。
劑量
SEA
成人和青少年(12歲及以上)
本品的推薦劑量為100 mg, 每 4 周 一 次 。
CRSwNP
成人
本品的推薦劑量為100 mg, 每4周一次，皮下注射給藥。
EGPA

本品的推薦給藥劑量為300 mg, 每4周一次?？稍谏媳?、大腿或腹部皮下注 射，分3次進行，每次100 mg。
特殊人群用藥
老年患者(≥65歲):
基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，無需對老年患者進行劑量調(diào)整(參見

下表列出了在患有重度嗜酸粒細胞性哮喘的受試者的安慰劑對照研究中，接受 美泊利珠單抗100mg 皮下給藥 (n=263) 的不良反應(yīng)發(fā)生頻率，以及來自自發(fā)性上 市后報告的不良反應(yīng)。
在一項針對EGPA 受試者的52周雙盲安慰劑對照研究中(300 mg 美泊利珠單抗 皮下給藥n=68, 安慰劑n=68), 未發(fā)現(xiàn)不同于重度嗜酸粒細胞性哮喘研究中受試 者報告的其他不良反應(yīng)。
采用下述約定定義不良反應(yīng)頻率：十分常見(≥1/10)、常見(≥1/100-< 1/10)、偶見(≥1/1,000-<1/100)和罕見(≥1/10,000-<1/1,000)。
系統(tǒng)器官分類 不良反應(yīng) 發(fā)生頻率
感染及侵染類疾病 咽炎 常見
下呼吸道感染 常見
尿路感染 常見
免疫系統(tǒng)疾病 超敏反應(yīng)(全身性過敏)* 常見
速發(fā)過敏反應(yīng)** 罕見
神經(jīng)系統(tǒng)疾病 頭痛 十分常見
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病 鼻充血 常見
胃腸系統(tǒng)疾病 上腹痛 常見
皮膚及皮下組織類疾病 濕疹 常見
肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病 背痛 常見
全身性疾病及給藥部位各種 反應(yīng) 發(fā)熱 常見
給藥相關(guān)反應(yīng)(全身性非過 敏性)*** 常見
3

局部注射部位反應(yīng)**** 常見 _
*據(jù)報告，在重度嗜酸粒細胞性哮喘研究中，包括超敏反應(yīng)在內(nèi)的全身性反應(yīng)的整體發(fā)生 率與安慰劑組相似。所報告的不良反應(yīng)相關(guān)表現(xiàn)的示例和發(fā)病時間描述見

。
**來自自發(fā)性上市后報告。
***在重度嗜酸粒細胞性哮喘研究的受試者中，與全身性非過敏性給藥相關(guān)反應(yīng)相關(guān)的最 常見的表現(xiàn)是皮疹、潮紅和肌痛；這些表現(xiàn)的報告頻率并不高，在皮下接受美泊利珠單抗
100 mg的受試者中報告率<1％。
****與皮下注射相關(guān)的最常見的癥狀包括：疼痛、紅斑、腫脹、瘙癢和灼熱感。
在其他章節(jié)對以下不良反應(yīng)進行了更為詳細的討論：
● 超敏反應(yīng)(參見

)
因為臨床試驗是在各種不同的情況下開展，所以在一種藥物的臨床試驗中觀察 到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與在另一種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生 率進行比較，并且可能無法反映真實的發(fā)生率。
臨床試驗數(shù)據(jù)
SEA
在一項重度嗜酸粒細胞性哮喘青少年和成年患者的臨床開發(fā)計劃中對美泊利珠 單抗的安全性進行了評估，此項計劃由3項隨機化、安慰劑對照、多中心試驗 (n= 1327)組成。在為期24-52周的臨床試驗期間，受試者接受美泊利珠單抗或安慰劑 皮 下 (SC) 或靜脈 (IV) 給藥。與美泊利珠單抗100 mg 皮下給藥相關(guān)的不良反應(yīng) (n=263) 參見上表。在開放性擴展試驗中，治療持續(xù)中位時間為2.8年(范圍為 4周至4.5年)重度哮喘患者(n=998) 的美泊利珠單抗安全性特征與安慰劑對照試 驗中觀察到的結(jié)果相似。
CRSwNP
在一項隨機、安慰劑對照、多中心、52周治療試驗中，共評價了407例CRSwNP
患者(205687)?；颊呙?周一次接受100 mg 本品或安慰劑皮下給藥?；颊咴诤Y選
前有復(fù)發(fā)性 CRSwNP, 伴既往手術(shù)史，以及接受鼻用皮質(zhì)類固醇治療至少8周(參
見

)。在入組患者中，35％為女性，93％為白人，年齡范圍為18-82歲。
4

約2％接受100 mg 本品的患者因不良事件退出研究治療，接受安慰劑的患者為2％。
下表總結(jié)了 CRSwNP 試驗中≥3％本品治療患者發(fā)生且頻率高于安慰劑治療患 者的不良事件。
CRSwNP患者中發(fā)生率≥3％且高于安慰劑的本品不良事件
不良事件 新可來
(美泊利珠單抗100 mg皮下給藥)
(n=206) ％ 安慰劑
(n=201)
％
口咽疼痛 8 5
關(guān)節(jié)痛 6 2
上腹痛 3 2
腹瀉 3 2
發(fā)熱 3 2
鼻干燥 3 <1
皮疹 3 <1
全身性反應(yīng)，包括超敏反應(yīng)
在52周試驗中，100 mg 本品組發(fā)生全身反應(yīng)(過敏[I 型超敏反應(yīng)]和其他)的 患者百分比<1％,安慰劑組為<1％。100 mg 本品組<1％的患者報告了全身過敏性反 應(yīng) (I 型超敏反應(yīng)),而安慰劑組沒有患者報告。全身過敏性反應(yīng) (I 型超敏反應(yīng)) 的表現(xiàn)包括蕁麻疹、紅斑和皮疹，3種反應(yīng)中的一種發(fā)生在給藥當天。其他全身反 應(yīng)在100mg 本品組沒有患者報告，在安慰劑組的<1％患者中報告。
注射部位反應(yīng)
注射部位各種反應(yīng)(例如，紅斑和瘙癢)在100mg 本品組患者的發(fā)生率為2％, 安慰劑組患者為<1％。
EGPA
在一項隨機、安慰劑對照、多中心、52周試驗中，共對136例EGPA 受試者
進行了評價。受試者接受300mg 本品或安慰劑皮下給藥，每4周一次。納入的受 試者既往診斷為EGPA 至少6個月，有復(fù)發(fā)或難治性疾病史，且在入組前口服穩(wěn) 定劑量的潑尼松龍或潑尼松(每日口服糖皮質(zhì)激素OCS 劑量≥7.5 mg, 且≤50 mg)
5

至少4周(參見

)。其中，59％的受試者為女性，92％為白人，年齡 范圍為20歲至71歲。
全身性反應(yīng)，包括超敏反應(yīng)
在52周試驗中，發(fā)生全身性(過敏性和非過敏性)反應(yīng)的受試者百分比為：
本品300 mg 組6％,安慰劑組1％。本品300 mg 組4％受試者和安慰劑組1％受試 者報告全身性過敏/超敏反應(yīng)。本品300 mg 治療組報告的全身性過敏/超敏反應(yīng)的 表現(xiàn)包括皮疹、瘙癢、潮紅、疲乏、高血壓、軀干和頸部發(fā)熱感、四肢厥冷、呼吸 困難和喘鳴。本品300 mg 組1例(1％)受試者和安慰劑組0例受試者報告全身性 非過敏性反應(yīng)。本品300 mg 治療組報告的全身性非過敏性反應(yīng)表現(xiàn)為血管性水
腫。在接受本品300 mg 治療的受試者中，一半的(2/4)全身性反應(yīng)發(fā)生在給藥當 天。
注射部位反應(yīng)
在接受本品300 mg 治療的受試者中，注射部位反應(yīng)(如疼痛、紅斑、腫脹) 的發(fā)生率為15％,而安慰劑組為13％。
免疫原性
在接受本品100 mg 治療的患有重度嗜酸粒細胞性哮喘的成人和青少年受試者 中，15/260例(6％)出現(xiàn)了抗美泊利珠單抗抗體。本品100 mg 組中有1例患有重 度嗜酸粒細胞性哮喘的受試者檢出中和抗體?？姑啦蠢閱慰箍贵w使得美泊利珠單 抗清除率略微增加(約20％)。尚無證據(jù)表明抗美泊利珠單抗抗體滴度和嗜酸性
粒細胞水平變化之間存在關(guān)聯(lián)。存在抗美泊利珠單抗抗體的臨床意義尚不明確。
在接受本品40 mg 或100 mg 治療的其他適應(yīng)癥(患有重度嗜酸粒細胞性哮喘 6至11歲兒童)受試者中，2/35例(6％)在試驗起始的短期階段內(nèi)檢測到抗美泊 利珠單抗抗體。在試驗的長期階段，無兒童檢測到抗美泊利珠單抗抗體。
在接受本品100 mg 治療的6/196例(3％)CRSwNP 成人受試者中檢出抗美泊 利珠單抗抗體。在所有CRSwNP 受試者中均未檢出中和抗體。
在接受300 mg 本品治療的1/68例(<2％)EGPA 成人受試者中檢出抗美泊利 珠單抗抗體。在所有 EGPA 受試者中均未檢出中和抗體。
報告的抗美泊利珠單抗抗體發(fā)生率可能低估了實際發(fā)生率，因為在高藥物濃度 時試驗靈敏度較低。數(shù)據(jù)反映了特定試驗中美泊利珠單抗抗體試驗結(jié)果為陽性的受 試者百分比。試驗過程中觀察到的抗體陽性發(fā)生率可能很大程度上取決于多個因
6

