推薦劑量： 限成人使用 奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合應(yīng)用于以下適應(yīng)癥時(shí)的推薦劑量： 輔助治療結(jié)腸癌時(shí)，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，共12個(gè)周期（6個(gè)月）。 治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌時(shí)，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，或130mg/m2（靜脈滴注）每3周重復(fù)一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)，或遵醫(yī)囑使用。 治療不可手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌時(shí)，在奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶和亞葉酸FOLFOX4方案中，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。（見臨床試驗(yàn)） 奧沙利鉑主要用于以5-氟尿嘧啶持續(xù)輸注為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案中。在雙周重復(fù)治療方案中，5-氟尿嘧啶采用推注與持續(xù)輸注聯(lián)合的給藥方式。5-氟尿嘧啶和亞葉酸的使用信息參見各自的說明書。 奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合（XELOX）用于II期或III期胃腺癌患者的輔助化療時(shí)的推薦劑量： 用于II期或III期胃腺癌患者的輔助化療時(shí)，奧沙利鉑推薦劑量為130mg/m2，靜脈輸注2個(gè)小時(shí)，重復(fù)給藥3周；同時(shí)，口服給予卡培他濱1000mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周。在對(duì)患者給予奧沙利鉑后的當(dāng)天即可開始卡培他濱的治療，奧沙利鉑必須在卡培他濱之前完成給藥。卡培他濱更為詳細(xì)的用藥信息，參見卡培他濱的藥品說明書。 奧沙利鉑應(yīng)按照患者的耐受程度進(jìn)行劑量調(diào)整（見注意事項(xiàng)中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。 高危人群： 腎功能受損者 在有不同程度腎功能受損的消化道腫瘤患者中，奧沙利鉑（每2周靜脈輸注2小時(shí)，最多12個(gè)周期）聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸（FOLFOX4）治療，通過對(duì)平均肌酐清除率的進(jìn)行評(píng)估，未發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑對(duì)腎功能有進(jìn)一步的影響。 在患者群之間的安全性數(shù)據(jù)相似。但腎功能受損的患者的暴露持續(xù)時(shí)間相對(duì)短，輕度、中度及重度腎功能受損患者的中位暴露持續(xù)時(shí)間分別為4、6和3個(gè)周期；腎功能正常的患者的暴露持續(xù)時(shí)間則為9個(gè)周期。在腎功能受損的患者群中更多的患者因不良反應(yīng)而終止治療。嚴(yán)重腎功能受損患者的奧沙利鉑起始劑量已降低至65mg/m2。 腎功能正常或輕度及中度腎功能受損的患者，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2；嚴(yán)重腎臟功能受損患者，奧沙利鉑推薦的起始劑量應(yīng)降低至65mg/m2（見注意事項(xiàng)中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。 肝功能受損者 在一項(xiàng)I期臨床研究中，包括了不同程度（從無到嚴(yán)重）肝功能受損的成年癌癥患者，這些患者接受了奧沙利鉑單一用藥，持續(xù)2小時(shí)輸注，每三周一個(gè)療程的治療。奧沙利鉑的初始劑量建立在肝臟功能異常程度基礎(chǔ)上，然后，不管肝臟功能受損的程度如何（從無到嚴(yán)重），均將給藥劑量增加到130mg/m2。總體而言，所觀察到的毒性的嚴(yán)重程度和類型為奧沙利鉑應(yīng)用中所預(yù)期的毒性。沒有觀察到總體毒性增加與肝臟功能惡化之間的相關(guān)性。在肝臟功能受損程度不同的各治療組之間，事件的發(fā)生率沒有任何差異。 在臨床研究中，對(duì)肝功能異常者不需要進(jìn)行特別的劑量調(diào)整。 老年患者 對(duì)于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合應(yīng)用，都未見嚴(yán)重毒性反應(yīng)增加。因此，對(duì)于老年患者，不需特殊的劑量調(diào)整。 用法： 奧沙利鉑用于靜脈滴注。 奧沙利鉑使用時(shí)無需水化。 將奧沙利鉑溶于5％葡萄糖溶液250-500ml中（以便達(dá)到0.2mg/ml及以上的濃度），通過外周或中央靜脈與亞葉酸靜脈輸注液（溶解在5％葡萄糖溶液中）持續(xù)靜脈滴注2～6小時(shí)。奧沙利鉑與亞葉酸可通過在注射部位前使用Y型輸液管連接器同時(shí)給予，置Y形管于緊靠靜脈穿刺端, 但是兩種藥物不能混入同一個(gè)輸液袋中。亞葉酸不能含有輔料氨丁三醇并且只能用5％葡萄糖等滲溶液稀釋，不能用堿溶液或氯化鈉溶液或含氯離子溶液配制。 奧沙利鉑必須在5-氟尿嘧啶前滴注。 如果漏于血管外，必須立即終止給藥。 使用指導(dǎo) 奧沙利鉑必須在使用前配制和進(jìn)一步稀釋。必須用規(guī)定的溶液來溶解和稀釋凍干粉制劑。 使用操作說明 與其他細(xì)胞毒藥物一樣，使用和配制奧沙利鉑必須遵照注意事項(xiàng)小心謹(jǐn)慎地進(jìn)行。 操作指導(dǎo) 醫(yī)務(wù)人員和護(hù)士在處置這一細(xì)胞毒藥物時(shí)，在每一個(gè)步驟都應(yīng)謹(jǐn)慎操作，以保證自己和周圍環(huán)境的安全。 細(xì)胞毒藥物注射必須由經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練、并有醫(yī)藥知識(shí)的專業(yè)人士來進(jìn)行，以確保環(huán)境的安全，尤其是配制者自身的安全。為達(dá)到這一目的，需要一個(gè)專用的區(qū)域。在這一區(qū)域內(nèi)禁止吸煙、吃東西和喝水。 配制者必須有良好的裝備。要有長袖的工作服、防護(hù)面具、帽子、防護(hù)眼鏡、一次性消毒手套，工作臺(tái)要有防護(hù)罩，廢棄物應(yīng)有專門的置放容器。 患者的排泄物和嘔吐物必須妥善處理。 懷孕婦女應(yīng)避免接觸細(xì)胞毒藥物。 任何打破的容器，必須當(dāng)作污染物同樣小心的處理。污染的廢物應(yīng)在貼有標(biāo)簽的硬質(zhì)容器中焚燒掉。見下面的“廢棄物處理”部分。 如果奧沙利鉑濃縮物、配制的溶液或注射液接觸到皮膚，應(yīng)立即用大量的水沖洗。 使用時(shí)的特殊注意事項(xiàng) ●不得使用含鋁的注射材料。 ●未經(jīng)稀釋不得使用。 ●不得用鹽溶液配制或稀釋本品。 ●不要與其它任何藥物混合或經(jīng)同一個(gè)輸液通道同時(shí)使用，（特別是5-氟尿嘧啶、堿性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）。 ●輸注奧沙利鉑后，需沖洗輸液管。 ●只能使用推薦的溶劑（見后）。 ●如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且應(yīng)該按照法規(guī)要求對(duì)危險(xiǎn)品的處理原則進(jìn)行銷毀。 溶液的配制 ●配制溶液時(shí)應(yīng)使用注射用水或5％葡萄糖溶液。 ●50mg包裝需加入10ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達(dá)到5.0mg/ml。 從微生物學(xué)和化學(xué)角度，配制的溶液必須立即用5％葡萄糖溶液稀釋。 使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清的沒有沉淀的溶液才能使用。 本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。 注射前稀釋 從瓶中取出配制的溶液，立即用250～500ml的5％的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml以上的濃度的溶液，然后靜脈輸注。 