劑藥物。如果患者發(fā)現漏服時已 超過常規(guī)藥時間4小時，則不需補服，后續(xù)恢復常規(guī)服藥時間。建議密切監(jiān)測此類患 者的總體有效性和安全性。

臨床試驗中的不良反應 由于各種臨床試驗在不同患者群體和不同條件下開展，因此不同臨床試驗中觀察到 的不良反應的發(fā)生率不能直接比較，且臨床試驗的不良反應發(fā)生率亦無法反映臨床實踐 中的實際發(fā)生率。 安全性特征總結 瑞派替尼國外研究的總體安全性特征是基于至少接受1劑瑞派替尼的392例患者 （匯總安全性人群）的匯總數據。兩項臨床研究構成了總體安全性評價的主要基礎：一 項在GIST成人患者中進行的關鍵性III期研究，即研究DCC-2618-03-001（INVICTUS） 和一項在晚期惡性腫瘤成人患者中進行的開放性、首次人體研究（研究DCC-2618-01- 001)。 在雙盲、隨機（2:1)、安慰劑對照的I期研究（INVICTUS）中，129例診斷為晚 期GIST且既往接受過至少3個獲批藥物治療失敗的受試者被隨機分配至瑞派替尼組 (n=85）或安慰劑組(n=44)。INVICTUS研究雙盲期瑞派替尼的中位治療持續(xù)時間為 5.49個月。在1期研究DCC-2618-01-001中，共入組277例晚期惡性腫瘤患者，其中 218例患者接受了1I期推薦劑量150mg每日一次治療。 在匯總安全性人群（n=392）中，接受瑞派替尼治療的患者最常見的不良反應（> 25％）為疲乏（51.0％)、脫發(fā)（50.8％)、惡心（39.8％)、肌痛（37.8％）、便秘(37.2％)、 腹瀉（32.7％)、PPES（29.8％)、體重降低(26.5％）和嘔吐(25.8％)。 在匯總安全性人群（n=392）中，接受瑞派替尼治療的患者中觀察到的不良反應（> 10至<25％）為脂肪酶升高（23.7％)、肌痙攣（23.7％)、關節(jié)痛（21.2％)、頭痛（20.7％)、 呼吸困難（20.2％)、高血壓（19.4％)、皮膚干燥（17.6％)、背痛（15.6％)、咳嗽（15.6％)、 血膽紅素升高（14.0％）、外周水腫（13.8％)、低磷血癥（12.2％）、肢體疼痛（12.0％)，瘙癢（11.0％）和脂溢性角化癥（11.0％）。 在匯總安全性人群（n=392）中，接受瑞派替尼治療的患者中觀察到的3/4級不良 反應（>2％）為脂肪酶升高（14.8％)、貧血（14.0％)、腹痛（8.2％)、高血壓（6.9％)、 疲乏（4.1％)、低磷血癥（4.1％)、嘔吐（2.6％)、呼吸困難(2.0％)、腹瀉（2.0％）和血 膽紅素升高（2.0％)。在接受瑞派替尼治療的患者中觀察到的嚴重不良反應（>1％） 為貧血（3.8％)、呼吸困難（2.3％)、嘔吐（2.0％)、惡心（1.8％)、疲乏（1.5％)、血膽 紅素升高（1.3％)、便秘(1.0％）和肌無力（1.0％)。 INVICTUS研究的雙盲期是確定不良反應的主要基礎。在INVICTUS中，瑞派替尼 組比安慰劑組發(fā)生率至少高5％且比安慰劑組至少高1.5倍的治療中出現的不良事件被 視為藥物不良反應。也在匯總安全性人群（n=392）中對INVICTUS研究中確定的治 療中出現的不良事件進行了評價。根據申辦者的評估，以下事件被認為是藥物不良反應。 根據系統器官類別對其進行分類，使用最合適的MedDRA術語描述某種反應及其同義 詞和相關疾病。 