素，包括檢測方法敏感性及特異性、檢測方法學、樣本處理、樣本采集時間、合并 用藥及基礎(chǔ)疾病。

)。
急性哮喘癥狀或疾病惡化
本品不得用于治療急性哮喘癥狀或急性發(fā)作。本品不得用于治療急性支氣管痙 攣或哮喘持續(xù)狀態(tài)。
治療期間可能發(fā)生哮喘相關(guān)不良癥狀或急性發(fā)作。如果在開始本品治療后哮喘 仍得不到控制或出現(xiàn)惡化，應(yīng)尋求醫(yī)療指導(dǎo)。
糖皮質(zhì)激素劑量降低
本品治療開始后，不得突然停用全身或吸入性糖皮質(zhì)激素 (ICS) 。 如有需
要，應(yīng)逐漸降低糖皮質(zhì)激素劑量，并且在醫(yī)生指導(dǎo)下進行。糖皮質(zhì)激素減量可能與 全身性戒斷癥狀和/或先前被全身糖皮質(zhì)激素治療抑制作用掩蓋的疾病有關(guān)。
寄生蟲(蠕蟲)感染
嗜酸性粒細胞可能參與某些蠕蟲感染的免疫應(yīng)答。臨床試驗受試者中排除了已
知感染寄生蟲的患者。目前尚不清楚本品是否會影響患者對寄生蟲感染的應(yīng)答。已
患有蠕蟲感染的患者應(yīng)在開始本品治療前進行蠕蟲感染治療。如果患者在接受本品 治療期間感染蠕蟲，而且對抗蠕蟲治療無應(yīng)答，應(yīng)考慮終止本品治療直至感染痊
愈。
機會性感染：帶狀皰疹

在重度嗜酸粒細胞性哮喘的臨床試驗中接受美泊利珠單抗治療的受試者中發(fā)生 了帶狀皰疹。如果從醫(yī)學角度適用，可考慮接種疫苗。
對駕駛和操作機械能力的影響
尚未開展本品對駕駛或操作機械能力影響的研究。根據(jù)本品的藥理學或不良反 應(yīng)特征，預(yù)計不會對此類活動產(chǎn)生不利影響。

生育力
尚無人體生育力數(shù)據(jù)。動物研究顯示抗白介素-5治療對生育力無不良影響。
妊娠期用藥
有關(guān)妊娠暴露的數(shù)據(jù)不足以提供有關(guān)藥物相關(guān)風險的信息。單克隆抗體(如美 泊利珠單抗)可隨著妊娠的進展以線性方式穿過胎盤，因此，在妊娠的中期和晚
期，對胎兒的潛在影響可能會更大。在食蟹猴中進行的產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)育研究中，在 導(dǎo)致暴露量約為人體最大推薦劑量(MRHD)300 mg 皮下注射時暴露量約9倍的 劑量下，沒有證據(jù)表明在整個妊娠期間靜脈給予美泊利珠單抗會對胎仔造成傷害。 只有在對母親的預(yù)期收益超過了對胎兒的潛在風險時，才可在妊娠期使用美泊利珠 單抗。
哺乳期用藥
目前尚未獲得有關(guān)美泊利珠單抗排泄至人乳汁中的數(shù)據(jù)。但是，美泊利珠單抗 可分泌至食蟹猴的母乳中(參見

。
尚未確定美泊利珠單抗在12歲以下中國兒童患者中的安全性和有效性。
8

CRSwNP
尚未在18歲以下CRSwNP 患者中確定安全性和有效性。
EGPA
尚未在18歲以下EGPA 患者中確定安全性和有效性。

藥效學
在臨床試驗中，美泊利珠單抗治療后可觀察到血嗜酸性粒細胞持續(xù)減少。在治 療4周內(nèi)即可在下述指定人群中觀察到降低，并持續(xù)整個治療期間。
SEA
在血嗜酸性粒細胞水平>200個細胞/mcL 的患有其他嗜酸性粒細胞性疾病(哮 喘)的成人受試者中，評價了皮下(SC) 或靜脈 (IV) 重復(fù)給予美泊利珠單抗后的 藥效學應(yīng)答(血嗜酸性粒細胞減少)。受試者接受美泊利珠單抗4種劑量中的1種 (每28天給藥一次，共3次):12.5mg SC 、125mgSC 、250 mgSC或75mgIV。
9

70例隨機入組受試者中有66例完成試驗。與基線水平相比，血嗜酸性粒細胞呈劑 量依賴性降低。至第3天(給藥后48小時),所有治療組的血嗜酸性粒細胞水平均 降低。在第84天(末次給藥后4周),在12.5mg SC、75mgIV、125mg SC和250 mg SC治療組中，血嗜酸性粒細胞相對基線的幾何平均降幅分別為64％、78％、84％ 和90％。模型估計的在第84天產(chǎn)生50％和90％最大血嗜酸性粒細胞降幅所對應(yīng)的 給藥劑量(皮下給藥)分別為11mg 和99mg。在全球Ⅲ期臨床有效性研究中，患 有重度嗜酸粒細胞性哮喘的成人和青少年受試者接受美泊利珠單抗100 mg 皮下注 射每4周一次持續(xù)32周后，血嗜酸性粒細胞幾何平均計數(shù)降至40個/mcL, 較安慰 劑組降幅達84％。在中國Ⅲ期臨床試驗201536中，患有重度嗜酸粒細胞性哮喘的 中國成人受試者接受美泊利珠單抗100mg 皮下注射每4周一次持續(xù)52周后，與安 慰劑相比，第4周血嗜酸性粒細胞降幅為87％,并在整個治療期間維持此效應(yīng)，第 52周降幅為84％。中國臨床試驗中血嗜酸性粒細胞的降幅與在全球受試者中獲得的 數(shù)據(jù)一致。
在全球開放性擴展研究中，在治療持續(xù)中位時間為2.8年(范圍為4周至4.5 年)的重度哮喘患者 (n=998) 中觀察到嗜酸性粒細胞的降幅得以持續(xù)。
還評估了適應(yīng)癥(6至11歲患有重度嗜酸粒細胞性哮喘兒童)的藥效學應(yīng)答 (嗜酸性粒細胞減少)。每4周SC 給予40 mg 美泊利珠單抗治療52周后，血嗜 酸性粒細胞的幾何平均計數(shù)降低為48個/mcL, 相對于基線降幅達85％。
在成人、青少年和兒童中，該降幅在治療4周內(nèi)即可觀察到，并且該效應(yīng)維持 在整個治療期間。
CRSwNP
在全球研究205687的CRSwNP 受試者中，每4周一次以100 mg 皮下給藥52 周后，血嗜酸粒細胞幾何平均計數(shù)降至60個細胞/mcL, 較安慰劑下降83％。這一 降幅在治療后4周內(nèi)觀察到，并在整個治療期間維持。在研究209692 (MERIT)
中，總體受試者接受每4周一次100 mg 皮下注射美泊利珠單抗后的血嗜酸粒細胞 反應(yīng)與研究205687中總體受試者的結(jié)果相似，第52周幾何平均計數(shù)較安慰劑下降
85％。
EGPA
EGPA 成人受試者接受美泊利珠單抗300 mg 皮下注射每4周一次持續(xù)52周 后，血嗜酸性粒細胞幾何平均計數(shù)降至38個/mcL。與安慰劑組相比降幅為83％,
此降幅在治療4周內(nèi)即可觀察到(參見

