| 【悅康立衛(wèi)克藥品名稱(chēng)】 | 通用名稱(chēng): 奧美拉唑腸溶膠囊
英文名稱(chēng): Omeprazole Enteric-coated Capsules
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| 【悅康立衛(wèi)克成分】 | 本品主要成份為：奧美拉唑?；瘜W(xué)名稱(chēng)為：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C17H19N3O3S
分子量：345.42
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| 【悅康立衛(wèi)克性狀】 | 本品內(nèi)容物為白色或類(lèi)白色腸溶小丸。
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| 【悅康立衛(wèi)克適應(yīng)癥】 | 適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病和卓-艾氏綜合征(胃泌素瘤)。
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| 【悅康立衛(wèi)克規(guī)格】 | 20mg
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| 【悅康立衛(wèi)克用法用量】 | 口服，不可咀嚼。
1.胃潰瘍、十二指腸潰瘍：一次20mg，一日1～2次。每日晨起或早晚各一次吞服。胃潰瘍療程通常為4～8周，十二指腸潰瘍療程通常2～4周。癥狀較輕患者，可用10mg或遵醫(yī)囑。
2.胃食管反流?。阂淮?0mg，一日1～2次。每日晨起或早晚各一次吞服。療程遵醫(yī)囑。癥狀控制后，可用10mg或遵醫(yī)囑。
3.卓-艾氏綜合征(胃泌素瘤)：一次60mg，一日1次，以后每日總劑量可根據(jù)病情調(diào)整為20mg～120mg。若一日總劑量需超過(guò)80mg時(shí)，應(yīng)分兩次服用。
肝功能損害
嚴(yán)重肝功能損害患者每日用量10mg-20mg。
腎功能損害
腎功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。
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| 【悅康立衛(wèi)克不良反應(yīng)】 | 最常見(jiàn)不良反應(yīng)(發(fā)生于1-10％的患者)為頭痛、腹部疼痛、便秘、腹瀉、胃腸脹氣和惡心/嘔吐。在有些長(zhǎng)期治療病例中可發(fā)生胃黏膜細(xì)胞增生和萎縮性胃炎。
在奧美拉唑的臨床試驗(yàn)及上市后使用過(guò)程中已發(fā)現(xiàn)或可疑的不良反應(yīng)如下。未發(fā)現(xiàn)與劑量相關(guān)。如下列出的不良反應(yīng)依據(jù)發(fā)生頻率及人體器官系統(tǒng)(SOC)分類(lèi)。頻率分類(lèi)定義如下：十分常見(jiàn)(≥1/10)，常見(jiàn)(≥1/100，＜1/10)，偶見(jiàn)(≥1/1,000，＜1/100)，罕見(jiàn)(≥1/10,000，＜1/1,000)，十分罕見(jiàn)(＜1/10,000)，未知頻率(無(wú)法從可用數(shù)據(jù)估算)。
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| 【悅康立衛(wèi)克禁忌】 | 1.已知對(duì)奧美拉唑、其他苯并咪唑類(lèi)或本品中任何其他成份過(guò)敏者禁用。超敏反應(yīng)可能包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性休克、血管性水腫、支氣管痙攣、間質(zhì)性腎炎和蕁麻疹。
2.與其他質(zhì)子泵抑制劑一樣，奧美拉唑不能與奈非那韋、利匹韋林合用。
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| 【悅康立衛(wèi)克注意事項(xiàng)】 | 1.胃惡性腫瘤
當(dāng)懷疑或者確診胃潰瘍，出現(xiàn)報(bào)警癥狀(如明顯的體重減輕、反復(fù)嘔吐、吞咽困難、嘔血或者黑便)時(shí)，應(yīng)先排除惡性腫瘤。
完成PPI治療后出現(xiàn)緩解欠佳或早期癥狀復(fù)發(fā)的成人患者，考慮額外隨訪(fǎng)和診斷檢測(cè)。對(duì)于老年患者，需考慮內(nèi)窺鏡檢查。