發(fā)生率定義為：非常常見（>1/10)、常見(≥1/100至<1/10)、偶見（≥1/1,000 至<1/100)、罕見（≥1/10,000至<1/1,000)、非常罕見（<1/10,000)、未知（根據現有 數據無法估計)，如表2所示。在每個發(fā)生率分組中，不良反應按嚴重性降序排列。 在中國橋接臨床研究（ZL-2307-002）的患者中觀察到的瑞派替尼總體安全性特征與全 球研究（INVICTUS和DCC-2618-01-001)中觀察到的結果相一致。 特定不良反應描述 掌跖紅腫綜合征 在INVICTUS研究的雙盲期，接受瑞派替尼治療的85例患者中有19例（22.4％) 發(fā)生掌跖紅腫綜合征（PPES)，安慰劑組未報告PPES。PPES導致1.2％的患者永久停 藥、3.5％的患者暫停給藥、2.4％的患者降低給藥劑量。所有事件的嚴重程度均為輕度或 中度（1級發(fā)生率為58％，2級發(fā)生率為42％）。 在匯總安全性人群中，392例患者中有29.8％發(fā)生PPES，其中3級不良反應占0.5％。 首劑間隔時間和事件持續(xù)時間的中位數分別為8.1周（范圍：0.3周至112.1周）和24.3 周（范圍：0.9周至191.7周)。 皮膚惡性腫瘤 在INVICTUS研究的雙盲期，接受瑞派替尼治療的85例患者中有5.9％（所有事 件，不論因果關系）的患者發(fā)生皮膚鱗狀細胞癌（cuSCC)，該事件首次發(fā)生的中位時間 為4.6個月（范圍：3.8~6個月）。安慰劑組未報告 cuSCC。 在匯總安全性人群中，392例患者中有8.7％（所有事件，不論因果關系）的患者發(fā) 生cuSCC，其中3級不良反應占 0.5％。392例患者中有 0.3％的患者發(fā)生黑色素瘤。 高血壓 在INVICTUS研究的雙盲期，接受瑞派替尼治療的85例患者中有15.3％（所有事 件，不論因果關系）的患者發(fā)生高血壓，安慰劑組高血壓發(fā)生率為4.7％（所有事件，不論因果關系）。 在匯總安全性人群中，392例患者中有19.4％發(fā)生高血壓，其中3級不良反應占 6.9％。 心力衰竭 在INVICTUS研究的雙盲期，接受瑞派替尼治療的85例患者中有1.2％（所有事 件，不論因果關系）的患者發(fā)生心力衰竭并因此停藥。 在匯總安全性人群中，392例患者中有1.5％發(fā)生心力衰竭，其中3級不良反應占 1.0％。 在匯總安全性人群中，392例患者中有299例患者具有基線及至少一次基線后超聲 心動圖檢查，其中有4.0％的患者發(fā)生3級左室射血分數降低。

掌跖紅腫綜合征 如發(fā)生掌跖紅腫綜合征，應根據嚴重程度，先暫停本品治療，然后以相同劑量或降 低劑量水平重新開始本品治療（見用法用量）。 皮膚惡性腫瘤 在接受瑞派替尼治療的患者中，有皮膚鱗狀細胞癌(cuSCC）和黑色素瘤的報道（見 不良反應）。在開始本品治療前及治療過程中常規(guī)進行皮膚檢查，如果發(fā)現可疑的皮 膚病變，應于皮膚科門診就診，制定定期的皮膚科訪視計劃，必要時可通過手術切除和 皮膚病理學評價進行管理。如患者從本品的治療中獲益，建議以相同劑量繼續(xù)本品治療。 高血壓 規(guī)范降壓治療后，經臨床醫(yī)師判斷血壓仍存在控制不佳的患者，不得開始本品治療。 