本品主要成份為馬來酸阿伐曲泊帕
化學(xué)名稱:1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-環(huán)己基哌嗪-1
基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲?；鶀吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸馬來酸鹽
分子式: C29H34CI2N6O3S2·C4H4O4
分子量:765.73
輔料:乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂和薄膜包衣預(yù)混劑(胃溶型)。

本品為口服給藥。應(yīng)與食物同服，每天一次、連續(xù)口服5天。若出現(xiàn)漏服，應(yīng)在發(fā)現(xiàn)時立即服藥，并在次日按原計劃時間服用下一劑。不得通過增加單次的劑量以彌補漏服的劑量
在擇期行有創(chuàng)性檢查或手術(shù)前10至13天開始服用本品。根據(jù)患者的血小板計數(shù)選擇推薦劑量(參見表1)，在慢性肝病患者的臨床試驗中僅對本品每天一次:持續(xù)5天的給藥方案進行了研究?；颊邞?yīng)完成全部5天治療，并在末次給藥后的5至8天內(nèi)接受手術(shù)
表1:推薦劑量和持續(xù)時間:
監(jiān)測
在本品治療前和診斷性檢查/手術(shù)當(dāng)天測定血小板計數(shù)，確保血小板
升高至目標(biāo)水平。

以下嚴(yán)重不良反應(yīng)見[注意事項]:
·血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥
臨床試驗經(jīng)驗
由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，在某個藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一個藥物的臨床試驗中的發(fā)生率進行直接比較，并且可能并不反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。
通過兩項設(shè)計相同的國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(ADAPT-1和ADAPT-2)評估了阿伐曲泊帕的安全性，共430名慢性肝病相關(guān)血小板減少癥患者，在接受擇期診斷性檢查或手術(shù)之前，連續(xù)口服5天阿伐曲泊帕(n=274)或者安慰劑(n-156)，并在給藥后進行一次安
全性評估。根據(jù)基線時的平均血小板計數(shù)，將患者分為兩個隊列:
·低基線血小板計數(shù)隊列(<40x10°/L),口服本品60mg/次，每天一次，連續(xù)口服5天
·高基線血小板計數(shù)隊列(40~<50x10°/L)，口服本品40mg/次，每天一
表2匯總了兩項試驗合并數(shù)據(jù)中阿伐曲泊帕組(60mg或40mg)的常見不良反應(yīng)(發(fā)生率≥3％)
多數(shù)患者為男性(65％)，中位年齡為58歲(19-86歲):白人占60％、亞洲人占33％、黑人占3％，其他人種占3％。
表2:阿伐曲泊帕組中發(fā)生率≥3％的不良反應(yīng)(ADAPT-1研究及ADAPT-2研究合并數(shù)據(jù))
a按照阿伐曲泊帕組患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)發(fā)生率從高到低的順序排列(N=274)
對于低基線血小板計數(shù)隊列，60mg阿伐曲泊帕組和安慰劑組中的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7％(11/159)和13％(12/91)。對于高基線血小板計數(shù)隊列,40mg阿伐曲泊帕組和安慰劑治療組中的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8％(9/115)和3％(2/65)。阿伐曲泊帕組中常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為低鈉血癥。兩名接受阿伐曲泊帕治療的患者(0.7％)發(fā)生了低鈉血癥，而安慰劑組中沒有出現(xiàn)。
導(dǎo)致本品停藥的不良反應(yīng)包括貧血、發(fā)熱和肌痛;上述不良反應(yīng)都發(fā)生在本品(60mg)治療組，且各只有1名患者(0.4％)報告。
上市后經(jīng)驗
在本品批準(zhǔn)后使用期間已發(fā)現(xiàn)了以下不良反應(yīng)。因為這些不良反應(yīng)是由不確定規(guī)模的使用人群自發(fā)性地報告,并非總是能夠可靠地估計其發(fā)生頻率或建立與藥物暴露的因果關(guān)系。
免疫系統(tǒng)疾病:過敏反應(yīng)，包括瘙癢，皮疹，胸悶，紅斑，咽水腫，泛發(fā)性皮膚瘙癢，黃斑皮疹，面部胂脹和舌頭腫脹。