)。
10

對于患有其他嗜酸性粒細胞性疾病 (HES) 的成人和青少年，每4周一次皮下 注射給予美泊利珠單抗300 mg, 持續(xù)32周后，血嗜酸性粒細胞幾何平均計數(shù)降至 70個細胞/mcL。與安慰劑組相比幾何平均降幅為92％。
藥代動力學
美泊利珠單抗12.5mg 至250 mg 劑量皮下給予患有哮喘的成人受試者后，表 現(xiàn)出大致與劑量成正比的藥代動力學特征。在CRSwNP 或 EGPA 成人受試者中觀 察到的美泊利珠單抗藥代動力學特征與在患有重度嗜酸粒細胞性哮喘的成人和青少 年受試者中觀察到的藥代動力學特征相似。
皮下給予300 mg 美泊利珠單抗后的全身暴露量約為給予100 mg 美泊利珠單 抗后暴露量的3倍。
吸收
對患有重度嗜酸粒細胞性哮喘的成人和青少年受試者在上臂皮下注射100 mg 美泊利珠單抗后，估計美泊利珠單抗的生物利用度約為80％。
每4周一次重復(fù)皮下給藥后，穩(wěn)態(tài)時蓄積程度約為2倍。
分布
對于體重為70kg 的患有其他嗜酸性粒細胞性疾病(哮喘)的成人受試者，美 泊利珠單抗的中央分布容積估計值約為3.6L。
代謝
美泊利珠單抗是一種人源化IgG1 單克隆抗體，可被體內(nèi)廣泛分布且并不局限 于肝組織的蛋白水解酶降解。
消除
患有重度嗜酸粒細胞性哮喘的成人受試者皮下注射美泊利珠單抗后，平均終末 半衰期 (t1/2) 范圍在16-22天之間。對于體重為70kg 的患有重度嗜酸粒細胞性 哮喘的成人和青少年患者，美泊利珠單抗的表觀清除率估計為0.28 L/ 天。
特殊人群
種族和男/女性患者：群體藥代動力學分析表明，種族和性別對美泊利珠單抗 的清除沒有顯著影響。
中國Ⅲ期臨床試驗201536

根據(jù)研究201536通過非房室模型分析和群體PK 分析所獲得的PK 數(shù)據(jù)，中 國患有重度嗜酸粒細胞性哮喘的成人受試者接受美泊利珠單抗100 mg 皮下注射每 4周一次所獲得的PK 參數(shù)與國外受試者所獲得數(shù)據(jù)相似，表明美泊利珠單抗在中 國受試者中的種族差異風險較低。
ⅢI期臨床試驗209692
對采集的稀疏PK 數(shù)據(jù)進行的群體藥代動力學分析結(jié)果顯示，中國和日本患有 CRSwNP的成人受試者接受美泊利珠單抗100 mg 皮下注射每4周一次所獲得的
PK 參數(shù)與全球研究205687的國外受試者所獲得的數(shù)據(jù)相似，表明中國受試者中 美泊利珠單抗PK 不具有臨床相關(guān)的種族差異。
年齡：群體藥代動力學分析表明，年齡對美泊利珠單抗的清除沒有顯著影響。
兒童患者：在開放性臨床試驗的最初12周治療階段，對適應(yīng)癥(6至11歲患 有重度嗜酸粒細胞性哮喘受試者)進行SC 給藥后的美泊利珠單抗藥代動力學進行 了研究。40mg (對于體重<40kg 的兒童)或100 mg (對于體重≥40kg 的兒童) SC 給藥后的暴露量(AUC) 分別為接受100 mg 的成人和青少年的暴露量的1.32 和1.97倍。基于這些結(jié)果，對6至11歲兒童每4周一次40mg SC劑量的模擬，
無論其體重如何，所產(chǎn)生的預(yù)期暴露量與成人和青少年相似。
腎功能損害患者：未開展臨床試驗研究腎功能損害對美泊利珠單抗的藥代動力 學影響?；谌后w藥代動力學分析，肌酐清除率值為50至80 mL/min的受試者與 腎功能正?；颊咧g，美泊利珠單抗清除率相似。肌酐清除率值<50mL/min 的受 試者中的數(shù)據(jù)有限，但是，美泊利珠單抗不經(jīng)腎臟清除。
肝功能損害患者：未開展臨床試驗研究肝功能損害對美泊利珠單抗的藥代動力 學影響。由于美泊利珠單抗被廣泛分布的蛋白水解酶(并不局限于肝組織)降解， 因此肝功能變化不太可能對美泊利珠單抗的消除產(chǎn)生影響。
藥物相互作用研究
未對本品開展正式的藥物相互作用研究。在Ⅲ期研究的群體藥代動力學分析 中，沒有常用合并小分子藥物對美泊利珠單抗暴露量有影響的證據(jù)。

SEA 臨床有效性
全球臨床試驗

在研究期為24-52周、患者年齡≥12歲的三項隨機、雙盲、平行對照組臨床試 驗中評價了美泊利珠單抗治療重度嗜酸粒細胞性哮喘患者目標人群的有效性。所有 受試者在接受當前標準治療(至少包括高劑量的吸入性糖皮質(zhì)激素[ICS] 額外的維 持治療)時仍得不到控制(前12個月內(nèi)至少經(jīng)歷兩次重度急性發(fā)作),或者依賴于 全身性糖皮質(zhì)激素用藥。額外的維持治療包括長效β2-腎上腺素能激動劑(LABA)、
白三烯調(diào)節(jié)劑、長效毒蕈堿拮抗劑 (LAMA) 、 茶堿和口服糖皮質(zhì)激素 (OCS)。
兩項哮喘急性發(fā)作研究MEA112997和 MEA115588 合計入組了1192例患者， 其中60％為女性，平均年齡49歲(范圍12-82)。接受 OCS 維持治療的患者比例 分別為31％和24％。要求受試者在過去12個月內(nèi)有2次或2次以上需要口服或全 身性糖皮質(zhì)激素治療的重度哮喘急性發(fā)作史，并在基線時肺功能有下降(成人使用 支氣管擴張劑前FEV?<80％預(yù)計值，青少年<90％預(yù)計值)。前一年的平均急性發(fā)作 次數(shù)為3.6次，使用支氣管擴張劑治療前的平均FEV? 占預(yù)計值百分比為60％。受試 者在研究期間繼續(xù)接受其既有哮喘藥物的治療。
口服糖皮質(zhì)激素減量試驗MEA115575共入組135例(其中55％為女性；平均 年齡50歲)每日接受OCS(5-35mg/d) 以及高劑量ICS 另一種維持藥物治療的患 者。
劑量范圍探索有效性MEA112997(DREAM)研究
MEA112997研究(在616例重度嗜酸粒細胞性哮喘患者中開展的一項為期52 周的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組、多中心研究)中，經(jīng)靜脈給予美泊利珠 單抗75 mg 、250 mg或750 mg 劑量時，美泊利珠單抗組具有臨床意義的哮喘急性 發(fā)作(定義是需要使用口服/全身性糖皮質(zhì)激素和/或住院和/或急診就診的哮喘急性加 重)較安慰劑組顯著下降(參見表1)。
表1:意向治療人群中第52周時具有臨床意義的哮喘急性發(fā)作發(fā)生頻率
靜脈注射美泊利珠單抗 安慰劑
75 mg n=153 250 mg n=152 750 mg n=156 n=155
哮喘急性發(fā)作發(fā)生 率/年 1.24 1.46 1.15 2.40
百分比降幅 48％ 39％ 52％
發(fā)生率比值(95％ CI) 0.52(0.39,
0.69) 0.61(0.46,0.81) 0.48(0.36,0.64)
p值 <0.001 <0.001 <0.001
哮喘急性發(fā)作減少MEA115588(MENSA)研究