在開始本品治療前血壓應得到充分控制。在接受本品治療期間，根據臨床指征監(jiān)測血壓， 并根據需要開始或調整降壓治療。根據高血壓的嚴重程度，暫停本品治療，然后以相同 劑量水平或降低的劑量水平恢復本品治療或永久停藥（見用法用量）。 心力衰竭 使用本品時觀察到心力衰竭（包括心力衰竭、急性心力衰竭、急性左心室衰竭和舒張功能素亂）。根據臨床指征，在開始本品治療前及治療期間應采用超聲心動圖或 MUGA掃描評估左室射血分數。發(fā)生3級或4級左心室收縮功能障礙的患者應永久停 用本品（見用法用量）。尚未在左心室射血分數基線值低于50％的患者中評估本品的 安全性。 傷口愈合并發(fā)癥 尚未開展正式研究來評價本品對傷口愈合的影響。接受抑制血管內皮生長因子 （VEGF）信號通路的藥物治療的患者可能會發(fā)生傷口愈合受損并發(fā)癥。因此，本品可能 存在影響傷口愈合的潛在風險。 小手術前后至少3天以及大手術前后至少5天應暫停本品治療。然后可根據臨床判 斷傷口是否充分愈合，在手術后重新開始本品治療。 胚胎-胎兒毒性 基于動物研究的結果，孕婦使用本品可能存在造成胎兒損傷的潛在風險。孕大鼠和 孕免在器官形成期經口給予瑞派替尼，在大約相當于臨床推薦劑量150mg/天的人體暴 露量（根據曲線下面積（AUC)）時，導致主要與心血管和骨骼系統的解剖結構變化、 胎仔體重下降以及著床后丟失增多相關的畸形變化。 應將本品可能存在的對胎兒的潛在風險告知孕婦。建議女性在服用本品期間避免妊 娠。建議具有生育能力的女性患者在本品治療期間和末次給藥后至少3周內采取有效的 避孕措施。建議男性患者（其女性伴侶具有生育能力）在本品治療期間和末次給藥后至 少3周內采取有效的避孕措施（見孕婦及哺乳期婦女用藥、藥理毒理。 光毒性 瑞派替尼具有潛在光毒性。鑒于本品的光毒性風險，建議患者避免或盡量減少暴露 于陽光直射、太陽燈和其他來源的紫外線輻射。應指導患者使用防護服（長袖和帽子） 和具有高防曬系數（SPF）的防曬霜等防護措施。 CYP3A抑制劑和誘導劑 本品為CYP3A的底物。本品與強效CYP3A和P-糖蛋白(P-gp）抑制劑伊曲康唑 合并用藥會導致本品血漿暴露量增高（見藥代動力學)。本品與強效CYP3A和P-gp 抑制劑合并給藥時需謹慎。 本品與強效CYP3A誘導劑利福平合并給藥會導致本品血漿暴露量降低。因此，應 避免強效或中效CYP3A誘導劑長期與本品合并給藥（見藥代動力學)。 ─些輔料的重要信息 瑞派替尼片含有乳糖。 伴有半乳糖不耐受、總乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見遺傳性疾病的 患者不應使用本品。

妊娠期 尚無孕婦使用本品后藥物相關風險的數據。 基于動物研究的發(fā)現及本品的作用機制（見藥理毒理，孕婦使用本品可能存在 造成胎兒損傷的潛在風險。孕大鼠和孕免在器官形成期經口給予瑞派替尼，母體暴露量 約等于在臨床推薦劑量150mg的人體暴露量，導致主要與心血管和骨骼系統的解剖結 構變化、胎仔體重下降以及著床后丟失增多相關的畸形變化（見動物數據）。妊娠期婦 女禁用本品。 哺乳期 尚未獲得瑞派替尼或其代謝產物是否進入人乳汁或對母乳喂養(yǎng)嬰兒或乳汁分泌產 生影響的相關信息。