正常情況下，溶液的物理化學(xué)穩(wěn)定性在2℃到8℃之間可保存24小時(shí)。 從微生物學(xué)和化學(xué)角度看，此溶液應(yīng)立即使用。 如果不立即使用，使用者必須保證使用前其貯存的時(shí)間和條件，正常情況下在2℃到8℃之間不應(yīng)超過24小時(shí)，除非稀釋是在可控、確認(rèn)無菌的條件下進(jìn)行。 使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清而無沉淀的溶液才能使用。 本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。 不得用鹽溶液配制和稀釋本品。 輸注 奧沙利鉑應(yīng)用時(shí)不需要預(yù)先水化。 奧沙利鉑稀釋于250～500ml的5％的葡萄糖溶液中稀釋成0.2mg/ml以上的濃度的溶液，必須通過外周或中央靜脈滴注2-6小時(shí)。 當(dāng)奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶合用時(shí)，奧沙利鉑應(yīng)先于5-氟尿嘧啶使用。 廢棄物處理 任何剩余藥品，以及用于配制、稀釋和注射用的所有物品，必須按照細(xì)胞毒藥物的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)院程序和毒性廢棄物處理的現(xiàn)行法律規(guī)定進(jìn)行銷毀。

奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用期間，可觀察到的最常見的不良反應(yīng)為：胃腸道（腹瀉、惡心、嘔吐以及黏膜炎）、血液系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞減少、血小板減少）以及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（急性、劑量累積性、外周感覺神經(jīng)病變）?？傮w上，這些不良反應(yīng)在奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用時(shí)比單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸時(shí)更常見、更嚴(yán)重。 結(jié)直腸癌 表1-3列出的不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)來自轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療（EFC2962、EFC4584和EFC2964）和結(jié)腸癌輔助治療（EFC3313）的臨床研究（奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組分別包括416和1108例患者），以及上市后經(jīng)驗(yàn)。 表1中顯示的不良反應(yīng)發(fā)生率是采用下列標(biāo)準(zhǔn)定義的： 非常常見（≥10％）、常見（≥1％且＜10％），不常見（≥0.1％且＜1％）、罕見（≥0.01％且＜0.1％）、非常罕見（＜0.01％）、未知（無法從已知數(shù)據(jù)中評(píng)估）。 表1-轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療和結(jié)腸癌輔助治療臨床研究以及上市后不良反應(yīng)總結(jié) 腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病 極少見報(bào)道急性腎小管壞死、急性間質(zhì)性腎炎和急性腎功能衰竭。 血液學(xué)毒性 表2-臨床研究中發(fā)生各級(jí)別血液毒性的患者百分率（％） 與奧沙利鉑（130mg/m2，每3周1次）單一給藥相比，當(dāng)奧沙利鉑（85mg/m2，每2周1次）和5-FU /-亞葉酸聯(lián)合給藥時(shí)，貧血、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率增加，即貧血（80％ vs 60％）、中性粒細(xì)胞減少癥（70％ vs 15％）、血小板減少癥（80％ vs 40％）。 當(dāng)奧沙利鉑單一給藥或和5-FU聯(lián)合給藥時(shí)，嚴(yán)重貧血（血紅蛋白＜8.0g/dL）或血小板減少癥（血小板＜50×109/L）的發(fā)生率是相似的（＜5％）。 與奧沙利鉑單一給藥時(shí)相比，當(dāng)奧沙利鉑和5-FU聯(lián)合給藥時(shí)，嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L）的發(fā)生率更高（40％ vs ＜3％）。 胃腸道毒性 表3-臨床研究中發(fā)生各級(jí)別胃腸道毒性的患者百分率（％） 需要使用有效的止吐藥進(jìn)行預(yù)防和/或治療。 嚴(yán)重的腹瀉和/或嘔吐可能引起脫水、腸梗阻、小腸阻塞、低鉀血癥、代謝性酸中毒和腎臟功能的損害，尤其當(dāng)奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用時(shí)（見注意事項(xiàng)中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。 另在一項(xiàng)由美國國家癌癥研究所（NCI）申辦的北美、多中心、開放、隨機(jī)對(duì)照研究（N9741）中，在795名既往未接受治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，比較了兩個(gè)試驗(yàn)性化療方案（奧沙利鉑聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸和奧沙利鉑 伊立替康合并用藥）與伊立替康 5-氟尿嘧啶/亞葉酸方案的有效性和安全性（見臨床試驗(yàn)）。該研究中奧沙利鉑聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸給藥（n=267）的不良反應(yīng)特點(diǎn)與其他研究相似。試驗(yàn)中的不良反應(yīng)見表4-6。5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑均與胃腸道和血液不良反應(yīng)相關(guān)。當(dāng)奧沙利鉑與輸注5-氟尿嘧啶聯(lián)用時(shí)，這些不良反應(yīng)的發(fā)生率升高。 N9741中，治療期間30天內(nèi)的死亡發(fā)生率（不考慮因果關(guān)系）：奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組為3％，伊立替康加5-氟尿嘧啶/亞葉酸組為5％， 奧沙利鉑加伊立替康組為3％。從治療開始60天內(nèi)的死亡率：奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組為2.3％，伊立替康加5-氟尿嘧啶/亞葉酸組為5.1％，奧沙利鉑加伊立替康組為3.1％。 表4列出了N9741研究中報(bào)告的不良反應(yīng)：按照身體系統(tǒng)和發(fā)生頻率降序總結(jié)奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組中事件總體發(fā)生率≥5％，以及發(fā)生率≥1％的按NCI不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）定義為3/4級(jí)的事件。 表4-N9741研究中報(bào)告的不良反應(yīng)（所有患者中發(fā)生率≥5％，但NCI3/4級(jí)事件發(fā)生率≥1％） 表5列出了在N9741研究中報(bào)告的不良反應(yīng)：根據(jù)身體系統(tǒng)以及發(fā)生頻率降序總結(jié)在奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組中總體發(fā)生率≥5％，但NCI3/4級(jí)的發(fā)生率＜1％的事件。 表5-N9741研究中報(bào)告的不良反應(yīng)（所有患者中發(fā)生率≥5％，但NCI3/4級(jí)的事件發(fā)生率＜1％） 表6列出了≥5％的患者發(fā)生的血液學(xué)改變（基于實(shí)驗(yàn)室檢查值和NCI分級(jí)）。 表6-N9741研究中的血液學(xué)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5％） 男性與女性以及＜65歲與≥65歲患者間的不良反應(yīng)相似，但是年齡較大的患者可能更易發(fā)生腹瀉、脫水、低鉀血癥、白細(xì)胞減少、疲勞和暈厥。在奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組中，≥2％且＜5％的患者還報(bào)告了至少可能與治療有關(guān)且潛在重要的其他不良反應(yīng)（按發(fā)生頻率降序排列）：代謝異常、肺炎、導(dǎo)管感染、眩暈、凝血酶原時(shí)間異常、肺、直腸出血、排尿困難、指甲變化、胸痛、直腸痛、暈厥、高血壓、缺氧、不明感染、骨痛、色素變化以及蕁麻疹。 根據(jù)臨床研究結(jié)果，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注下述不良反應(yīng)： 過敏反應(yīng) 奧沙利鉑在任何給藥周期都可能發(fā)生過敏反應(yīng)，包括速發(fā)過敏反應(yīng)，給藥期間應(yīng)密切觀察，過敏反應(yīng)嚴(yán)重者可致死，發(fā)生過敏反應(yīng)的患者禁止再次使用奧沙利鉑。既往有其他藥物或食物過敏史的患者可能增加過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)需立即停藥并做相應(yīng)的治療，可選擇腎上腺素、糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥等藥物進(jìn)行治療。臨床試驗(yàn)中，所有級(jí)別過敏反應(yīng)的發(fā)生率為9～12％，結(jié)腸癌患者中觀察到的3/4級(jí)過敏反應(yīng)的發(fā)生率為2～3％。過敏反應(yīng)可包括皮疹、蕁麻疹、瘙癢、出汗、面部潮紅、腹瀉（伴隨奧沙利鉑給藥發(fā)生）、呼吸短促、支氣管痙攣、胸痛、低血壓、定向力障礙和暈厥等。奧沙利鉑上市后已收到過敏性休克導(dǎo)致死亡的報(bào)告。（見禁忌） 神經(jīng)系統(tǒng)毒性 神經(jīng)病變 奧沙利鉑與兩種神經(jīng)病變相關(guān)： 急性、可逆性、以外周為主的感覺神經(jīng)病變：為早發(fā)型，發(fā)生在給藥的數(shù)小時(shí)或1-2天內(nèi)，在14天內(nèi)消退，進(jìn)一步給藥會(huì)頻繁復(fù)發(fā)。暴露于低溫或冰冷物體可加速或惡化這些癥狀，患者通常表現(xiàn)為手、腳、口周圍或咽喉一過性感覺異常、感覺遲鈍和感覺減退，也觀察到下頜痙攣、舌頭感覺異常、構(gòu)音困難、眼痛和胸部壓迫感。在約56％接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸的研究患者中觀察到急性、可逆性外周神經(jīng)病變。約30％患者在任一周期內(nèi)觀察到急性神經(jīng)毒性。在輔助治療患者中出現(xiàn)3級(jí)外周感覺神經(jīng)病變的中位周期數(shù)是9，而既往接受過治療患者奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸合并用藥后出現(xiàn)該病變的中位給藥周期數(shù)是6。 在1～2％既往未接受治療和既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中觀察到3/4級(jí)咽喉感覺遲鈍的急性并發(fā)癥，表現(xiàn)為主觀感覺吞咽困難或呼吸困難，但沒有任何喉痙攣或支氣管痙攣（沒有喘鳴或哮鳴）。奧沙利鉑輸注時(shí)應(yīng)避免使用冰（黏膜炎預(yù)防措施），因?yàn)榈蜏貢?huì)加重急性神經(jīng)病學(xué)癥狀。 持續(xù)性（＞14天）、以外周為主的感覺神經(jīng)病變：常見特征為感覺異常、感覺遲鈍、感覺減退，但也可能因本體感覺缺失影響某些日常生活（如書寫、解扣紐扣、吞咽、因本體感覺損害導(dǎo)致步行困難）。這些神經(jīng)病變發(fā)生在48％接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療的臨床研究患者中。沒有出現(xiàn)過任何急性神經(jīng)病變的患者也可出現(xiàn)持續(xù)性神經(jīng)病變。大部分3級(jí)持續(xù)神經(jīng)病變患者（80％）是由既往的1或2級(jí)發(fā)展所致。一些患者在中止奧沙利鉑治療后癥狀可能改善。在結(jié)腸癌輔助治療試驗(yàn)中，采用美國國家癌癥研究所的通用毒性標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分（NCI CTC，版本1）中感覺神經(jīng)部分相關(guān)內(nèi)容作為預(yù)設(shè)模塊對(duì)神經(jīng)病變進(jìn)行了分級(jí)。詳見表7： 表7-輔助治療患者中感覺神經(jīng)病變的NCI CTC分級(jí) 報(bào)告顯示，接受奧沙利鉑聯(lián)合治療的輔助患者中，所有級(jí)別外周感覺神經(jīng)病變的發(fā)生率為92％， 3級(jí)為13％。在最后一個(gè)給藥周期后的28天隨訪中，60％患者有外周感覺神經(jīng)病變（1級(jí)=40％，2級(jí)=16％，3級(jí)=5％），在6個(gè)月隨訪期時(shí)降低至39％（1級(jí)=31％，2級(jí)=7％，3級(jí)=1％），在18個(gè)月隨訪期降低至21％（1級(jí)=17％，2級(jí)=3％，3級(jí)=1％）。 在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療臨床研究中，使用了不同于NCI CTCAE評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（版本2.0），臨床研究特定神經(jīng)毒性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)神經(jīng)病變進(jìn)行分級(jí)（見表8）。 表8-轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌癥患者的感覺異常/感覺遲鈍分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 總體上，既往未接受治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者所有級(jí)別神經(jīng)病變的發(fā)生率為82％，3/4級(jí)為19％；既往接受過治療患者所有級(jí)別的為74％，3/4級(jí)為7％。在既往未接受治療的結(jié)直腸癌患者臨床試驗(yàn)中沒有關(guān)于神經(jīng)病變可逆性的信息。 可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征 在臨床試驗(yàn)（＜0.1％）和上市后經(jīng)驗(yàn)中觀察到可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）（詳見注意事項(xiàng)）。 肺毒性 奧沙利鉑與肺纖維化（＜1％研究患者）相關(guān)，其可能是致死的。在結(jié)腸癌輔助治療的研究中，奧沙利鉑 輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組中咳嗽和呼吸困難的發(fā)生率總和在所有級(jí)別為7.4％，3級(jí)為＜1％，沒有4級(jí)事件，單獨(dú)輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸組的所有級(jí)別為4.5％，沒有3級(jí)事件，4級(jí)為1％。此研究中，1名奧沙利鉑合并治療組中的患者死于嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎。在既往未接受治療的結(jié)直腸癌患者研究中，奧沙利鉑 5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組中咳嗽、呼吸困難和缺氧的發(fā)生率總和在所有級(jí)別為43％，3級(jí)和4級(jí)為7％，伊立替康 5-氟尿嘧啶/亞葉酸組（療程不詳）所有級(jí)別為32％，3級(jí)和4級(jí)為5％。如果有不能解釋的呼吸癥狀，如干咳，呼吸困難、濕啰音，或放射性肺浸潤，應(yīng)中止奧沙利鉑給藥直至進(jìn)一步的肺部檢查排除間質(zhì)性肺病或肺纖維化。 肝毒性 肝毒性（定義為肝酶升高）可能與奧沙利鉑聯(lián)合治療有關(guān)。奧沙利鉑上市后已收到靜脈閉塞性肝病（又稱肝竇梗阻綜合征、肝竇阻塞綜合征）的報(bào)告， 臨床可表現(xiàn)為門靜脈高壓、脾臟腫大合并血小板減少。