經(jīng)本品治療癥狀得到緩解的成人患者，仍然不能排除存在胃惡性腫瘤的可能性。
2.急性間質(zhì)性腎炎
在服用PPI(包括本品)的患者中觀察到急性間質(zhì)性腎炎。急性間質(zhì)性腎炎可能發(fā)生在PPI治療期間的任何時(shí)間點(diǎn)，通常歸因于特發(fā)性超敏反應(yīng)。如果發(fā)生急性間質(zhì)性腎炎，請(qǐng)停止本品治療。
3.艱難梭菌相關(guān)性腹瀉
已發(fā)表的觀察研究表明，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療可能會(huì)增加艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在住院患者中。如果腹瀉不改善，應(yīng)考慮該診斷。
4.氰鈷胺(維生素B-12)缺乏癥
長(zhǎng)期(例如超過(guò)3年)每日使用某種抗酸藥治療可能導(dǎo)致胃酸減少或缺乏而引起氰鈷胺(維生素B-12)吸收不良。參考文獻(xiàn)已報(bào)道了抑酸治療中出現(xiàn)的罕見(jiàn)的氰鈷胺缺乏癥報(bào)告。如果在用本品治療的患者中觀察到與氰鈷胺缺乏癥一致的臨床癥狀，則應(yīng)考慮該診斷。
5.與氯吡格雷的相互作用
應(yīng)避免本品和氯吡格雷聯(lián)合使用。氯吡格雷是一種前體藥物，其活性代謝產(chǎn)物抑制血小板聚集。與奧美拉唑等藥物聯(lián)合用藥時(shí)，后者抑制CYP2C19活性，可影響氯吡格雷代謝為活性代謝產(chǎn)物。80mg奧美拉唑與氯吡格雷聯(lián)合使用，可降低氯吡格雷的藥理活性，即使兩者相隔12小時(shí)給藥。當(dāng)使用本品時(shí)，應(yīng)考慮使用其他藥物進(jìn)行抗血小板治療(見(jiàn)[藥物相互作用])。
6.合用圣約翰草或利福平
誘導(dǎo)CYP2C19或CYP3A4的藥物(如圣約翰草或利福平)可顯著降低奧美拉唑的血藥濃度(見(jiàn)[藥物相互作用])。本品應(yīng)避免與圣約翰草或利福平合并使用。
7.合并使用甲氨蝶呤
文獻(xiàn)資料提示，PPI和甲氨蝶呤(主要是高劑量)合并使用可能會(huì)增加甲氨蝶呤和/或其代謝產(chǎn)物的血清濃度，延長(zhǎng)高血清濃度的持續(xù)時(shí)間，可能導(dǎo)致甲氨蝶呤中毒。部分患者在使用高劑量甲氨蝶呤時(shí)可考慮暫時(shí)停用PPI。
8.合用阿扎那韋
不建議質(zhì)子泵抑制劑與阿扎那韋聯(lián)合使用。如果不可避免聯(lián)合使用，則建議進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測(cè)(例如病毒載量)，同時(shí)將阿扎那韋的劑量增加至400mg，加入100mg利托那韋，奧美拉唑劑量不應(yīng)超過(guò)20mg。
9.低鎂血癥
在接受質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療至少3個(gè)月(絕大多數(shù)治療1年后)的患者中，罕見(jiàn)無(wú)癥狀和有癥狀的低鎂血癥的病例報(bào)告。嚴(yán)重不良事件包括手足抽搐、心律失常和癲癇發(fā)作。對(duì)于大多數(shù)患者，糾正低鎂血癥需補(bǔ)鎂并停用PPI。
預(yù)期需延長(zhǎng)PPI治療或有合并用藥如地高辛或可能導(dǎo)致低鎂血癥的藥物(如利尿劑)，需要考慮定期監(jiān)測(cè)血鎂濃度。
10.骨折
多項(xiàng)已發(fā)表的觀察性研究表明，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療可能增加骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折(髖骨、腕骨或脊柱)的風(fēng)險(xiǎn)。接受高劑量(定義為每日多次給藥)和長(zhǎng)期(1年或更久)PPI治療的患者，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。患者應(yīng)根據(jù)醫(yī)療情況使用最低劑量和最短療程的PPI治療。對(duì)于有骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)根據(jù)相關(guān)治療指南處理。
11.皮膚和系統(tǒng)性紅斑狼瘡