鑒于母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能存在出現嚴重不良反應的潛在風險，建議 女性患者在治療期間及末次給藥后至少3周內停止哺乳。 有生育能力的女性和男性 孕婦使用本品可能存在導致胎兒損傷的潛在風險（見妊娠期）。 開始本品治療前需確認有生育能力的女性患者的妊娠狀態(tài)（見妊娠期）。 建議有生育能力的女性患者在治療期間以及末次給藥后至少3周采取有效的避孕 措施。 建議伴侶有生育能力的男性患者在治療期間以及末次給藥后至少3周采取有效的 避孕措施。 基于動物研究結果，本品可能會損害具有生育能力的男性患者的生育功能（見藥 理毒理。

其他藥物對瑞派替尼的影響 表3包含了影響瑞派替尼藥代動力學的藥物相互作用。 瑞派替尼及其活性代謝物DP-5439主要通過CYP3A4/5清除，是P-gp和乳腺癌耐 藥蛋白（BCRP）的底物。抑酸劑的影響 本品與泮托拉唑（一種質子泵抑制劑）聯合給藥時，瑞派替尼和DP-5439的血漿暴 露量未見具有臨床意義的差異。 藥物轉運體系統 基于體外數據，作為BCRP抑制劑的藥品（例如環(huán)孢菌素A、艾曲泊帕）與本品聯用時應謹慎，因為瑞派替尼或DP-5439的血漿濃度可能會增高。 瑞派替尼對其他藥品的影響 CYP亞型選擇性底物 體外研究表明瑞派替尼可能會抑制CYP2C8。本品與CYP2C8底物（如瑞格列奈、 紫杉醇）聯合使用時應謹慎，因為聯合給藥可能導致CYP2C8底物的暴露量增高。 尚不清楚抑制腸道中CYP3A4和全身性CYP3A4誘導的體內凈效應。建議瑞派替 尼與治療窗較窄的敏感CYP3A4底物（例如環(huán)孢菌素、他克莫司）或主要在腸道中代謝 的CYP3A4底物（例如咪達唑侖）聯合給藥時應謹慎。 瑞派替尼和DP-5439在體外誘導CYP2B6。瑞派替尼與治療指數較窄的CYP2B6底 物（例如依非韋倫）聯合給藥可能導致其有效性喪失。 瑞派替尼和DP-5439在體外下調CYP1A2。瑞派替尼與治療指數較窄的CYP1A2 底物（例如替扎尼定）聯合給藥可能導致濃度增高，建議進行監(jiān)測。 尚不清楚瑞派替尼是否會降低全身作用激素避孕藥的有效性，因此使用全身作用激 素避孕藥的女性應增加屏障法。 藥物轉運體系統 體外研究表明瑞派替尼是P-gp和BCRP的抑制劑。DP-5439是P-gp和BCRP的底 物。DP-5439是BCRP和多藥及毒素蛋白1（MATE-1）的抑制劑。 治療指數較窄的P-gp底物的藥品（例如地高辛、達比加群酯）與本品聯用時應謹 慎，因為這些底物的血漿濃度可能會增高。 本品與BCRP底物（如瑞舒伐他汀、柳氮磺吡啶和伊立替康）和MATE-1底物（如 二甲雙胍）聯用時應謹慎，因為本品與BCRP和MATE-1底物聯合給藥可能導致其暴 露量增高。尚未開展BCRP或MATE-1底物的臨床研究。

INVICTUS 研究 共隨機入組129例患者，其中85例進入瑞派替尼組，44例進入安慰劑組。 INVICTUS研究的意向性治療（ITT）人群中，患者基線特征包括中位年齡為60歲 (范圍：29~83歲），其中39％的患者年齡>65歲；57％的患者為男性；75％的患者為白 種人：92％的患者的ECOG體能狀態(tài)評分為0分或1分。有63％的患者接受過3種既 往治療，37％的患者接受過>4種既往治療。在開放標簽期間，安慰劑組中有66％的患 者出現疾病進展后交叉至瑞派替尼組接受治療。 