在輔助治療試驗(yàn)中證實(shí)有肝毒性，觀察到轉(zhuǎn)氨酶（57％：34％）和堿性磷酸酶（42％：20％）的增加在奧沙利鉑聯(lián)合治療組比對(duì)照治療組中更常見。兩個(gè)治療組膽紅素增加的發(fā)生率相似。肝臟活組織檢查的變化包括：紫癜，結(jié)節(jié)性再生性增生或竇狀隙變化，竇周纖維化和靜脈閉塞性損傷。如果肝功能檢查結(jié)果異?；蛴虚T靜脈高壓，其不能用肝轉(zhuǎn)移解釋，應(yīng)考慮肝血管疾病，如可能，應(yīng)進(jìn)行觀察。 上市后經(jīng)驗(yàn)（發(fā)生率未知） 感染及侵染類疾病 膿毒性休克，包括致死結(jié)果 血液和淋巴系統(tǒng)疾病 溶血性尿毒癥綜合征 自身免疫全血細(xì)胞減少癥 全血細(xì)胞減少癥 繼發(fā)性白血病 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病 驚厥 缺血性和出血性腦血管疾病 心臟器官疾病 QT間期延長，可能會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速在內(nèi)的室性心律失常，其結(jié)果可能是致命的。 急性冠脈綜合征，包括心肌梗死、冠狀動(dòng)脈痙攣和心臟停搏。 心律失常類疾病，包括緩慢型心律失常、心動(dòng)過速和房顫。 呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病 喉痙攣 肺炎和支氣管肺炎，包括致死結(jié)局。 胃腸系統(tǒng)疾病 腸缺血，包括致死結(jié)果。 食管炎 十二指腸潰瘍，以及并發(fā)癥，如十二指腸潰瘍出血和穿孔，其結(jié)果可能是致命的。 各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病 橫紋肌溶解癥，包括致死結(jié)果。 血小板、出血以及凝血障礙 在接受抗凝劑治療的患者中INR和凝血酶原時(shí)間延長 免疫系統(tǒng)疾病 遲發(fā)型超敏反應(yīng) 皮膚及皮下組織疾病 過敏性血管炎 各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥 跌倒和跌倒相關(guān)損傷 肝細(xì)胞癌 在一項(xiàng)包括279例中國患者的亞洲區(qū)域的國際多中心臨床研究（OXALI_L_00858）中，局部晚期或轉(zhuǎn)移、不適合手術(shù)切除或局部治療的肝細(xì)胞癌患者分別接受FOLFOX4方案或阿霉素單藥治療（FOLFOX4組：n=184例，阿霉素組：n=187例）。（見臨床試驗(yàn)） 在本研究中觀察到的安全性數(shù)據(jù)與FOLFOX4和阿霉素的既往用藥經(jīng)驗(yàn)一致，并且未發(fā)現(xiàn)新的藥物不良反應(yīng)發(fā)生。兩個(gè)研究組間受試者報(bào)告的3/4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。FOLFOX4組和阿霉素組分別有89％和87％的受試者發(fā)生了不良反應(yīng)（p=0.7346）。 不良反應(yīng)發(fā)生率最高的是惡心（FOLFOX4：38.3％，阿霉素：25.9％），其次是脫發(fā)（FOLFOX4：8.2％，阿霉素：43.7％）和嘔吐（FOLFOX4：19.7％，阿霉素：14.9％）。見表9。 表9-OXALI_L_00858 中出現(xiàn)的非血液學(xué)不良反應(yīng) FOLFOX4組和阿霉素組中3/4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為12.0％（22/183）和17.2％（30/174）。AST升高在3級(jí)不良反應(yīng)中的發(fā)生率最高（FOLFOX4：6.6％，阿霉素：6.3％）。見表10。 表10-OXALI_L_00858中出現(xiàn)的3/4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng) 按照受試者列出了重要的血液學(xué)毒性-中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血的發(fā)生率。最常見報(bào)告的血液學(xué)毒性為中性粒細(xì)胞減少癥（FOLFOX4：68.9％，阿霉素：50.0％）。在3級(jí)和4級(jí)血液學(xué)毒性中，中性粒細(xì)胞減少癥最常見（FOLFOX4 組和阿霉素組分別為21.9％和8.7％與12.6％和10.3％）。其次為白細(xì)胞減少癥（FOLFOX4組和阿霉素組分別為8.2％和0.6％與7.5％和2.3％）。見表11。 表11-OXALI_L_00858試驗(yàn)中受試者的血液學(xué)毒性 奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱用于II期或III期胃腺癌的輔助化療 表12給出來自奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱用于輔助治療II期或III期胃癌的III期臨床試驗(yàn)（CLASSIC） 的一個(gè)治療組的496例安全人群患者中，≥5％的患者報(bào)告的藥物不良反應(yīng)。 表 12 – CLASSIC臨床試驗(yàn)中受試者不良反應(yīng)總結(jié) 在奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱用于輔助治療的III期臨床試驗(yàn)中，在II期或III期胃癌患者中觀察到以 下發(fā)生率≥1％且＜5％的其他藥物不良反應(yīng)（所有等級(jí)）。 - 胃腸系統(tǒng)疾?。合涣迹?％）、上腹痛（4％）、腹部不適（2％）、腸梗阻（1％） - 神經(jīng)系統(tǒng)疾?。侯^痛（4％）、味覺異常（1％） - 代謝及營養(yǎng)類疾病：攝食量減少（2％）、高血糖癥（1％） - 全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)：注射部位反應(yīng)（1％） - 皮膚及皮下組織類疾?。吼W（3％）、脫發(fā)（3％）、皮膚色素沉著過度（2％） - 感染及侵染類疾病：鼻咽炎（3％）、上呼吸道感染（2％） - 呼吸、胸及縱隔疾病：咳嗽（2％）、呃逆（2％）、鼻液溢（1％）、咳痰（1％）、口咽疼 痛（1％）、呼吸困難（1％） - 肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。杭⊥矗?％）、背痛（1％） - 精神疾病：焦慮（1％） - 肝膽系統(tǒng)疾?。焊吣懠t素血癥（3％）、肝臟毒性（2％） - 免疫系統(tǒng)疾?。撼舴磻?yīng)（2％） - 心臟疾?。盒募拢?％）

特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng) 奧沙利鉑應(yīng)在專門的腫瘤機(jī)構(gòu)內(nèi)應(yīng)用，并在有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤醫(yī)生的監(jiān)督下使用。 用于孕婦時(shí)，請(qǐng)參見孕婦及哺乳期婦女用藥 ●對(duì)重度腎功能不全患者應(yīng)用尚缺乏足夠的安全性研究的資料。因此，此類患者用藥前應(yīng)該權(quán)衡利弊。此種情況下，必須密切監(jiān)測(cè)腎功能，并且奧沙利鉑推薦起始劑量為65mg/m2（見用法用量中“高危人群”）。 ●給藥過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)過敏癥狀。奧沙利鉑在任何給藥周期都可能發(fā)生過敏反應(yīng)過敏癥狀可在任何周期發(fā)生。包括速發(fā)過敏反應(yīng)。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)需立即停藥并做相應(yīng)的治療?？蛇x擇腎上腺素、糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥等藥物進(jìn)行治療。發(fā)生過敏反應(yīng)的患者禁止再次使用奧沙利鉑。 ●如有外滲發(fā)生，應(yīng)立即終止滴注并采取局部處理措施以改善癥狀。 ●應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)奧沙利鉑的感覺性外周神經(jīng)毒性，特別是與其它有特定神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物合用時(shí)。每次治療前都要進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以后定期復(fù)查。 ●如果以2小時(shí)內(nèi)滴注完奧沙利鉑的速度給藥時(shí)，患者出現(xiàn)急性喉痙攣，下次滴注時(shí)，應(yīng)將滴注時(shí)間延長至6小時(shí)。為了防止出現(xiàn)這樣的痙攣，應(yīng)該告知患者，在奧沙利鉑給藥期間或給藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)，避免暴露于冷環(huán)境中，避免進(jìn)食未加工的/冷的食物或/和冷飲。 ? 如果患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（感覺障礙、痙攣），那么依據(jù)癥狀持續(xù)的時(shí)間和嚴(yán)重程度推薦以下方法調(diào)整奧沙利鉑的劑量。 → 如果癥狀持續(xù)7天以上而且較嚴(yán)重，應(yīng)將奧沙利鉑的劑量從85mg/m2減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。 → 如果無功能損害的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，奧沙利鉑的劑量從85減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。 → 如果出現(xiàn)功能不全的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，應(yīng)停止應(yīng)用奧沙利鉑。 → 如果在停止使用奧沙利鉑后，這些癥狀有所改善，可考慮繼續(xù)奧沙利鉑治療。 ●應(yīng)告知患者治療停止后，周圍感覺神經(jīng)病變癥狀可能持續(xù)存在。輔助治療停止后，局部，中度感覺異?；蛴绊懭粘；顒?dòng)的感覺異?？赡艹掷m(xù)3年以上。 ●可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS，也稱為大腦后部可逆性腦病綜合征，即PRES）的征兆和癥狀可能是頭痛、智力改變、癲癇、視力異常（模糊至失明）、伴或不伴高血壓。RPLS可通過腦部造影確診。 ●胃腸道毒性，主要表現(xiàn)為惡心和嘔吐，建議給予預(yù)防性和/或治療性止吐用藥。 ●嚴(yán)重的腹瀉和/或嘔吐可能會(huì)引起脫水、麻痹性腸梗阻、腸閉塞、低血鉀、代謝性酸中毒以及腎功能異常，特別當(dāng)奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，發(fā)生這些情況的可能性更大。 ●在奧沙利鉑治療中已有腸缺血病例報(bào)告，包括致死結(jié)果。如發(fā)生腸缺血，應(yīng)停止奧沙利鉑治療并采取適當(dāng)?shù)拇胧?●如果在治療后出現(xiàn)血液學(xué)毒性（由基線血細(xì)胞計(jì)數(shù)數(shù)值證實(shí)，如中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L或血小板＜75×109/L），或者在開始治療前（第1周期）出現(xiàn)骨髓抑制，下一周期或第一周期的治療應(yīng)推遲，直到血液學(xué)指標(biāo)恢復(fù)到可接受的水平。在奧沙利鉑初次治療前和其后每個(gè)周期前要進(jìn)行含有白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。 ? 應(yīng)充分告知患者服用奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶后發(fā)生腹瀉/嘔吐、黏膜炎/口腔炎及中性粒細(xì)胞減少等情況的危險(xiǎn)性，并與他們的醫(yī)師有密切接觸以保證一旦發(fā)生問題時(shí)能采取適當(dāng)?shù)拇胧┨幚碇?●如果發(fā)生黏膜炎/口腔炎，伴有或不伴有中性粒細(xì)胞減少，下次服藥應(yīng)推遲至黏膜炎/口腔炎恢復(fù)到至少1級(jí)，和/或中性粒細(xì)胞水平≥1.5×109/L。 ●奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶（聯(lián)合或不聯(lián)合亞葉酸（甲酰四氫葉酸））合用時(shí)，應(yīng)根據(jù)5-氟尿嘧啶相關(guān)的毒性對(duì)其劑量作相應(yīng)的調(diào)整。 ●當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重/威脅生命（4級(jí)）的腹瀉、嚴(yán)重（3～4級(jí)）的中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L ），發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（不明原因發(fā)熱，無臨床和微生物證明感染，伴隨中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜1.0×109/L，單次溫度＞38.3℃或持續(xù)發(fā)熱溫度＞38℃超過1小時(shí)）或嚴(yán)重（3～4級(jí)）的血小板減少癥（血小板＜50×109/L）時(shí)，必須停用奧沙利鉑直至癥狀改善或消除，并且須將奧沙利鉑臨床應(yīng)用劑量從85mg/m2降到65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療），并且相應(yīng)降低5-氟尿嘧啶應(yīng)用的劑量。 ●已有報(bào)道接受奧沙利鉑治療患者發(fā)生敗血癥、中性粒細(xì)胞減少性敗血癥和感染性休克，包括致死結(jié)果。當(dāng)出現(xiàn)這些事件時(shí)，應(yīng)停用奧沙利鉑。 ●在奧沙利鉑治療中已有彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）事件報(bào)告，包括致死結(jié)果。如發(fā)生DIC，應(yīng)停止奧沙利鉑治療并給予適當(dāng)?shù)奶幚怼?●如果有無法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生，如無痰性干咳、呼吸困難、肺泡羅音或可有放射影像學(xué)依據(jù)的肺浸潤，應(yīng)立即停止應(yīng)用該藥直到進(jìn)一步肺部檢查確定已排除發(fā)生間質(zhì)性肺炎的可能為止。 ●溶血性尿毒癥綜合征（HUS）是危及生命的一種不良反應(yīng)，在首次出現(xiàn)任何微血管溶血性貧血的征兆時(shí)應(yīng)停用奧沙利鉑，例如伴隨血小板減少的血紅蛋白快速下降、血清膽紅素升高、血清肌酸酐升高、血尿素氮升高或LDH升高。在停止治療后，腎衰竭可能不可逆，需要進(jìn)行透析。 ●在應(yīng)用奧沙利鉑治療的過程中，如果出現(xiàn)肝功能檢查結(jié)果異常并有門靜脈高壓、脾臟腫大不能用 肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行解釋，應(yīng)考慮肝血管異常的可能。肝臟活組織檢查的變化包括：紫癜、結(jié)節(jié)性再生性增 生或竇狀隙變化、竇周纖維化和靜脈閉塞性損傷。在治療前和治療過程中，以及臨床必要時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的相關(guān)指標(biāo)。 ●QT間期延長可能會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速在內(nèi)的室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加，其結(jié)果可能是致命的。在有QT間期延長病史或傾向的患者中，正在接受已知會(huì)延長QT間期藥物的患者中，以及存在電解質(zhì)紊亂如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥的患者中，應(yīng)慎用本品。如果出現(xiàn)QT間期延長，應(yīng)停止奧沙利鉑治療。 ●奧沙利鉑的上市后報(bào)告包括急性冠脈綜合征（包括心肌梗死、冠狀動(dòng)脈痙攣和心臟停搏）。若出現(xiàn)急性冠脈綜合征，根據(jù)個(gè)體獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可能需要中斷或終止奧沙利鉑治療。 ●奧沙利鉑的上市后報(bào)告包括心律失常類疾?。òň徛托穆墒С?、心動(dòng)過速和房顫）。若出現(xiàn)心律失常類疾病，根據(jù)個(gè)體獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可能需要中斷或終止奧沙利鉑治療。 ●在奧沙利鉑治療的患者中已有橫紋肌溶解事件報(bào)告，包括致死結(jié)果。