MEA115588 是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組、多中心研究，在576 例重度嗜酸粒細胞性哮喘(定義是開始治療時外周血液嗜酸性粒細胞≥150個細胞 /μL,或過去12個月內(nèi)≥300個細胞/μL) 患者中評價美泊利珠單抗作為聯(lián)合維持治 療的有效性和安全性。
患者經(jīng)皮下接受美泊利珠單抗100 mg、經(jīng)靜脈接受美泊利珠單抗75mg 或安慰 劑治療，每4周一次，共32周。主要終點是具有臨床意義的哮喘急性發(fā)作頻率，兩 個美泊利珠單抗治療組的哮喘急性發(fā)作率的降幅與安慰劑相比均具有統(tǒng)計學意義 (p<0.001)。接受皮下美泊利珠單抗或安慰劑治療患者的主要和次要終點參見表2。
表2:意向治療人群第32周時主要和次要終點的結(jié)果(MEA115588)
美泊利珠單抗100 mg
(皮下給藥)
N=194 安慰劑
N=191
主要終點
具有臨床意義的哮喘急性發(fā)作頻率
哮喘急性發(fā)作發(fā)生率/年 0.83 1.74
百分比降幅
發(fā)生率比值(95％CI) 53％
0.47(0.35,0.64) -
p值 <0.001
次要終點
需要住院/急診就診的哮喘急性發(fā)作頻率
哮喘急性發(fā)作發(fā)生率/年 0.08 0.20
百分比降幅
發(fā)生率比值(95％CI) 61％
0.39(0.18,0.83) 一
p值 0.015
需要住院的哮喘急性發(fā)作頻率
哮喘急性發(fā)作發(fā)生率/年 0.03 0.10
百分比降幅
發(fā)生率比值(95％CI) 69％
0.31(0.11,0.91) 一
p值 0.034
32周時使用支氣管擴張劑前的FEV? (mL)
基 線 ( S D ) 1730(659) 1860(631)
相對于基線的平均變化 (SE) 183(31) 86(31)
差值(美泊利珠單抗對比安 慰劑) 98
95％CI (11,184)
p值 0.028
第32周時的圣喬治呼吸問卷(SGRQ)
基 線 ( S D ) 47.9(19.5) 46.9(19.8)
相對于基線的平均變化 (SE) -16.0(1.1) -9.0(1.2)
14

差值(美泊利珠單抗對比安 慰劑) -7.0
95％CI (-10.2,-3.8)
p值 <0.001
按基線血嗜酸性粒細胞計數(shù)分層的哮喘急性發(fā)作頻率的降幅
表3給出了兩項哮喘急性發(fā)作研究 (MEA112997 和 MEA115588) 中按基線血 嗜酸性粒細胞計數(shù)總結(jié)的匯總分析結(jié)果。安慰劑組哮喘急性發(fā)作頻率隨基線血嗜酸 性粒細胞計數(shù)升高而升高。血嗜酸性粒細胞計數(shù)更高的患者中，美泊利珠單抗治療 后的降幅更高。
表3:按基線血嗜酸性粒細胞計數(shù)分層的重度嗜酸粒細胞性哮喘患者中具有臨床意義的急 性發(fā)作頻率的匯總分析
美泊利珠單抗75mg
IV/100 mg SC
N=538 安慰劑
N=346
MEA112997 MEA115588
<150個細胞/μL
n 123 66
哮喘急性發(fā)作發(fā)生率/年 1.16 1.73
美泊利珠單抗vs.安慰劑
發(fā)生率比值(95％CI) 0.67(0.46,0.98) ---
150至<300個細胞/μL
n 139 86
哮喘急性發(fā)作發(fā)生率/年 1.01 1.41
美泊利珠單抗vs.安慰劑
發(fā)生率比值(95％CI) 0.72(0.47,1.10) ---
300至<500個細胞/μL
n 109 76
哮喘急性發(fā)作發(fā)生率/年 1.02 1.64
美泊利珠單抗vs.安慰劑
發(fā)生率比值(95％CI) 0.62(0.41,0.93) ---
≥500個細胞/μL
n 162 116
哮喘急性發(fā)作發(fā)生率/年 0.67 2.49
美泊利珠單抗vs.安慰劑
發(fā)生率比值(95％CI) 0.27(0.19,0.37)
口服糖皮質(zhì)激素減量研究MEA115575(SIRIUS)

MEA115575 在重度嗜酸粒細胞性哮喘受試者中評價了皮下給予美泊利珠單抗 100mg 在維持哮喘控制的同時減少維持性口服糖皮質(zhì)激素(OCS) 劑量的作用。患 者在基線時血嗜酸性粒細胞計數(shù)≥150/μL 或在篩選前12個月內(nèi)血嗜酸性粒細胞計數(shù) ≥300/μL?；颊咴谥委熎陂g每4周接受一劑美泊利珠單抗或安慰劑治療。患者在研究 期間繼續(xù)接受其既有哮喘藥物治療不變只要能維持哮喘控制，但 OCS 劑量除外， OCS 在其減量期間(第4-20周)每4周減量一次。
共入組135例患者：平均年齡50歲，55％為女性，48％已接受口服糖皮質(zhì)激素 治療至少5年?；€平均潑尼松等效劑量約為13 mg/d。
主要終點是在維持哮喘控制的同時，OCS 日劑量(第20-24周)較基線下降達 到預(yù)先設(shè)定的不同百分比類別(參見表4)的受試者比例相對于安慰劑組的下降百 分比。預(yù)先設(shè)定的百分比降幅類別是從劑量優(yōu)化期結(jié)束開始潑尼松劑量降幅的百分 比，范圍在減少90％-100％到無減少之間。美泊利珠單抗和安慰劑之間的比較具有 統(tǒng)計學意義 (p=0.008)。
表4: MEA115575中主要和次要終點的結(jié)果
ITT人群
美泊利珠單抗
100 mg
(皮下給藥)
N=69 安慰劑
N=66
主要終點
OCS相對于基線的百分降幅(第20-24周)
90％-100％ 16(23％) 7(11％)
75％-<90％ 12(17％) 5(8％)
50％-<75％ 9(13％) 10(15％)
>0％-<50％ 7(10％) 7(11％)
OCS未減量/哮喘未得到控制/ 退出治療 25(36％) 37(56％)
比值比(95％CI) 2.39(1.25,4.56)
p值 0.008
次要終點(第20-24周)
OCS日劑量降至0mg/d 10(14％) 5(8％)
比值比(95％CI) 1.67(0.49,5.75)
p值 0.414
OCS日劑量降至≤5mg/d 37(54％) 21(32％)
比值比(95％CI) 2.45(1.12,5.37)
p值 0.025
OCS日劑量相對于基線的百分 降幅中位數(shù)(95％CI) 50.0(20.0,75.0) 0.0(-20.0,33.3)
16

中位數(shù)差異(95％CI) -30.0(-66.7,0.0)
p值 0.007
在重度嗜酸粒細胞性哮喘中進行的開放性擴展研究MEA115666(COLUMBA)、 MEA115661(COSMOS)和201312(COSMEX)
在開放性擴展研究MEA115666 、MEA115661和201312中，治療持續(xù)中位時間 為2.8年(范圍為4周至4.5年)的重度嗜酸粒細胞性哮喘患者 (n=998) 中美泊利 珠單抗的長期有效性特征與3項安慰劑對照研究基本一致相似。
青少年人群
SEA
在MEA115588 和雙盲安慰劑對照研究200862中，有34例青少年(12-17歲)。 在這34例受試者中：12例接受安慰劑，9例接受美泊利珠單抗75mg 靜脈給藥，13 例接受美泊利珠單抗100 mg 皮下給藥。在這些研究的合并分析中，與安慰劑相比， 美泊利珠單抗治療組青少年中觀察到臨床顯著的急性發(fā)作減少40％(比率比為0.60; 95％CI:0.17,2.10)。
中國ⅢI期臨床試驗201536:哮喘急性發(fā)作研究
這是一項雙盲、安慰劑對照、平行組研究，共入組149例美泊利珠單抗治療受 試者和151例安慰劑治療受試者，這些受試者年齡均≥12歲并患有重度嗜酸粒細胞 性哮喘。所有受試者在接受當前標準治療(至少包括高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素[ICS] 額外的維持治療)時仍得不到控制(前12個月內(nèi)至少經(jīng)歷兩次需要系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激 素[SCS]治療的哮喘急性發(fā)作，對于接受SCS 維持治療的受試者，哮喘急性發(fā)作時 須將 SCS 劑量增至≥2倍并治療至少3天)。高劑量ICS 劑量需為≥500 mcg/天 丙酸氟替卡松(FP) 或等效劑量(對于ICS/LABA 復(fù)方制劑，舒利迭50/250 mcgbid 及以上或等效劑量符合此項標準)。額外的維持治療包括長效β2-腎上腺素能激動劑 (LABA)、 白三烯調(diào)節(jié)劑或茶堿等，需在篩選訪視前已規(guī)律使用至少3個月。在 入組研究時根據(jù)血嗜酸性粒細胞計數(shù)對受試者進行分層(約40％受試者<300個細胞 /μLvs 近60％受試者≥300個細胞/μL)。
患者接受美泊利珠單抗100 mg 皮下注射或安慰劑注射，每4周一次，持續(xù)52 周。主要終點是具有臨床意義的哮喘急性發(fā)作率，貝葉斯動態(tài)借用 (BDB) 分析表 明，在52周治療期內(nèi)，與安慰劑組相比，美泊利珠單抗100mgSC 組具有臨床意義
17