在服用PPI(包括本品)的患者已有皮膚紅斑狼瘡(CLE)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的報(bào)告，其中CLE比SLE更常見(jiàn)。此類(lèi)事件既有新發(fā)病，也有現(xiàn)有自身免疫性疾病的惡化。在CLE中最常見(jiàn)的類(lèi)型是亞急性CLE(SCLE)，常發(fā)生在連續(xù)藥物治療后數(shù)周至數(shù)年內(nèi)，發(fā)病人群為從嬰兒到老年患者。一般情況下，觀察到組織學(xué)檢查結(jié)果，無(wú)受累器官。
PPI相關(guān)SLE的嚴(yán)重度通常較非藥物導(dǎo)致的SLE更輕。SLE發(fā)作通常發(fā)生在開(kāi)始治療后的數(shù)天至數(shù)年內(nèi)，發(fā)病人群主要為年輕人至老年人患者。大多數(shù)患者僅出現(xiàn)皮疹，但關(guān)節(jié)痛和血細(xì)胞減少癥也有報(bào)道。
應(yīng)避免使用PPI類(lèi)藥物長(zhǎng)于臨床需要的時(shí)間，如果在接受本品治療的患者中觀察到符合CLE或SLE的體征或癥狀，則停止使用該藥物，并將患者轉(zhuǎn)診至相關(guān)專(zhuān)科醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估。PPI單藥停用4～12周內(nèi)，大多數(shù)患者的癥狀會(huì)有所改善。相比臨床表現(xiàn)，血清學(xué)檢查結(jié)果升高可能需要更長(zhǎng)時(shí)間才能緩解。
12.與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷性檢查的相互作用
血清嗜鉻粒蛋白A(CgA)水平會(huì)因藥物導(dǎo)致的胃酸降低而繼發(fā)升高。CgA水平升高會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的診斷性檢查出現(xiàn)假陽(yáng)性。醫(yī)療人員在評(píng)估血CgA水平前應(yīng)暫停使用奧美拉唑至少14天，若初始檢測(cè)CgA水平升高，應(yīng)考慮復(fù)查該指標(biāo)。由于不同實(shí)驗(yàn)室的正常參考值可能存在差異，如需進(jìn)行一系列檢查(如監(jiān)測(cè))，應(yīng)在同一實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。
13.本品含有乳糖。患有半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見(jiàn)遺傳疾病的患者不應(yīng)服用本品。
14.對(duì)于長(zhǎng)期服用本品的患者，特別是使用1年以上者，應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
15.用質(zhì)子泵抑制劑治療可能導(dǎo)致胃腸道感染(如沙門(mén)氏菌和彎曲桿菌)的風(fēng)險(xiǎn)略微增加。
16.本品為腸溶膠囊，服用時(shí)注意不要嚼碎，以免藥物在胃內(nèi)過(guò)早釋放而影響療效。
17.對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響：本品基本不影響駕駛或機(jī)械操作能力?？赡軙?huì)出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)如頭暈和視覺(jué)障礙。如果受到影響，患者不應(yīng)駕駛或操作機(jī)械。
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| 【悅康立衛(wèi)克孕婦及哺乳期婦女用藥】 | 孕婦：尚無(wú)本品在孕婦中實(shí)施的充分且控制良好的對(duì)照研究?，F(xiàn)有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)未能證明妊娠早期使用奧美拉唑會(huì)增加重大先天致畸風(fēng)險(xiǎn)或?qū)е缕渌涣既焉锝Y(jié)果。由于在大鼠研究中觀察到高劑量艾司奧美拉唑鎂對(duì)發(fā)育中的骨骼具有影響，因此只有對(duì)胎兒的潛在獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才應(yīng)在妊娠期間使用本品。