如果出現(xiàn)肌肉疼痛和腫脹， 同時(shí)伴隨無力、發(fā)熱或尿液顏色變暗，應(yīng)停止奧沙利鉑治療。如果確診橫紋肌溶解癥，應(yīng)采取適當(dāng) 的措施。建議謹(jǐn)慎將誘發(fā)橫紋肌溶解癥的藥物與奧沙利鉑合并使用。 ●奧沙利鉑治療可能會(huì)導(dǎo)致十二指腸潰瘍（DU）和潛在的并發(fā)癥，如十二指腸潰瘍出血及穿孔，其結(jié)果可能是致死的。如果發(fā)生十二指腸潰瘍，應(yīng)停止奧沙利鉑治療并采取適當(dāng)?shù)拇胧?●奧沙利鉑不得腹腔給藥。通過腹腔途徑給予奧沙利鉑時(shí)可能會(huì)發(fā)生腹膜出血（說明書范圍外的給藥途徑）。 配伍禁忌 ●不得與堿性藥物或溶液（特別是5-氟尿嘧啶、堿性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）混合使用。 ●不要用鹽溶液配制和稀釋。 ●不要與其它任何藥物混合或經(jīng)同一個(gè)輸液通道同時(shí)使用（見用法用量中“使用時(shí)的特殊注意事項(xiàng)”）。 ●不要使用含鋁的注射材料 對(duì)駕駛?cè)藛T及操縱機(jī)械人員的影響 尚未對(duì)奧沙利鉑對(duì)駕駛和操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生的效應(yīng)進(jìn)行研究。但是，奧沙利鉑治療可以導(dǎo)致頭暈、惡心和嘔吐危險(xiǎn)性的增加，可以導(dǎo)致能夠影響步態(tài)和平衡的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這可能對(duì)駕駛和操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生輕度或中度影響。 視覺異常，特別是短暫性視覺喪失（停止治療后可逆），可以影響患者駕駛和操縱機(jī)械的能力。因此，應(yīng)該警告患者，這些事件可能對(duì)駕駛或操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生潛在效應(yīng)。

結(jié)直腸癌 在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用(85mg/m?,每兩周重復(fù)給藥) 的療效已經(jīng)在四項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了報(bào)道: 作為一線治療藥物，在包括兩個(gè)治療組的Ш期比較研究EFC2962中，420名患者被隨機(jī)接受5-氟尿 嘧啶/亞葉酸(5FUIV，N=210)或者接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4, N=210)。 作為一線治療藥物，在包括三個(gè)治療組的Ш期比較研究N9741中，795名患者被隨機(jī)接受奧沙利鉑 5-氟尿嘧啶/亞葉酸(FOLFOX4，N=267)，伊立替康 5-氟尿嘧啶/亞葉酸(正L，N=264)或奧沙 利鉑 伊立替康(IROX，N=264)。 在既往接受過治療的患者中，在包括三個(gè)治療組的Ш期比較研究EFC4584中，821例對(duì)伊立替康 (CPT-11) 5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療耐藥的患者,隨機(jī)接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療(5FUЛV, N=275)，或奧沙利鉑單藥治療(N=275)或奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4, N=271) 在I期非對(duì)照研究EFC2964中,對(duì)單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥的患者接受了奧沙利鉑/5-氟 尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4，N=57)。 在兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)即作為一線治療藥物的EFC2962研究以及已接受過治療的患者中進(jìn)行的 EFC4584研究中，與單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療相比，聯(lián)合治療顯示出緩解率明顯增高以及無進(jìn) 展生存(PFS)/至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)明顯增加。 在耐藥、已接受過治療的患者中進(jìn)行的EFC4584研究顯示，奧沙利鉑聯(lián)合治療組和5-氟尿嘧啶/亞 葉酸治療組之間，其中位總生存時(shí)間(OS)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 在最初有癥狀、接受過治療的患者中(EFC4584)，與那些接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨(dú)治療的患者 相比，接受奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療的患者中，可觀察到有較高比例的患者疾病相關(guān)癥 狀的明顯改善(27.7％vs14.6％，p=0.0033) 在未接受過治療的患者中(EFC2962)，根據(jù)生活質(zhì)量指標(biāo)分析，兩治療組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而，有 關(guān)健康和疼痛的生活質(zhì)量評(píng)分，對(duì)照組通常較好;有關(guān)惡心和嘔吐方面，奧沙利鉑治療較差。 N9741為一項(xiàng)由美國國家癌癥研究所(NCI)申辦，北方癌癥治療中心(NCCTG)指導(dǎo)的北美、多 中心、開放、隨機(jī)對(duì)照研究，在研究進(jìn)行的不同時(shí)間共有7個(gè)治療組，其中4個(gè)治療組因標(biāo)準(zhǔn)治療的改 變、毒性或簡化試驗(yàn)而關(guān)閉。研究期間對(duì)照治療組改為伊立替康 5-氟尿嘧啶/亞葉酸。下面報(bào)告的結(jié)果 是在795名既往未接受治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者中，比較兩個(gè)試驗(yàn)性化療方案(奧沙利 鉑聯(lián)合輸注5-氟尿嘧啶/亞葉酸和奧沙利鉑 伊立替康合并用藥)與已經(jīng)批準(zhǔn)的伊立替康 5-氟尿嘧啶/亞 葉酸方案的有效性和安全性。 基于研究者評(píng)估，與伊立替康 5-氟尿嘧啶/亞葉酸組相比，奧沙利鉑聯(lián)合 5-氟尿嘧啶/亞葉酸組患 者的腫瘤進(jìn)展時(shí)間、總生存期顯著延長，確認(rèn)的緩解率顯著提高。表16總結(jié)了N9741有效性結(jié)果。 亞組分析表明無論年齡、既往是否輔助治療以及受累器官的數(shù)量，與伊立替康 5-氟尿嘧啶/亞葉酸 比較，奧沙利鉑 5-氟尿嘧啶/亞葉酸均可延長生存期。在兩個(gè)性別中奧沙利鉑 5-氟尿嘧啶/亞葉酸對(duì)比 伊立替康 5-氟尿嘧啶/亞葉酸均顯示生存優(yōu)勢(shì);然而女性比男性的優(yōu)勢(shì)更強(qiáng)。因?yàn)闃颖玖康妮^小，未按 種族進(jìn)行亞組分析。 在輔助治療中，一項(xiàng)Ш期對(duì)照研究即MOSAIC或 EFC3313研究考察了奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞 葉酸聯(lián)合使用(奧沙利鉑85mg/m?，每兩周重復(fù)給藥，共12個(gè)周期)的療效。共2246例患者(899例I Dukes B2期和1347例ШDukesC期)在原發(fā)結(jié)腸癌完全切除以后，隨機(jī)分配入5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨(dú)治 療組(IV5FU2,N=1123 (stageB2/C=448/675))或奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組(FOLFOX4, N=1123(stage B2/C=451/672))中。 該研究顯示:根據(jù)3年無病生存率，奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4)比5-氟尿 嘧啶/亞葉酸單獨(dú)治療(IVSFU2)具有明顯的總體優(yōu)勢(shì)。