的哮喘急性發(fā)作率顯著降低，該結(jié)果具有臨床意義和統(tǒng)計學顯著差異(表5)。頻 率學分析結(jié)果進一步支持了美泊利珠單抗在中國受試者中的治療獲益，確定的發(fā)生 率比值為0.35(95％ CI [0.24,0.50])。研究201536中，美泊利珠單抗SC 組的哮 喘急性發(fā)作率相比安慰劑組降低了65％。
表5 主要終點分析：具有臨床意義的急性發(fā)作(研究201536,MITT人群)
安慰劑
(N=151) 美泊利珠單抗 100 mg SC (N=149)
n(％)[事件數(shù)] n(％)[事件數(shù)]
所有治療期間急性發(fā)作 81(53.6)[209] 43(28.9)[78]
治療期間具有臨床意義 的急性發(fā)作 79(52.3)[203] 43(28.9)[73]
哮喘急性發(fā)作率/年 1.31 0.45
美泊利珠單抗vs安慰 劑對照
貝葉斯動態(tài)借用法
后驗均值 0.41
后驗中位值 0.41
90％可信區(qū)間 (0.31,0.51)
95％可信區(qū)間 (0.28,0.53)
Pr(發(fā)生率比值<1|數(shù) 據(jù))a >0.999
頻率學方法b
發(fā)生率比值(美泊 利珠單抗/安慰劑) 0.35
95％置信區(qū)間 (0.24,0.50)
p值c <0.001
如果發(fā)生率比值(美泊利珠單抗/安慰劑)小于1的后驗概率>0.95,則 美泊利珠單抗結(jié)果為陽性。
頻率學方法僅基于研究201536觀察到的數(shù)據(jù)。
如果p 值<0.05,則美泊利珠單抗結(jié)果為陽性。
表6為美泊利珠單抗治療和安慰劑治療受試者的所有5個次要終點結(jié)果，在5
項預(yù)先設(shè)定的次要終點中，4項次要終點的結(jié)果均顯示美泊利珠單抗相較安慰劑的
差異達到了統(tǒng)計學顯著性，支持美泊利珠單抗的優(yōu)效性。雖然美泊利珠單抗組需要
住院的哮喘急性發(fā)作的頻率較安慰劑組無顯著統(tǒng)計學差異(p=0.054), 但計算得出
的發(fā)生率比值的趨勢顯示有利于美泊利珠單抗治療組。綜上所述，所有次要終點的
18

分析結(jié)果均支持主要終點的分析結(jié)果。
表 6 第52周次要終點分析(研究201536,MITT人群)
安慰劑
(N=151) 美泊利珠單抗 100 mg SC (N=149)
至首次發(fā)生具有臨床意義的哮喘急性發(fā)作的時間
哮喘急性發(fā)作率(Kaplan-Meier估計值)a 53.6％ 28.4％
95％CI (45.74,61.84) (21.86,36.44)
風險比(美泊利珠單抗/安慰劑)a 0.38
95％CI (0.26,0.56)
p值 <0.001
圣喬治呼吸問卷(較基線的變化)
n 124 136
LS均值(SE) 31.64(1.577) 24.54(1.526)
LS均值變化(SE) -7.20(1.577) -14.29(1.526)
美泊利珠單抗vs安慰劑b
平均差 -7.10
95％置信區(qū)間 (-11.42,-2.78)
p值 0.001
支氣管擴張劑給藥前FEV? (較基線的變化)
n 114 130
LS均值(SE) 1692.46
(35.488) 1829.58
(34.341)
LS均值變化(SE) 125.67(35.488) 262.79
(34.341)
美泊利珠單抗vs安慰劑b
差值 137.13
95％置信區(qū)間 (39.79,234.46)
p值 0.006
需要住院治療或急診科就診的具有臨床意義的哮喘 急性發(fā)作
哮喘急性發(fā)作率/年 0.10 0.03
發(fā)生率比值(美泊利珠單抗/安慰劑)e 0.30
95％CI (0.12,0.77)
p值 0.012
需要住院治療的具有臨床意義的哮喘急性發(fā)作c
哮喘急性發(fā)作率/年 0.05 0.02
發(fā)生率比值(美泊利珠單抗/安慰劑)c 0.32
95％CI (0.10,1.02)
p值 0.054
ED=急診科，F(xiàn)EV1=第一秒用力呼氣量，n=在既定時間點具有可分析數(shù)據(jù)的受試者人
數(shù) ，OCS=口服糖皮質(zhì)激素；LS=最小二乘，SE=標準誤
CRSwNP 的臨床有效性

兩項Ⅲ期研究(研究205687[SYNAPSE]和研究209692[MERIT]) 評價了美泊 利珠單抗作為成人受試者未充分控制CRSwNP 的聯(lián)合維持治療的臨床有效性。
研究205687(SYNAPSE)
這是一項52周隨機、雙盲、安慰劑對照研究，評價了407 例年齡≥18歲的 CRSwNP 受試者。
受試者須滿足以下條件方可入組研究：鼻塞VAS 癥狀評分>5分(最高10分)、 總體VAS 癥狀評份>7分(最高10分)以及雙側(cè)內(nèi)鏡下NP 評分≥5分(最高8分， 每側(cè)鼻腔最低2分);在過去10年內(nèi)接受過至少一次鼻息肉手術(shù)。
關(guān)鍵基線特征包括內(nèi)鏡下NP 總分均值 (SD):5.5(1.29) 、 鼻塞VAS 評分均 值 (SD):9.0(0.83) 、 總體VAS 癥狀評分均值 (SD):9.1(0.74) 、 嗅覺喪失 VAS 評分均值 (SD):9.7(0.72) 和 SNOT-22 均值 (SD):64.1(18.32) 。 嗜酸 粒細胞計數(shù)幾何均值為390個細胞/μL(95％CI:360,420) 。 另外，27％受試者患 有阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病 (AERD),48％ 受試者在過去12個月內(nèi)接受至少1 個療程的OCS 治療CRSwNP。
受試者接受美泊利珠單抗100 mg 或安慰劑每4周一次皮下給藥，聯(lián)合鼻用皮 質(zhì)類固醇背景治療。
協(xié)同主要終點為第52周內(nèi)鏡下 NP 總分較基線的變化和第49-52周平均鼻塞 VAS 評分較基線的變化。關(guān)鍵次要終點為截至第52周至首次NP 手術(shù)的時間(手 術(shù)定義為任何需要使用儀器切除鼻腔內(nèi)組織的程序[例如息肉切除術(shù)])。接受美泊 利珠單抗治療的患者第52周內(nèi)鏡下NP 總分和第49-52周鼻塞VAS 評分改善(降 低)的幅度顯著大于安慰劑組受試者，所有次要終點在統(tǒng)計學意義上有利于美泊利 珠單抗(見表8和圖1)。
表7.研究205687 (SYNAPSE) 主要終點和次要終點的結(jié)果總結(jié)
安慰劑
(N=201) 美泊利珠單抗 100 mg SC (N=206)
協(xié)同主要終點
第52周內(nèi)鏡下總分a
基線評分中位數(shù)(最小值，最大值) 較基線的中位變化
P 值 b 6.0(0,8)
0.0 5.0(2,8) -1.0
5 <0.001
20

安慰劑
(N=201) 美泊利珠單抗 100 mg SC (N=206)
中位數(shù)差異(95％CI)° 改善≥1分，n(％)
改善≥2分，n(％) 57(28)
26(13) -0.73(-1.11,-0.34)
104(50) 74(36)