哺乳期：奧美拉唑可被分泌入乳汁，但尚無(wú)奧美拉唑?qū)δ溉槲桂B(yǎng)嬰兒或?qū)γ谌榱坑绊懙呐R床數(shù)據(jù)。在考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰幼兒發(fā)育和健康的同時(shí)，應(yīng)衡量母親對(duì)本品的臨床需求以及本品或母體基礎(chǔ)疾病對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰幼兒的潛在不利影響，只有當(dāng)獲益大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可使用本品。
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| 【悅康立衛(wèi)克兒童用藥】 | 國(guó)內(nèi)未進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。
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| 【悅康立衛(wèi)克老年用藥】 | 老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。
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| 【悅康立衛(wèi)克藥物相互作用】 | 1.奧美拉唑?qū)ζ渌钚晕镔|(zhì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響
(1)pH依賴(lài)性吸收的活性物質(zhì)：
在奧美拉唑治療期間，胃酸的降低可能會(huì)促進(jìn)或抑制呈胃pH依賴(lài)性吸收的活性物質(zhì)的吸收。
奈非那韋、阿扎那韋：
與奧美拉唑聯(lián)用時(shí)，奈非那韋和阿扎那韋的的血藥濃度會(huì)降低。
禁止聯(lián)合使用奧美拉唑與奈非那韋。聯(lián)用奧美拉唑(40mg，每日一次)使奈非那韋平均暴露量減少約40％，藥理學(xué)活性代謝產(chǎn)物M8的平均暴露量下降約75％-90％。相互作用還可能包括對(duì)CYP2C19的抑制作用。
不推薦聯(lián)合使用奧美拉唑和阿扎那韋。在健康志愿者中，聯(lián)合使用奧美拉唑(40mg，每天一次)和阿扎那韋300mg/利托那韋100mg，使阿扎那韋的暴露量減少75％。阿扎那韋劑量增加至400mg不能補(bǔ)償奧美拉唑?qū)Π⒃琼f暴露量的影響。在健康志愿者中，與使用阿扎那韋300mg/利托那韋100mg(每天一次)相比，聯(lián)合使用奧美拉唑(20mg，每天一次)和阿扎那韋400mg/利托那韋100mg，使阿扎那韋的暴露量減少大約30％。
地高辛：
健康受試者同時(shí)服用奧美拉唑(20mg，每日一次)與地高辛，導(dǎo)致地高辛生物利用度升高10％。很少報(bào)道地高辛毒性。但是，老年患者給予高劑量奧美拉唑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。如果必須聯(lián)合使用，應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)地高辛的治療藥物監(jiān)測(cè)。
氯吡格雷：
健康受試者中的研究結(jié)果顯示，氯吡格雷(300mg負(fù)荷劑量/75mg日維持劑量)和奧美拉唑(每日80mg口服)之間的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)/藥效學(xué)(PD)相互作用，導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的暴露量平均下降46％，并導(dǎo)致血小板聚集的最大抑制作用(ADP誘導(dǎo))平均下降16％。
關(guān)于奧美拉唑和氯吡格雷PK/PD相互作用在重大心血管事件的臨床意義，觀察性研究和臨床研究均有不一致的數(shù)據(jù)報(bào)告。應(yīng)避免同時(shí)使用奧美拉唑和氯吡格雷。
其他藥物：
與奧美拉唑聯(lián)用，泊沙康唑、厄洛替尼、酮康唑和伊曲康唑的吸收顯著降低，可能會(huì)影響其臨床療效。應(yīng)避免本品聯(lián)合使用泊沙康唑、厄洛替尼。
(2)經(jīng)CYP2C19代謝的活性物質(zhì)：
奧美拉唑是一種中等強(qiáng)度的CYP2C19抑制劑，CYP2C19為奧美拉唑的主要代謝酶。因此，合并使用同樣經(jīng)由CYP2C19代謝的活性物質(zhì)會(huì)降低其代謝，進(jìn)而使這些物質(zhì)的全身暴露量升高。此類(lèi)藥物包括R-華法林和其它維生素K拮抗劑、西洛他唑、地西泮和苯妥英。
西洛他唑：