在主要分析時（數據截止日期2019年5月31日），在INVICTUS研究中比較了瑞 派替尼與安慰劑。瑞派替尼在所有評估的患者亞組中均顯示了PFS獲益。瑞派替尼組 BICR確定的中位PFS（月）（95％CI)為6.3（4.6，6.9)，安慰劑組為1.0（0.9，1.7)， HR（95％ CI)為0.15 （0.09，0.25)，p值<0.0001。瑞派替尼的次要終點ORR（％) 為9.4（4.2,18)，安慰劑為0（0，8)，p值為0.0504，無統計學意義。瑞派替尼的中位 OS（月）（95％CI）為15.1(12.3, 15.1), 安慰劑為6.6（4.1, 11.6)，標稱p值為0.0004。 由于ORR和OS次要終點的序貫檢驗程序，未評價OS的統計學顯著性。 最近數據截止日期（2020年8月10日）的PFS、ORR和OS結果見表4、圖1和 圖2?；谀挲g、性別、地區(qū)、ECOG狀態(tài)和既往治療線數的亞組間PFS結果相似。 ZL-2307-002研究 瑞派替尼在中國GIST患者的有效性評估主要來自于ZL-2307-002研究，這是一項 單臂、開放、多中心ⅡI期臨床研究。入組人群為既往接受過伊馬替尼、舒尼替尼和其他 至少一種靶向藥物治療的不可切除、局部晚期或轉移性GIST患者。所有患者接受瑞派 替尼150mg，每日一次，口服，直至疾病進展或出現無法耐受的毒性。腫瘤評估為前4 個月每28天進行一次，之后每56天進行一次。主要療效指標為盲態(tài)獨立中心審查（BICR) 根據改良RECISTv1.1評估的無進展生存期（PFS)，其中，淋巴結和骨病灶不作為靶病 灶，在已存在的腫瘤中逐漸形成的新腫瘤結節(jié)必須滿足特定標準才視為明確的進展證據 其他的療效指標包括由BICR評估的客觀緩解率（ORR)。 ZL-2307-002研究共入組39例患者。 ZL-2307-002研究的全分析集（FAS）人群中，患者基線特征包括中位年齡為55歲 （范圍：37~74歲），其中18％的患者年齡≥65歲；69％的患者為男性；90％的患者的ECOG 體能狀態(tài)評分為0分或1分。有85％的患者接受過3種既往治療，15％的患者接受過≥4 種既往治療。 ZL-2307-002研究有效性分析集（EAS)人群的有效性結果總結見表5。 表5:ZL-2307-002研究的有效性結果-有效性分析集(EAS)

藥理作用 瑞派替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可抑制KIT原癌基因受體酪氨酸激酶（KIT) 和血小板衍化生長因子受體A（PDGFRA）激酶，包括野生型、原發(fā)性和繼發(fā)性突變。 瑞派替尼在體外還可抑制其他激酶，如PDGFRB、TIE2、VEGFR2和BRAF。 毒理研究 遺傳毒性 瑞派替尼Ames試驗、體外人淋巴細胞微核試驗、大鼠體內骨髓微核試驗及體內彗 星試驗結果均為陰性。 生殖毒性 瑞派替尼未進行雄性動物專門的生育力試驗。在重復給藥毒性研究中可見雄性生殖 器官變化，包括≥30mg/kg/天劑量下（約為150mg推薦劑量人暴露量的一半）雄性大鼠 中發(fā)現翠丸退化和附睪細胞碎片。 