安慰劑
(N=201) 美泊利珠單抗 100 mg SC (N=206)
鼻塞VAS評分(第49-52周)a
基線評分中位數(shù)(最小值，最大值)
較基線的中位變化 P 值
中位數(shù)差異(95％CI)c 改善≥1分，n(％)
改善≥3分，n(％)d 9.14(5.31,10.00) -0.82
100(50) 73(36) 9.01(6.54,10.00) -4.41
<0.001
-3.14(-4.09,-2.18)
146(71)
124(60)
關(guān)鍵次要終點
至首次鼻手術(shù)的時間
接受手術(shù)的受試者 46(23)
風險比(美泊利珠單抗/安慰劑)(95％ CI)e 048302,0.70
P值 0.003
其他次要終點
總體VAS評分(第49-52周)a
基線評分中位數(shù)(最小值，最大值)
較基線的中位變化 P 值
中位數(shù)差異(95％CI)C 改善≥2.5分(％)f 9.20(7.21,10.00) -0.90
40 9.12(7.17,10.00) -4.48
<0.001
-3.18(-4.10,-2.26)
64
第52周SNOT-22總分a,B
n 198 205
基線評分中位數(shù)(最小值，最大值) 64.0(19,110) 64.0(17,105)
較基線的中位變化 -14.0 -30.0
P值b <0.001
中位數(shù)差異(95％CI)c -16.49(-23.57,-9.42)
改善≥28分(％)f 32 54
a訪視前接受鼻手術(shù)/鼻竇術(shù)患者的結(jié)果指定為在鼻手術(shù)/鼻竇術(shù)之前觀察到的最差評分。退出
研究但未接受手術(shù)/鼻竇術(shù)患者的結(jié)果指定為在退出研究前觀察到的最差評分。
b 基 于Wilcoxon 秩和檢驗。
C 采用分位數(shù)回歸分析，以治療組、地區(qū)、基線評分和log(e) 基線血嗜酸粒細胞計數(shù)為協(xié)變量。
d 鼻塞VAS改善3分已被確定為該評估有意義的患者內(nèi)變化。
e 采用Cox比例風險模型估算，其中協(xié)變量包括治療組、地區(qū)、基線內(nèi)鏡下總分(中心判讀)、
基線鼻塞VAS評分、log(e) 基線血嗜酸粒細胞計數(shù)和既往手術(shù)次數(shù)(1次、2次、>2次；有序變 量 ) 。
f 改善閾值已被確定為該評估有意義的患者內(nèi)變化。
g 在所有6個癥狀維度和與CRSwNP 相關(guān)的影響中均觀察到改善。
h 使用logistic回歸模型進行分析，其中協(xié)變量包括治療組、地區(qū)、過去12個月治療NP 的OCS 療程數(shù)(0個、1個、>1個；有序變量)、基線內(nèi)鏡下總分(中心判讀)、基線鼻塞VAS評分和 log(e) 基線血嗜酸粒細胞計數(shù)。
i 綜合VAS評分(包括鼻塞、鼻涕、咽喉粘液和嗅覺喪失)。

距首次NP手術(shù)的時間
在52周治療期內(nèi)，美泊利珠單抗組患者接受NP 手術(shù)的概率低于安慰劑組患 者。美泊利珠單抗組患者在治療期間的手術(shù)風險較安慰劑組患者顯著降低57％(風 險比：0.43;95％CI0.25,0.76;p=0.003)。
圖 1 : CRSwNP 受試者至首次鼻息肉手術(shù)時間的Kaplan-Meier 曲 線



安慰劑
100 mg SC
至發(fā)生事件的時間(周)
手術(shù)患者比例的事后分析顯示，與安慰劑相比，手術(shù)幾率降低61％ (OR:0.39,95％CI:
0.21,0.72;p=0.003)。
合并哮喘的CRSwNP受試者
在289例(71％)合并哮喘的受試者中，預(yù)先規(guī)定的分析顯示，與安慰劑相比， 接受美泊利珠單抗100 mg 治療的受試者在協(xié)同主要終點的改善與總體人群的結(jié)果 一致。此外，在這些受試者中，哮喘控制問卷 (ACQ-5) 的結(jié)果顯示，與安慰劑相 比，美泊利珠單抗100 mg 在第52周的哮喘控制較基線的改善幅度更大(中位變化 [Q1,Q3] 分別為-0.80[-2.20,0.00]和0.00[-1.10,0.20])。
研究209692(MERIT)
這是一項52周隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、Ⅲ期研究，旨在評估美泊 利珠單抗100 mg SC作為成人受試者(≥18歲)未充分控制CRSwNP 的聯(lián)合維持 治療的有效性和安全性。

受試者須滿足以下條件方可入組研究：JESREC (日本難治性嗜酸粒細胞性慢 性鼻竇炎的流行病學調(diào)查)評分≥11分、鼻塞VAS (視覺模擬量表)癥狀平分>5 分(最高10分)、內(nèi)鏡下NP 評分≥5分(最高8分，每側(cè)鼻腔最低2分);在 過去2年內(nèi)至少連續(xù)3天使用全身性CS 治療NP, 和/或有全身性CS的醫(yī)學禁忌 癥或?qū)ζ洳荒褪?，?或篩選時有記錄顯示既往接受過NP 手術(shù)。
在MERIT 研究結(jié)束后，有一家日本研究機構(gòu)管理組織被發(fā)現(xiàn)在其他臨床研究 中疑似存在不合規(guī)的情況，該機構(gòu)為MERIT 的兩家日本研究中心提供研究管理服 務(wù)，共涉及6例隨機的受試者(美泊利珠單抗組n=4, 安慰劑組n=2) 。 下述結(jié)果 來自排除了這6名受試者的ITT 人群(見表8)。
總計163例受試者(中國30例、日本85例和俄羅斯48例)接受了隨機化和 至少1劑研究藥物給藥：美泊利珠單抗組80例和安慰劑組83例。平均年齡為52.3 歲，64％為男性。
關(guān)鍵基線特征包括內(nèi)鏡下NP 總分均值 (SD):6.0(1.26) 、 鼻塞VAS 評分
均值 (SD):8.59(1.251) 、 總體VAS 癥狀評分均值 (SD):8.59(1.557)、
Lund Mackay CT評分均值 (SD):20.4(3.34) 和鼻腔-鼻竇結(jié)局測試 (SNOT- 22)均值 (SD):56.3(19.55) 。 此外，72％受試者的血嗜酸粒細胞計數(shù)≥5％, 65％受試者既往接受過鼻手術(shù)，62％受試者在過去2年內(nèi)使用全身性CS 治療NP, 131例受試者在基線時合并哮喘。
受試者接受美泊利珠單抗100 mg或安慰劑每4周一次皮下給藥，聯(lián)合背景標 準治療。
協(xié)同主要終點為第52周內(nèi)鏡下NP 總分較基線的變化和第49-52周平均鼻塞 VAS 評分較基線的變化。次要終點包括第52周SNOT-22總分較基線的變化、第 52周前4周內(nèi)平均總體VAS 癥狀評分較基線的變化、第52周前4周內(nèi)平均綜合 VAS 評分(鼻塞、鼻涕、咽喉粘液和嗅覺喪失的VAS 綜合評分)較基線的變化、 第52周Lund Mackay CT評分較基線的變化、第52周前4周內(nèi)嗅覺喪失的平均單 項VAS 癥狀評分較基線的變化以及截至第52周至首次鼻手術(shù)或使用全身性皮質(zhì) 類固醇治療CRSwNP的時間。
在第52周時，相比安慰劑，美泊利珠單抗可改善受試者的癥狀和生活質(zhì)量， 以及降低進行鼻手術(shù)或使用全身性皮質(zhì)類固醇治療CRSwNP的風險。
表8 協(xié)同主要和次要有效性終點的結(jié)果總結(jié)(研究209692[MERIT])

安慰劑
(N=83) 美泊利珠單抗 100 mg SC (N=80)
協(xié)同主要終點
第52周時內(nèi)鏡下NP總分較基線的變化
基線評分均值(標準差)
較基線相對變化最小二乘均值(標準誤差) 差異(美泊利珠單抗-安慰劑)
95％CI
p值 6.1(1.25) -0.19(0.164) 5.9(1.27) -0.62(0.164)
-0.43
(-0.89,0.03)
0.067
第52周前4周內(nèi)平均鼻塞VAS評分較基線的變化
基線評分均值(標準差)
較基線相對變化最小二乘均值(標準誤差) 差異(美泊利珠單抗-安慰劑)
95％CI
p值 8.59(1.260) -1.80(0.333) 8.60(1.249) -3.23(0.336)
-1.43
(-2.37,-0.50)
0.003