在一項(xiàng)交叉研究中，健康受試者接受40mg劑量的奧美拉唑，使西洛他唑的Cmax和AUC分別增加了18％和26％，其中一種活性代謝物分別增加了29％和69％。
苯妥英：
在開(kāi)始奧美拉唑治療后的前兩周內(nèi)，建議監(jiān)測(cè)苯妥英血藥濃度，如果進(jìn)行苯妥英劑量調(diào)整，則應(yīng)在結(jié)束奧美拉唑治療后監(jiān)測(cè)并進(jìn)一步調(diào)整劑量。
(3)未知機(jī)理
沙奎那韋：
奧美拉唑與沙奎那韋/利托那韋聯(lián)用導(dǎo)致沙奎那韋的血藥濃度升高大約70％，與HIV感染患者的良好耐受性相關(guān)。
他克莫司：
合用奧美拉唑可使他克莫司的血藥濃度升高。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)他克莫司濃度以及腎功能(肌酐清除率)的監(jiān)測(cè)，必要時(shí)調(diào)整他克莫司的劑量。
甲氨蝶呤：
據(jù)報(bào)道，與質(zhì)子泵抑制劑合并用藥時(shí)，部分患者甲氨蝶呤水平增加。給予高劑量的甲氨蝶呤時(shí)，可以考慮暫時(shí)停用奧美拉唑。
2.其他活性物質(zhì)對(duì)奧美拉唑藥代動(dòng)力學(xué)的影響
(1)CYP2C19和/或CYP3A4抑制劑：
由于奧美拉唑通過(guò)CYP2C19和CYP3A4代謝，已知可抑制CYP2C19或CYP3A4的活性藥物(如克拉霉素和伏立康唑)可能降低奧美拉唑的代謝速率，進(jìn)而導(dǎo)致奧美拉唑血藥濃度升高。合用伏立康唑可使奧美拉唑的暴露量至少翻倍。由于高劑量奧美拉唑具有良好耐受性，一般無(wú)需調(diào)整奧美拉唑劑量。但是，對(duì)于重度肝功能損害患者，如果需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)考慮調(diào)整劑量。
(2)CYP2C19和/或CYP3A4誘導(dǎo)劑：
已知可誘導(dǎo)CYP2C19和/或CYP3A4的活性藥物(如利福平和圣約翰草)可使奧美拉唑代謝速率增加，進(jìn)而導(dǎo)致奧美拉唑血藥濃度降低。
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| 【悅康立衛(wèi)克藥物過(guò)量】 | 奧美拉唑藥物過(guò)量對(duì)人體影響的信息有限。有文獻(xiàn)報(bào)道高達(dá)560mg的劑量，偶有單次口服劑量達(dá)2400mg(該劑量是臨床常規(guī)推薦用量的120倍)的報(bào)道。奧美拉唑藥物過(guò)量的臨床表現(xiàn)差異性大，包括惡心、嘔吐、頭暈、腹痛、腹瀉、頭痛、淡漠、抑郁、意識(shí)模糊、嗜睡、視力模糊、心動(dòng)過(guò)速、出汗、面紅、口干等。
描述的癥狀均為一過(guò)性，未收到嚴(yán)重臨床結(jié)局的病例報(bào)告。隨劑量增加，清除率(一級(jí)藥代動(dòng)力學(xué))保持不變。目前尚無(wú)已知的針對(duì)奧美拉唑過(guò)量的特定解毒劑。由于奧美拉唑在體內(nèi)與血漿蛋白廣泛結(jié)合，因此，過(guò)量的奧美拉唑不容易通過(guò)透析清除。如果發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)當(dāng)給予對(duì)癥治療和支持性治療。
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| 【悅康立衛(wèi)克藥理毒理】 | 藥理作用
奧美拉唑?yàn)楸讲⑦溥蝾?lèi)化合物，通過(guò)特異性地抑制胃壁細(xì)胞H -K ATP酶系統(tǒng)而阻斷胃酸分泌的最后步驟。該作用呈劑量依賴(lài)性，并可使基礎(chǔ)胃酸分泌和刺激狀態(tài)下的胃酸分泌均受抑制。
微生物學(xué)
奧美拉唑與克拉霉素二聯(lián)用藥，或奧美拉唑、克拉霉素與阿莫西林三聯(lián)用藥，體外試驗(yàn)以及臨床上對(duì)大多數(shù)幽門(mén)螺桿菌株有效。
毒理研究
遺傳毒性：
奧美拉唑Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)和大鼠肝臟DNA損傷試驗(yàn)結(jié)果陰性，體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、2次小鼠微核試驗(yàn)中的1次和在體小鼠骨髓細(xì)胞染色體試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性。
生殖毒性：