在胚胎-胎仔發(fā)育研究中，大鼠在器官發(fā)生期每日一次給予瑞派替尼，20mg/kg/天 劑量（約為150mg推薦劑量人暴露量的一半）可致與心血管和骨骼系統相關的畸形， 包括食管后主動脈弓和食管后鎖骨下動脈中斷，枕外骨與第一頸椎融合、肋骨分支和融 合，頸椎、胸椎、尾椎和骶椎的異常，前趾骨及掌骨缺失。在20mg/kg/天劑量下還可見 解剖結構變異發(fā)生率增加，包括：頸動脈、鎖骨下動脈起源、鎖骨下動脈異位，無名動 脈缺失或延長，肋骨畸形和結節(jié)狀，椎骨中心二分體、不完全骨化或未骨化，椎弓小或 畸形，前肢和后肢趾骨、后肢跖骨、尾椎骨骨化減少。 在一項免器官發(fā)生期給藥的胚胎-胎仔發(fā)育探索研究中，瑞派替尼150mg/kg劑量 (約為150mg推薦劑量人暴露量的3.5倍）下致全部流產。在40mg/kg劑量（約為150mg推薦劑量人暴露量的2.1倍）下，毒性包括著床后丟失百分比增加及胎仔體重降低。

中國病人的藥代動力學參數 在表6中總結了中國研究ZL-2307-002所獲得的基于15例密集采樣的GIST病人 中瑞派替尼及其同等活性代謝產物（DP-5439）的藥代動力學參數。 特殊人群 根據年齡（19至87歲)、性別、人種（白種人、黑人和亞洲人)、體重（39至138 千克）、腫瘤類型（GIST或其他實體瘤)、既往胃切除術、輕度至中度腎功能損害（CLcr 30至<90mL/min，根據Cockcroft-Gault法評估），未觀察到瑞派替尼藥代動力學存在 有臨床意義的差異?；谌后w藥代動力學分析，不建議對輕度至中度腎功能損害患者進 行劑量調整。重度腎功能損害（CLcr為15至29mL/min）對瑞派替尼藥代動力學的影 響尚屬不知。 肝功能損害患者 在一項臨床試驗(研究DCC-2618-01-004）中研究了不同程度肝功能損害（根據Child- Pugh分級定義）對瑞派替尼和DP-5439藥代動力學的影響。在輕度肝功能損害受試者 中，瑞派替尼或DP-5439的藥代動力學未受到影響。在中度肝功能損害受試者中，與匹 配的健康受試者相比，瑞派替尼的AUCo-la增加約99％，而Cmax無變化，瑞派替尼和 DP-5439的總AUCo-las增加約51％。在重度肝功能損害受試者中，與匹配的健康受試者 相比，瑞派替尼的AUCo-tlas增加約163％，Cmax降低約24％，瑞派替尼和DP-5439的總 AUCo-last增加約37％?；谌鹋商婺岬囊阎踩蕴卣鳎^察到的瑞派替尼暴露量增加 幅度不太可能具有臨床意義。 未結合瑞派替尼和DP-5439的分數具有高度變異性，蛋白結合率與肝功能損害程度 之間沒有明顯的趨勢。 在輕度（Child-PughA級)、中度（Child-Pugh B級)或重度（Child-Pugh C級）肝 功能損害患者中，不建議進行劑量調整。 藥物相互作用研究 臨床研究及基于模型的預測 強效CYP3A抑制劑：瑞派替尼與伊曲康唑(強效CYP3A抑制劑并且也是P-gp抑制劑) 合并用藥可使瑞派替尼的Cmax增加36％，AUCo∞增加99％同時使代謝物DP-5439的 AUCo-。增加99％而對其Cmax無影響。 強效CYP3A誘導劑：瑞派替尼與利福平（強效CYP3A誘導劑）合并用藥可使瑞派替 尼Cmax降低 18％，使AUCo-降低61％，同時使代謝物DP-5439Cmax增加37％，AUCo 降低57％。 中效CYP3A誘導劑：瑞派替尼與依非韋倫（中效CYP3A誘導劑）合并給藥可預見使 瑞派替尼的Cmax降低24％，AUCo-=降低56％。