安慰劑
(N=83) 美泊利珠單抗 100mg SC
(N=80)
次要終點
第52周前4周內(nèi)平均總體VAS癥狀評分較基線的變化
基線評分均值(標準差)
較基線相對變化最小二乘均值(標準誤差) 差異(美泊利珠單抗-安慰劑)
95％CI
p值 8.52(1.546) -1.80(0.352) 8.65(1.576) -3.33(0.354)
-1.54
(-2.52,-0.55)
0.003
第52周時Lund Mackay CT評分較基線的變化
基線評分均值(標準差)
較基線相對變化最小二乘均值(標準誤差) 差異(美泊利珠單抗-安慰劑)
95％CI
p值 20.7(3.44) -1.88(0.452) 20.3(3.25) -3.52(0.449)
-1.63
(-2.90,-0.37)
0.012
第52周前4周內(nèi)平均綜合VAS評分較基線的變化
基線評分均值(標準差)
較基線相對變化最小二乘均值(標準誤差) 差異(美泊利珠單抗-安慰劑)
95％CI
p值 8.38(1.187) -1.47(0.291) 8.22(1.340) -2.64(0.294)
-1.17
(-1.99,-0.35)
0.005
第52周時SNOT-22總分較基線的變化
基線評分均值(標準差)
較基線相對變化最小二乘均值(標準誤差) 差異(美泊利珠單抗-安慰劑)
95％CI
p值 55.6(20.22) -7.65(2.869) 56.9(18.94) -18.27(2.889)
-10.63
(-18.68,-2.57)
0.010
第52周前4周內(nèi)平均單項VAS癥狀評分(嗅覺喪失VAS評分)較基線的變化
基線評分均值(標準差)
較基線相對變化最小二乘均值(標準誤差) 差異(美泊利珠單抗-安慰劑)
95％CI
p值 9.48(1.003) -0.89(0.219) 9.37(1.213) -1.71(0.220)
-0.82
(-1.43,-0.21)
0.009
截至第52周時至首次鼻手術(shù)或使用全身性皮質(zhì)類固醇治療CRSwNP的時間
發(fā)生事件數(shù)
首次使用全身性皮質(zhì)類固醇治療
CRSwNP
首次鼻手術(shù)
風險比(美泊利珠單抗/安慰劑) 95％CI
p值 28(34％)
21(26％) 7(9％) 16(20％)
12(15％) 4(5％)
0.49
(0.26,0.92)
0.026
縮略語：CI=置信區(qū)間；CT=計算機斷層掃描；CRSwNP=慢性鼻竇炎伴鼻息肉；ITT=意向治
療；N=ITT 人群中受試者人數(shù)(排除涉及的6例受試者);SC= 皮下；SD=標準差；SNOT-
22=鼻腔鼻竇結(jié)局測試；VAS=視覺模擬量表。

EGPA臨床試驗的有效性
在一項隨機、安慰劑對照、多中心、52周試驗 (NCT#02020889) 中，共對
136例EGPA成人受試者進行了評價。受試者接受300mg 本品或安慰劑皮下給
藥，每4周一次，同時繼續(xù)接受穩(wěn)定劑量OCS 治療。治療期間，從第4周開始，
可根據(jù)研究者判定逐漸降低OCS 劑量。協(xié)同主要終點為52周治療期間的總累積緩 解持續(xù)時間，定義為伯明翰血管炎活動評分 (BVAS)=0 (無活動性血管炎)且潑 尼松龍或潑尼松劑量≤4 mg/日，以及治療第36周和第48周時均達到緩解的受試者 比例。BVAS 是一種由臨床醫(yī)生填寫的問卷，用于評估排除其他原因后認為可能需 要治療的臨床活動性血管炎。
本試驗中受試者的人口統(tǒng)計學和基線特征參見表9。
表9.EGPA受試者的人口統(tǒng)計學和基線特征
N=136
平均年齡(歲) 48.5
女性，n(％) 80(59)
白人，n(％) 125(92)
EGPA病程(年),平均值(SD) 5.5(4.63)
近2年內(nèi)≥1次確認的復(fù)發(fā)史， n(％) 100(74)
難治性疾病，n(％) 74(54)
EGPA癥狀復(fù)發(fā)，n(％) 68(50)
誘導(dǎo)治療失敗，n(％) 6(4)
基線口服糖皮質(zhì)激素日劑量(mg),中 位值(范圍) 12(7.5-50)
接受免疫抑制治療b,n(％) 72(53)
a潑尼松或潑尼松龍等效藥物
b 如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麥考酚酸
EGPA= 嗜酸性肉芽腫性多血管炎，SD= 標準差
EGPA緩解
接受本品300 mg 受試者的累積緩解時間顯著長于接受安慰劑治療的受試者。
與安慰劑組相比，接受300 mg 本品治療受試者在第36周和第48周均達到緩解的 比例顯著增加(表10)。緩解各組分的結(jié)果也在表8中展示。此外，與安慰劑組相 比，接受300 mg 本品治療的受試者在最初24周內(nèi)達到緩解并在52周研究治療期 間的剩余時間內(nèi)維持緩解的人數(shù)比例顯著增高(本品300 mg 組為19％,安慰劑組 為1％; OR 19.7;95％CI:2.3,167 9)
27

表10.EGPA受試者的緩解和緩解組成成分
緩解
(OCS≤4mg/日 BVAS=0) OCS≤4 mg/日 BVAS=0
安慰劑 n=68 NUCAL
A300 mg n=68 安慰劑 n=68 NUCAL
A300 mg n=68 安慰劑 n=68 NUCAL
A300 mg n=68
52周內(nèi)的累積持續(xù)時間，n(％)
0 55(81) 32(47) 46(68) 27(40) 6(9) 3(4)
>0至<12周 8(12) 8(12) 12(18) 5(7) 15(22) 13(19)
12至<24周 3(4) 9(13) 6(9) 12(18) 11(16) 5(7)
24至<36周 0 10(15) 2(3) 10(15) 17(25) 2(3)
≥36周 2(3) 9(13) 2(3) 14(21) 19(28) 45(66)
比值比(OR)
(美泊利珠單抗/安慰 劑)a 5.9 5.1 3.7
(95％CI) (2.7, 13.0) (2.5, 10.4) (1.8,7.6)
第36周和第48周時均達到緩解的受試者比例
受試者，n(％) 2(3) 22(32) 7(10) 28(41) 23(34) 34(50)
比值比
(美泊利珠單抗/安慰 劑)a 16.7 6.6 1.9
(95％CI) (3.6, 77.6) (2.6, 17.1) (0.9,4.2)
a OR>1表示有利于美泊利珠單抗 EGPA=嗜酸性肉芽腫性多血管炎 OCS=口服糖皮質(zhì)激素
BVAS=伯明翰血管炎活動評分
此外，當使用定義為BVAS=0且潑尼松龍/潑尼松≤7.5mg/日的緩解時，同樣證明了
在這些終點方面的統(tǒng)計學顯著性獲益。 復(fù)發(fā)
接受本品300 mg的受試者中，至首次復(fù)發(fā)的時間(定義為需要增加糖皮質(zhì)激素劑量
或免疫抑制治療或住院治療的血管炎、哮喘或鼻竇癥狀相關(guān)的惡化)顯著長于安慰劑組，
風險比 (HR,Hazard Ratio) 為0.32(95％ CI:0.21,0.5) (圖2)。另外，本品300 mg
治療組受試者中的復(fù)發(fā)率低于安慰劑組受試者(300 mg 本品組與安慰劑組相比，率比
(RR,Rate Ratio)為0.50;95％ CI:0.36,0.70)。 與安慰劑組相比，美泊利珠單抗組不 同復(fù)發(fā)類型(血管炎、哮喘、鼻竇炎)的發(fā)生率和次數(shù)在數(shù)值上均低于安慰劑組。
圖2 . EGPA 受試者至首次復(fù)發(fā)時間的Kaplan-Meier 曲線

*誤差線表示95％置信區(qū)間
EGPA= 嗜酸性肉芽腫性多血管炎；SC= 皮下注射 口服糖皮質(zhì)激素劑量降低
與接受安慰劑的受試者相比，接受300 mg 本品的受試者在第48周至第52周期間的 平均OCS 每日劑量降低幅度增加(表11)。
表11.EGPA 患者中第48周至第52周期間的平均每日口服糖皮質(zhì)激素劑量
受試者數(shù)量(％)
安慰劑 n=68 美泊利珠單抗300mg n=68
0 2(3) 12(18)
>0至≤4.0mg 3(4) 18(26)
>4.0至≤7.5 mg 18(26) 10(15)
>7.5 mg 45(66) 28(41)
比較：美泊利珠單抗/安 慰劑a
比值比(ORb) 0.20
95％CI 0.09,0.41
a采用比例優(yōu)勢模型進行分析，以治療組、基線口服糖皮質(zhì)激素每日劑量、基線伯明翰血 管炎活動評分和地區(qū)為協(xié)變量
b 比值比<1表示有利于美泊利珠單抗
EGPA=嗜酸性肉芽腫性多血管炎
哮喘控制問卷-6(ACQ-6)
ACQ-6 是由6個項目組成的問卷，用于衡量哮喘控制的充分性和哮喘控制程 度的變化，由受試者填寫完成。在該EGPA 臨床試驗中，第48至52周期間的治
療 中ACQ-6 應(yīng)答率(定義為與基線相比評分下降0.5分或以上)為：本品300 mg