大鼠經(jīng)口給予奧美拉唑138mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為人口服劑量40mg的34倍)，其生育力和生殖行為未見(jiàn)明顯異常。
妊娠大鼠經(jīng)口給予奧美拉唑138mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為人口服劑量40mg的34倍)，妊娠家兔經(jīng)口給予69mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為人口服劑量40mg的34倍)，未發(fā)現(xiàn)奧美拉唑具有潛在致畸作用。
家兔給予奧美拉唑6.9-69.1mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為人口服劑量40mg的3.4-34倍)，可見(jiàn)劑量依賴(lài)性的胚胎死亡、吸收胎和流產(chǎn)率升高。
親代大鼠給予奧美拉唑13.8-138.0mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為人口服劑量40mg的3.4-34倍)，子代可見(jiàn)劑量依賴(lài)性的胚胎/胎仔毒性和出生后發(fā)育毒性。
致癌性：
大鼠兩項(xiàng)2年致癌性試驗(yàn)中，奧美拉唑劑量為1.7、3.4、13.8、44.0和140.8mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為人口服劑量40mg的0.4-34倍)，雄性與雌性動(dòng)物中均劑量依賴(lài)性出現(xiàn)胃腸嗜鉻樣(ECL)細(xì)胞類(lèi)癌；其中雌性動(dòng)物的發(fā)生率明顯高于雄性動(dòng)物，雌性動(dòng)物中奧美拉唑的血藥濃度高于雄性動(dòng)物。胃類(lèi)癌在未給藥動(dòng)物中很少出現(xiàn)，而雌性動(dòng)物和雄性動(dòng)物給藥組中均出現(xiàn)ECL細(xì)胞增生。
另一項(xiàng)試驗(yàn)中，雌性大鼠連續(xù)1年給予奧美拉唑13.8mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為人口服劑量40mg的3.4倍)，之后停藥1年，未見(jiàn)類(lèi)癌產(chǎn)生。但大鼠給藥1年時(shí)，出現(xiàn)與藥物相關(guān)的ECL細(xì)胞增生(給藥組94％，對(duì)照組10％)，第二年時(shí)給藥組與對(duì)照組之間的差異縮小，但給藥組ECL細(xì)胞增生的發(fā)生率仍較高(46％/26％)。1只大鼠(2％)出現(xiàn)胃腺癌，而在給藥2年時(shí)雄性與雌性大鼠中均未見(jiàn)發(fā)生。從歷史資料來(lái)看，該種屬大鼠無(wú)發(fā)生類(lèi)似腫瘤的記載，由于僅出現(xiàn)一例，其意義難以判斷。在一項(xiàng)SD大鼠52周毒性試驗(yàn)中，奧美拉唑劑量為0.4、2、16mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為人口服劑量40mg的0.1-3.9倍)，少量雄性動(dòng)物腦星形細(xì)胞瘤，而雌性動(dòng)物中未見(jiàn)發(fā)生。在SD大鼠2年致癌性試驗(yàn)中，最高劑量140.8mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為人口服劑量40mg的34倍)，雄性動(dòng)物與雌性動(dòng)物中均未見(jiàn)星形細(xì)胞瘤。
奧美拉唑小鼠78周致癌性試驗(yàn)中，未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加，但該試驗(yàn)結(jié)果不明確。p53( /-)轉(zhuǎn)基因小鼠26周致癌性試驗(yàn)結(jié)果陰性。
幼年動(dòng)物試驗(yàn)：
幼年大鼠給予艾司奧美拉唑鎂，劑量為70-280mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為人口服劑量40mg的17-68倍)，從出生后第7天至35天連續(xù)給藥28天，恢復(fù)期14天。結(jié)果可見(jiàn)，最高劑量組死亡動(dòng)物數(shù)量增加。此外，140mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，約為人口服劑量40mg的34倍)及更高劑量下，可見(jiàn)動(dòng)物體重及體重增量降低，股骨重量減輕和長(zhǎng)度縮短，并影響總體生長(zhǎng)。