見表17-18。 肝細(xì)胞癌 一項(xiàng)在中國大陸及臺(tái)灣、韓國、泰國等國家和地區(qū)進(jìn)行的隨機(jī)、開放、Ⅲ期臨床研究 (OXALIL 00858)對(duì)FOLFOX4方案和阿霉素單藥治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn) 移的肝細(xì)胞癌的有效性和安全性進(jìn)行了比較。該研究的主要療效終點(diǎn)為總生存期(OS)，次要療效終點(diǎn) 包括無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)和腫瘤緩解率(RR)，按RECIST標(biāo)準(zhǔn)10進(jìn)行腫瘤療效評(píng)估。 該項(xiàng)研究共隨機(jī)入組 371例經(jīng)組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)或臨床診斷為無法手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者，包括 259例來自中國大陸患者和 20例來自臺(tái)灣的患者，占試驗(yàn)總患者數(shù)75.2％，韓國(52例)和泰國(40 例)患者占試驗(yàn)總患者數(shù) 24.8％。其中男性占88.7％,中位年齡 50 歲[范圍 18-75 歲],平均病程 0.75±1.54 年[范圍 0-14.96 年1)。58.22％患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,74.66％患者初次接受化療。中位給藥療程數(shù)是 FOLFOX4 組4個(gè)療程(范圍1-18)和阿霉素組2個(gè)療程(范圍1-14)。這些患者隨機(jī)接受FOLFOX4方案(n=184) 或阿霉素(=187)治療。隨機(jī)分組時(shí)的分層因素為國家、BCLC分期和疾病狀態(tài)(局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn) 移)。 表 19-22 分別顯示了本研究患者主要人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線數(shù)據(jù)、肝細(xì)胞癌的基線特征、肝細(xì)胞癌的既 往治療史以及給藥方案。 在研究截止日期時(shí)(中國人群有197例死亡)，在中國人群中(n=279)觀察到FOLFOX4組的各項(xiàng)療 效終點(diǎn)，包括總生存期、無進(jìn)展生存時(shí)間和腫瘤緩解率，均顯著優(yōu)于阿霉素單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義。FOLFOX4組與阿霉素組的中位總生存期分別為5.70個(gè)月vs4.30個(gè)月，HR=0.736，p=0.0302;中位 無進(jìn)展生存時(shí)間分別為2.40個(gè)月 vs1.70個(gè)月,HR=0.549,p=0.0002;腫瘤緩解率分別為8.57％vs1.44％, p=0.0064。在研究截止日期后繼續(xù)7個(gè)月的隨訪結(jié)束時(shí)(中國人群有231例死亡)的數(shù)據(jù)顯示在中國人群 中FOLFOX4組仍維持總生存期獲益(FOLFOX4組5.90個(gè)月vs 阿霉素組4.30個(gè)月,死亡風(fēng)險(xiǎn)下降24.6％, HR=0.754，p=0.0281)。見表23。 在研究截止日期時(shí)(整體人群中有 266例死亡)，在意向治療人群中 FOLFOX4組和對(duì)照組(ITT, n=371)總生存期分別為6.40個(gè)月和4.97個(gè)月(p=0.0695)，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降20.3％(HR=0.797)。在研 究截止日期后繼續(xù)7個(gè)月的隨訪結(jié)束時(shí)(整體人群中有305例死亡)的數(shù)據(jù)顯示 FOLFOX4組仍維持 總生存獲益(FOLFOX4組6.47個(gè)月vs 對(duì)照組 4.90個(gè)月,死亡風(fēng)險(xiǎn)下降21.5％,HR=0.785,p=0.0425)。 總體人群各有效性指標(biāo)具體結(jié)果見表 24。 兒童患者 在兩項(xiàng)臨床I期(69名患者)和兩項(xiàng)臨床Ⅱ期(166名患者)研究中，對(duì)奧沙利鉑單一用藥進(jìn)行 了評(píng)估。共有235名實(shí)體瘤兒童患者(7月齡到22歲)接受了治療。 在一項(xiàng)臨床 II 研究中，每四周為一個(gè)周期，在用藥第1、8和15天(1個(gè)周期中)，將奧沙利鉑 持續(xù)2小時(shí)輸注給 43名難治性或復(fù)發(fā)性惡性實(shí)體瘤(主要為神經(jīng)母細(xì)胞瘤和骨肉瘤)患者，最多給予 6個(gè)周期。28名兒童患者在臨床I期研究中接受了治療，該研究共有6個(gè)劑量水平，從40mg/m?開 始，最高為110 mg/m?。對(duì)于3名接受110 mg/m?劑量的患者而言，2名患者出現(xiàn)了劑量限制性毒性 (DLT)，這種 DIT為外周感覺神經(jīng)性疾病。因此，推薦劑量(RD)被確定為90mgm?，在第1、8和 15 天經(jīng)靜脈給藥，每四周為一個(gè)周期。15 名患者接受了從臨床I期研究中獲得的推薦劑量 90 mg/m?靜 脈給藥，感覺異常(60％，G3/4:6.7％)、發(fā)熱(40％，G314:6.7％)和血小板減少癥(40％，G3/4: 26.7％)為觀察到的主要不良事件。 在第2項(xiàng)臨床I期研究中，每三周為一個(gè)周期，在第1天(1個(gè)周期中)，將奧沙利鉑通過靜脈持續(xù)2小 時(shí)輸注給26名兒童患者，該研究共有5個(gè)劑量水平，從100mg/m?開始，最高為160mgm?，最多給予6個(gè) 周期。在最后1個(gè)劑量水平時(shí)，每2周為一個(gè)周期，在第1天，給予奧沙利鉑85 mg/m?，最多9個(gè)周期。 患者患有轉(zhuǎn)移性或不能切除的實(shí)體瘤(主要為神經(jīng)母細(xì)胞瘤和腎上腺神經(jīng)節(jié)神經(jīng)母細(xì)胞瘤)，對(duì)于這些 腫瘤而言，不存在標(biāo)準(zhǔn)的治療，或者標(biāo)準(zhǔn)治療不再有效。在2名接受160mg/m?奧沙利鉑的患者中，觀 察到的DLT為外周感覺性神經(jīng)疾病。推薦劑量為130mg/m?,每3周為一個(gè)周期。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)85 mg/m?， 每2周為一個(gè)周期的劑量是可以耐受的?；谶@些研究，進(jìn)一步在臨床I期研究中，應(yīng)用了130mg/m?的 奧沙利鉑，每3周為一個(gè)周期，在第1天(1個(gè)周期中)持續(xù)2小時(shí)經(jīng)靜脈輸注給藥。 在一項(xiàng)臨床I期研究中，43名兒童患者因復(fù)發(fā)性或難治性胚胎CNS腫瘤而接受治療，治療在未出現(xiàn) 疾病進(jìn)展或不可接受的毒性下，最長可達(dá)12個(gè)月。在體重低于10kg的患者中，所應(yīng)用的奧沙利鉑劑量 為4.3mgkg。被報(bào)告的最常見的不良事件為白細(xì)胞減少癥(67.4％,G3/4:11.6％)、貧血(65.1％，G3/4: 4.7％)、血小板減少癥(65.1％,G3/4:25.6％)、嘔吐(65.1％,G3/4:7.0％)、中性粒細(xì)胞減少癥(58.1％, G3/4:16.3％)和外周感覺神經(jīng)病(39.5％,G3/4: 4.7％)。觀察到1例部分緩解病例(客觀緩解率: 2.3％)。 在第2項(xiàng)臨床I期研究中，123名兒童患者由于復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤、尤文氏肉瘤或外周PNET、骨肉瘤 橫紋肌肉瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤而接受治療，最長治療12個(gè)月或17個(gè)周期。在年齡小于12月齡的患者中， 所應(yīng)用的奧沙利鉑劑量為4.3mgkg.最常被報(bào)告的不良事件為外周感覺神經(jīng)病(53.2％,G3/4:14.9％)、 血小板減少癥(40.4％，G3/4:25.5％)、貧血(40.4％，G3/4:14.9％)、嘔吐(31.9％、G3/4:0％)、惡 心(29.8％，G3/4:2.1％)和AST增高(25.5％，G3/4:4.3％)。沒有觀察到緩解病例。 在105名兒童患者中，對(duì)第1個(gè)周期中可超濾鉑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了評(píng)估。