已在健康受試者中給予單次20mg阿伐曲泊帕，和可能會合并使用的藥物或者常用作藥代動力學(xué)研究的探針?biāo)幬?，進行了藥物相互作用研究。(參見表3).
表3:藥物相互作用:合并用藥中阿伐曲泊帕藥代動力學(xué)的變化
阿伐曲泊帕的影響
在體外，阿伐曲泊帕對CYP1A、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A無抑制作用，對CYP1A、CYP2B6、CYP2C和CYP3A無誘導(dǎo)作用，對CYP2C8和CYP2C9具有微弱誘導(dǎo)作用。
在體外，阿伐曲泊帕對有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(OAT)3和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)具有抑制作用，但對有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白多肽(OATP)1B1和1B3、有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白(OCT)2和OAT1無抑制作用。
轉(zhuǎn)運蛋白的影響
阿伐曲泊帕是P-糖蛋白(P-gp)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運底物(見表3)。阿伐曲泊帕不是OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OATI和OAT3的底物。

藥理作用
阿伐曲泊帕是一種可口服的小分子促血小板生成素(TPO)受體激動劑，可刺激骨髓祖細(xì)胞中巨核細(xì)胞的增殖和分化，從而增加血小板的生成。阿伐曲泊帕不與TPO競爭結(jié)合TPO受體，在血小板生成上與TPO具有累加效應(yīng)。
阿伐曲泊帕能使成人血小板計數(shù)出現(xiàn)劑量和暴露依賴性升高。在5天的治療療程中，治療開始后3至5天內(nèi)觀察到血小板計數(shù)增加，在10至13天后觀察到峰值，隨后，血小板計數(shù)逐漸減少，在35天后恢復(fù)至接近基線值。
毒理研究
遺傳毒性
阿伐曲泊帕Ames試驗、體外人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，雄性和雌性大鼠體內(nèi)的暴露量(以AUC計)分別為人推薦劑量(60mg/天)下暴露量的22和114倍時，阿伐曲泊帕對生育力和早期胚胎發(fā)育未見影響。
在胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予阿伐曲泊帕100、300、1000mg/kg/天，在具有母體毒性的高劑量(以AUC計，相當(dāng)于人體暴露量的190倍)下可見胎仔體重輕微下降。妊娠兔于器官發(fā)生期經(jīng)口給予阿伐曲泊帕100、300、600mg/kg/天，所有劑量組均可見自發(fā)流產(chǎn),300和600mg/kg/天劑量組可見母體體重下降和攝食量減少，該試驗低劑量100mg/kg/天下的暴露量為人推薦劑量(60mg/天)下AUC的10倍。大鼠和兔的胚胎-胎仔無影響劑量分別為100mg/kg/天(以AUC計，相當(dāng)于人體暴露量的53倍)和600mg/kg/天(以AUC計,相當(dāng)于人體暴露量的35倍)。
在圍產(chǎn)期發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠于器官發(fā)生期和哺乳期每日給予阿伐曲泊帕5~600mg/kg,100、300、600mg/kg/天劑量下產(chǎn)生母體毒性，導(dǎo)致總窩丟失，幼仔體重下降和死亡率升高，大部分幼仔于出生后第14~21天內(nèi)死亡。在50mg/kg/天(以AUC計，該劑量下母體暴露量相當(dāng)于人推薦劑量60mg/天暴露量的43倍，胎仔暴露量約相當(dāng)于3倍)劑量下
未見明顯母體毒性，但出生后第4天~21天的幼仔死亡率升高，且死亡持續(xù)于出生后第25天(以AUC計)，此劑量下還可見胎仔體重增重下降和性成熟延遲，對子代的行為或生殖功能無影響。在哺乳期大鼠中，阿伐曲泊帕可進入乳汁。
致癌性
在兩年致癌性試驗中，小鼠和大鼠分別經(jīng)口給予阿伐曲泊帕20、60、160mg/kg和20、50、160mg/kg。雌性大鼠在160mg/kg/天劑量下可見胃神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(腸嗜鉻細(xì)胞樣細(xì)胞)胃腫瘤(類癌)發(fā)生率升高，該劑量下的暴露量(以AUC計)相當(dāng)于人推薦劑量60mg/天暴露量的117
倍。胃類癌可能與毒性試驗中所觀察到的長期高胃泌素血癥有關(guān)。通常認(rèn)為嚙齒類動物中高胃泌素血癥相關(guān)的胃類癌在人類中低風(fēng)險或與人類相關(guān)性低。
幼齡動物毒性
在幼齡大鼠10周重復(fù)給藥毒性試驗中，幼齡大鼠經(jīng)口給予阿伐曲泊帕20~300mg/kg/天，未見藥物相關(guān)的死亡或異常臨床癥狀:100、300mg/kg/天劑量下胃出現(xiàn)劑量依賴性的腺上皮變性、再生性增生和萎縮，100mg/kg/天劑量下雄性大鼠的暴露量(以AUC計)相當(dāng)于人推薦劑
量60mg/天暴露量的14倍;雌性大鼠在300mg/kg/天劑量下可見腎臟局灶性礦化的背景性病變發(fā)生率增加，該劑量下雌性動物的暴露量(以AUC計)相當(dāng)于人推薦劑量60mg/天暴露量的50倍。