艾司奧美拉唑鍶在等摩爾劑量下進(jìn)行上述試驗(yàn)，可見(jiàn)類(lèi)似結(jié)果。
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| 【悅康立衛(wèi)克藥代動(dòng)力學(xué)】 | 1.吸收
奧美拉唑和奧美拉唑鎂不耐酸，因此以膠囊或片劑中的腸溶包衣顆粒形式口服給藥。奧美拉唑吸收快，給藥后約1-2小時(shí)觀察到血藥濃度峰值。奧美拉唑在小腸中吸收，通常在3-6小時(shí)內(nèi)被完全吸收。同時(shí)攝入食物對(duì)其生物利用度無(wú)影響。單次口服奧美拉唑的全身利用度(生物利用度)約為40％。每日一次重復(fù)給藥后，生物利用度增加至約60％。
2.分布
健康受試者的表觀分布容積約為0.3l/kg體重。奧美拉唑血漿蛋白結(jié)合率97％。
3.生物轉(zhuǎn)化
奧美拉唑完全由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)(CYP)代謝。其代謝主要部分取決于多態(tài)性表達(dá)的CYP2C19，其負(fù)責(zé)形成血漿中的主要代謝產(chǎn)物羥基奧美拉唑。其余部分取決于另一個(gè)特異性亞型CYP3A4，負(fù)責(zé)生成奧美拉唑砜。由于奧美拉唑與CYP2C19具有高親和力，其與CYP2C19的其他底物存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制和藥物相互作用的可能性。但是，由于對(duì)CYP3A4的親和力較低，奧美拉唑不會(huì)潛在抑制其他CYP3A4底物的代謝。另外，奧美拉唑?qū)χ饕腃YP酶無(wú)抑制作用。
大約3％的高加索人群和15％-20％的亞洲人群缺乏功能性CYP2C19酶，被稱(chēng)為慢代謝者。在此類(lèi)個(gè)體中，奧美拉唑的代謝很可能主要通過(guò)CYP3A4催化。奧美拉唑20mg劑量每日一次重復(fù)給藥后，慢代謝者的平均AUC比具有功能性CYP2C19酶(快代謝者)的受試者大約高5-10倍，平均血藥達(dá)峰濃度也高達(dá)3至5倍。上述結(jié)果對(duì)奧美拉唑的劑量選擇無(wú)影響。
4.排泄
單次和每日一次重復(fù)給藥后，奧美拉唑的血漿消除半衰期通常短于1小時(shí)。不同劑量的奧美拉唑從血漿中完全消除，每日一次給藥期間無(wú)蓄積趨勢(shì)。幾乎80％的口服劑量的奧美拉唑以代謝產(chǎn)物的形式在尿液中排泄，其余由膽汁分泌后從糞便排泄。
5.線(xiàn)性/非線(xiàn)性
奧美拉唑的AUC隨著重復(fù)給藥而增加。這種增加具有劑量依賴(lài)性，在重復(fù)給藥后劑量-AUC呈非線(xiàn)性關(guān)系。上述時(shí)間和劑量依賴(lài)性很可能是由奧美拉唑和/或其代謝產(chǎn)物(例如砜)對(duì)CYP2C19酶的抑制作用導(dǎo)致首關(guān)消除和全身清除率降低所致。未發(fā)現(xiàn)代謝物對(duì)胃酸分泌有任何影響。
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| 【悅康立衛(wèi)克貯藏】 | 遮光，密封，在干燥處(10～30℃)保存。
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| 【悅康立衛(wèi)克包裝】 | 14粒/瓶
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| 【悅康立衛(wèi)克有效期】 | 24個(gè)月
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| 【悅康立衛(wèi)克執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】 | YBH14292021
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| 【悅康立衛(wèi)克批準(zhǔn)文號(hào)】 | 國(guó)藥準(zhǔn)字H20056577
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| 【悅康立衛(wèi)克生產(chǎn)企業(yè)】 | 悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 |
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