在兒童患者中，應(yīng) 用群體藥代動(dòng)力學(xué)分析方法估計(jì)的平均清除率為4.70L。在兒童癌癥患者中，鉑清除率的患者間變異 性為40.9％。在超濾液中，當(dāng)奧沙利鉑的劑量為85mgm?時(shí)，鉑的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示: 12％ 為0.75 0.24 mcg/mL,AUC48為7.52 5.07mcg.hmL,AUC: 為8.83 1.57 mcg.h/mL，當(dāng)奧沙利鉑 的劑量為130 mg/m?時(shí)，鉑的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示:C…為1.10 0.43mcg/mL，AUCo.4為9.74 2.52 mcg.hmL，AUC.為17.30 5.34 mcg.hmL。在臨床I期研究中，對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)可評(píng)估的43名兒 童患者實(shí)施了藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)分析。結(jié)果顯示，在該兒童患者人群中，在AUC和安全性參數(shù)(胃腸 道疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病或血液學(xué)疾病)之間，不存在任何相關(guān)性。 在上述兒童患者人群中，尚未確立奧沙利鉑單藥使用的有效性。由于缺乏腫瘤反應(yīng)，兩項(xiàng)臨床口期 研究中的募集工作被停止。 胃癌輔助治療: 一項(xiàng)針對(duì) D2 切除術(shù)后的Ⅱ期和 Ⅲ期胃癌患者的Ⅲ期、空白對(duì)照、隨機(jī)化、開放的國際多中心臨 床試驗(yàn)(CLASSIC)，探討了卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX)在胃癌根治切除術(shù)后輔助化療對(duì)比術(shù)后 單純觀察的有效性和安全性。主要研究終點(diǎn)是3年無病生存期(DFS),次要研究終點(diǎn)是總生存期(OS)。 給藥方案為每3周一個(gè)治療周期;卡培他濱1000mg/m?，口服，每日2次，第1-15天治療，停藥1周; 奧沙利鉑 130mg/m?，靜脈輸注，第1天;共治療8個(gè)周期(24周)。此研究在中國大陸、韓國和中國 臺(tái)灣的 35 家中心開展。共 1035 例患者隨機(jī)分配到 XELOX組(n=520，50.2％)和對(duì)照組(n=515, 49.8％)，其中:中國大陸地區(qū)(n=100，9.7％)、韓國(n=910，87.9％)和臺(tái)灣地區(qū)(n=25，2.4％)。各 個(gè)區(qū)域分配到治療組和對(duì)照組的患者例數(shù)和患者基線特征見表 25和表26。從表 28 和表 29 中可看出，中國亞組 DFS,OS 數(shù)據(jù)與全球試驗(yàn)整體人群結(jié)果保持一致。中國亞組5年 DFS,OS數(shù)據(jù)與3年隨訪結(jié)果一致性良好。中國患者治療獲益趨勢(shì)明顯

藥理作用 奧沙利鉑為左旋反式二氨環(huán)已烷草酸鉑，在體液中通過非酶反應(yīng)取代不穩(wěn)定的草酸鹽配體，轉(zhuǎn)化 為具有生物活性的一水合和二水合 1，2-二氨基環(huán)己烷鉑衍生物。這些衍生物可以與 DNA 形成鏈內(nèi)和 鏈間交聯(lián)，抑制 DNA 的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。奧沙利鉑屬非周期特異性抗腫瘤藥。 動(dòng)物試驗(yàn)提示，奧沙利鉑具有抗結(jié)腸癌作用;與5-氟尿嘧啶合用，在 HT29 結(jié)腸病、GR 乳腺癌和 L1210 白血病模型中均顯示出強(qiáng)于單藥的抑瘤活性。 毒理研究 遺傳毒性 奧沙利鉑 Ames 試驗(yàn)結(jié)果為陰性，但離體L5178 小鼠淋巴瘤試驗(yàn)顯示奧沙利鉑對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞具 有致突變作用，離體人淋巴瘤細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和在體小鼠骨髓微核試驗(yàn)均顯示奧沙利鉑為斷裂劑。 尚未實(shí)施動(dòng)物長期給藥的致癌性研究。 生殖毒性 大鼠給予奧沙利鉑，每 21天為一個(gè)給藥周期，每周期連續(xù)給藥5天，給藥劑量達(dá)2mg/g/天(按 體表面積折算低于臨床推薦用藥劑量的 1/7)。雄性大鼠交配前連續(xù)給藥3個(gè)周期，雌性大鼠交配前連 續(xù)給藥2個(gè)周期。結(jié)果顯示，雌鼠的妊娠率未見影響，但奧沙利鉑升高胚胎的發(fā)育死亡率，導(dǎo)致早期 吸收胎增加、活胎數(shù)和胎仔成活率下降;胚胎生長延遲，胎仔重量下降。 犬給予奧沙利鉑，每 28天為一個(gè)給藥周期，每周期連續(xù)給藥5天，給藥劑量0.75mg/kg/天(按體 表面積折算約為臨床推薦用藥劑量的 16)，連續(xù)給藥3個(gè)周期，結(jié)果顯示，雄性動(dòng)物睪丸發(fā)生退化、 發(fā)育不全和萎縮。 分別在大鼠妊娠 1~5天、6~10 天或 11~16天給予奧沙利鉑，給藥劑量 1mgkg/天(按體表面積折算低于臨床推薦用藥劑量的 1/10)。當(dāng)在妊娠 6~10 天和 11~16 天給藥時(shí)，大鼠早期吸收胎增加。僅在 妊娠 6~10 天給藥時(shí)，奧沙利鉑影響胎仔生長，減輕胎仔重量，延遲骨化。

復(fù)合物中每個(gè)獨(dú)立的活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)尚未確定。奧沙利鉑130mg/m?靜脈輸注2小時(shí)， 每3周重復(fù)1次，用1~5個(gè)周期時(shí)，以及奧沙利鉑 85mg/m2靜脈輸注2小時(shí)，每2周重復(fù)1次，用 1~3 個(gè)周期時(shí)，其超濾鉑一各種形式未結(jié)合的鉑類(有活性和無活性)-藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見表30: 在2小時(shí)輸液結(jié)束時(shí)，15％的鉑存在于體循環(huán)中。剩余的85％迅速擴(kuò)散到組織內(nèi)或隨尿排出。由 于奧沙利鉑可與紅細(xì)胞和血漿蛋白進(jìn)行不可逆的結(jié)合，導(dǎo)致結(jié)合物的半衰期接近紅細(xì)胞和血漿白蛋白 的自然壽命。85mgm‘每2周1次或130mg/m?每3周1次，未見到血漿超濾液中有蓄積現(xiàn)象，第1周期 中可以保持穩(wěn)定狀態(tài)。個(gè)體間及個(gè)體內(nèi)差異通常較低。 在體外，代謝物被認(rèn)為是非酶性降解的結(jié)果。尚無證據(jù)表明細(xì)胞色素P40介導(dǎo)了二氨基環(huán)己烷環(huán) 的生物轉(zhuǎn)化。 奧沙利鉑在患者體內(nèi)要進(jìn)行充分的生物轉(zhuǎn)化。2小時(shí)輸注結(jié)束后，血漿超濾物中檢測(cè)不到完整的藥 物。幾種細(xì)胞毒性生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物包括一氯化物、二氯化物和二水合二氨基環(huán)已烷基鉑類成分等,均可在外 周循環(huán)系統(tǒng)中檢測(cè)出來，稍后，還可發(fā)現(xiàn)許多非活性的結(jié)合物。 鉑類主要經(jīng)尿排出，多在用藥后48小時(shí)內(nèi)清除。第5天時(shí)，大約有54％隨尿排出，只有不到 3％ 隨糞便排出。 腎功能受損患者 在不同程度腎功能患者中研究了奧沙利鉑的分布問題。奧沙利鉑的消除與肌酐清除率呈顯著相關(guān) 與腎功能正常(肌酐清除率(C1cr)>80mLmin)的患者相比，腎功能受損患者的血漿超濾(PUF)鉑 的人體總血漿清除率降低，輕度腎功能受損患者(C1c=50~80mmin)降低了34％，中度腎功能受損 患者(Clcr=30~49 mLmin)降低了57％，重度腎功能受損患者(Cicr<30mL/min)降低了79％。隨著腎 功能受損程度的增加尤其是在嚴(yán)重腎功能受損患者群中，B和y血漿超濾鉑的半衰期有增加的趨勢(shì)。然 而，由于個(gè)體差異大以及嚴(yán)重腎功能受損患者人數(shù)少(4名)，此結(jié)果還不具結(jié)論性。在嚴(yán)重腎功能受損 患者中，鉑經(jīng)尿液排泄率及超濾鉑的腎臟清除率也減少(見用法用量和注意事項(xiàng))。