在10mg(最低獲批劑量的0.25倍)至80mg(最高獲批劑量的1.3倍)之間單次給予阿伐曲泊帕后，呈現(xiàn)出與劑量成比例變化的藥代動力學(xué)特征。健康受試者口服40mg本品后，峰濃度(Cmm)的幾何平均值(％CV)為166(84％)ng/mL，AUCo為4198 (83％)ng.hr/mL,在健康受試者和慢性肝病患者中，阿伐曲泊帕的藥代動力學(xué)特征相似。
吸收
口服的中位達(dá)峰時間(Tmax)為5至6小時。
食物影響
低脂膳食或高脂膳食不影響阿伐曲泊帕的AUCour和C與食物同服時，阿伐曲泊帕暴露量的變異度降低了40％-60％。本品與低脂或高脂膳食同服時，與空腹?fàn)顟B(tài)相比，Tm延遲了0至2小時(中位T_范圍為5至8小時)。
分布
阿伐曲泊帕的平均分布容積(％CV)為180L(25％)。阿伐曲泊帕與人血漿蛋白的結(jié)合度高于96％。
消除
阿伐曲泊帕的平均血漿消除半衰期(％CV)約為19小時(19％)
阿伐曲泊帕清除率的平均值(％CV)估計為6.9L/hr(29％)。
代謝
阿伐曲泊帕主要通過細(xì)胞色素P450(CYP)2C9和CYP3A4代謝。
排泄
本品88％經(jīng)糞便排泄，其中原型排泄占比34％。僅6％經(jīng)尿液排泄。
特殊人群
年齡(18-86歲)、體重(39-175kg)、性別、種族[白人、非洲裔美國人和東亞人(即日本人、中國人和韓國人)]、任何級別的肝功能損害[Child-Turcotte-Pugh,CTPA、B和C級,或終末期肝病模型(MELD)評分4-23]和輕度至中度腎功能損害(CLcr≥30mL/min)對阿伐曲泊帕的
藥代動力學(xué)均無有臨床意義的影響。年齡(<18歲)、重度腎功能損害(CLcr<30mL/min,Cockcroft-Gault)，以及血液透析，對阿伐曲泊帕藥代動力學(xué)的影響尚不清楚。

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