組為22％,安慰劑組為16％(本品300 mg 與安慰劑組相比，OR 1.56;95％CI:
0.63,3.88)。

藥理作用
美泊利珠單抗是一種抗白細胞介素-5 (IL-5) 單克隆抗體 (IgG1k) 。IL-5 是 參與嗜酸性粒細胞生長和分化、聚集、活化和存活的主要細胞因子。美泊利珠單抗 可與L-5 結(jié)合，解離常數(shù)為100 pM, 通過阻礙L-5 與嗜酸性粒細胞表面表達的
IL-5 受體復(fù)合物的α鏈結(jié)合，抑制其生物活性。炎癥是嗜酸性肉芽腫性多血管炎
(EGPA) 和其他嗜酸性粒細胞性疾病(哮喘和HES) 發(fā)病機制的重要組成部分， 有多種類型的細胞(例如肥大細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴 細胞)和介質(zhì)(例如組胺、類花生酸、白三烯、細胞因子)參與炎癥過程。美泊利 珠單抗通過抑制IL-5 信號傳導(dǎo)，減少嗜酸性粒細胞的生成和存活；然而，美泊利 珠單抗在EGPA 和其他嗜酸性粒細胞性疾病(哮喘和HES) 中的作用機制尚未完 全確定。
毒理研究
生殖毒性
在一般毒理學研究中，食蟹猴連續(xù)6個月、每4周一次靜脈注射美泊利珠單 抗，最高劑量100 mg/kg[ 以AUC 計，約為人最大推薦劑量 (MRHD)300mg/ 天 的20倍],生殖器官未見不良組織病理學結(jié)果，提示對雌雄食蟹猴生育力無影響。 在一項生育力、早期胚胎發(fā)育和胚胎-胎仔發(fā)育研究中，CD-1 小鼠每周一次靜脈給 予可抑制鼠IL-5 活性的類似抗體50 mg/kg, 未見對雌雄動物生育力、交配和生殖 功能的影響。
圍產(chǎn)期毒性試驗中，妊娠食蟹猴于妊娠第20天至第140天每4周一次靜脈注 射美泊利珠單抗，最高劑量100 mg/kg ( 以AUC 計，約為MRHD 的 9 倍 ) , 未 見 美泊利珠單抗對胎仔或新生幼仔出生后9個月內(nèi)生長(包括免疫功能)的不良影

響。該試驗未進行內(nèi)臟或骨骼畸形檢查。在食蟹猴中，美泊利珠單抗可穿過胎盤。 出生后幼仔中的美泊利珠單抗?jié)舛缺饶阁w濃度約高2.4倍。乳汁中的美泊利珠單抗 濃度≤母體血藥濃度的0.5％。
在一項生育力、早期胚胎和胎仔發(fā)育試驗中，自交配前2周至交配后14天， 每周一次靜脈給予CD-1 小鼠可抑制鼠IL-5 活性的類似抗體50 mg/kg, 未見致畸 作用。據(jù)報道與野生型小鼠相比，IL-5 缺陷型小鼠的胚胎/胎仔發(fā)育一般不受影 響 。
致癌性
未開展長期動物試驗評估美泊利珠單抗的潛在致癌性。采用動物模型進行研究 的文獻表明，IL-5 和嗜酸性粒細胞是腫瘤發(fā)生部位早期炎癥反應(yīng)的一部分，可促
進腫瘤排斥。但是，其他報告提示嗜酸性粒細胞浸潤腫瘤可以促進腫瘤生長。因 此，人類使用抗IL-5 抗體(如美泊利珠單抗)致惡性腫瘤風險尚不明確。

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提供皮下注射技術(shù)、本 品準備和給藥方面的適當培訓(xùn)。
1. 將預(yù)充式自動注射器或預(yù)充式安全注射器從冰箱中取出，使其在室溫下放置 30分鐘。不得以其他任何方式加溫本品。
2. 給藥前，通過檢查窗口目視檢查注射器內(nèi)的藥液是否有顆粒物或變色。本品 應(yīng)為澄清至乳光，無色至淺黃色至淺棕色。如果本品出現(xiàn)變色、渾濁或顆粒物，請 勿使用。如果本品預(yù)充式自動注射器或預(yù)充式安全注射器掉落在硬表面，請勿使用。
3. 在大腿或腹部進行皮下注射，避開肚臍周圍5cm 區(qū)域。如果由照料者皮下 注 射 ，則上臂也可以使用。
4. 確保每次皮下注射的注射位點間隔至少5cm。
5. 禁止在有壓痛、瘀傷、紅腫或硬結(jié)的皮膚區(qū)域注射。
6. 如有遺漏劑量，應(yīng)盡快補充注射。此后，患者可以在常規(guī)的用藥日繼續(xù)用藥。 如果已經(jīng)到了下一次給藥的時間，則按計劃給藥。
預(yù)充式自動注射器
請按照以下關(guān)于如何使用預(yù)充式自動注射器的說明正確使用。如不遵循使用說 明，則可能會影響預(yù)充式自動注射器的正常功能。此外，您還應(yīng)該接受有關(guān)如何使
用預(yù)充式自動注射器的培訓(xùn)。
本品預(yù)充式自動注射器僅供皮下注射用。
2℃至8℃冷藏。
置于原包裝內(nèi)避光保存。
置于兒童不易觸及的地方。

禁止冷凍。
請勿搖晃。
避免暴露于高溫。
本品從紙盒中取出后須在8小時內(nèi)使用。如果未在8小時內(nèi)使用，則丟棄。
預(yù)充式自動注射器僅供一次性使用，使用后應(yīng)丟棄。
請 勿與他人共用您的預(yù)充式自動注射器。
請勿搖晃預(yù)充式自動注射器。
如果預(yù)充式自動注射器掉落在硬表面上， 請 勿使用。
如果預(yù)充式自動注射器有損壞跡象，請 勿使用。
注 射 前 ，請勿取下針帽。


準備
1.準備好您需要的物品
找到舒適、光線充足且清潔的表面。確保您能夠觸及：
預(yù)充式自動注射器
酒精棉片(不包含)
紗布或棉球(不包含)
如果您沒有上述用品，請勿進行注射。
2.取出預(yù)充式自動注射器
確保安全封條沒有破損
從托盤中取出預(yù)充式自動注射器
將紙盒從冰箱中取出。檢查安全封條是否有破損。
從紙盒中取出托盤。
剝下托盤的保護膜。
捏住預(yù)充式自動注射器的中間位置，小心地將其從托盤中取出。
將預(yù)充式自動注射器放在干凈平坦的臺面上，室溫放置，避免陽光直射并置
于兒童不能觸及的地方。
如果紙盒上的安全封條破損，請勿使用此預(yù)充式自動注射器。 請勿在此步驟取下針帽。

3.使用前檢查并等待30分鐘
檢查預(yù)充式自動注射器標簽上的失效日期。
通過檢查窗口查看注射液是否澄清(無渾濁或顆粒),以及顏色是否為無色 至淺黃色至淺棕色。
看到一個或多個氣泡是正常情況。
使用前請等待30分鐘(但不得超過8小時)。
如果已過有效期，請勿使用。
請勿在微波爐、熱水中或陽光直射下加熱預(yù)充式自動注射器。
如果溶液看起來渾濁、變色或有顆粒，請勿注射。
如果預(yù)充式自動注射器從紙盒中取出超過8小時，請勿使用。
請勿在此步驟期間取下針帽。
4.選擇注射部位



您可自行在大腿或
腹部進行注射
另外，可由另一個人在
您上臂進行注射
您可以在大腿或腹部注射本品。
如果由其他人幫助注射，也可以選擇上臂作為注射部位。
如果您需要超過一次注射才能完成全部劑量的注射，每個注射位點之間需間 隔至少5cm。
請勿在瘀傷、壓痛、紅腫或硬結(jié)的皮膚區(qū)域注射。
請勿在臍周(肚臍)5cm以內(nèi)注射。
5.清潔注射部位
用肥皂和水清洗雙手。

用酒精棉片擦拭皮膚并風干，從而清潔注射部位。 請勿再觸碰注射部位，直到注射完成。
注射
6.取下透明針帽
從預(yù)充式自動注射器上取下透明針帽，方法是將其直接拔出。
如果您看到針頭尖端掛有液滴，請不要擔心。這是正?，F(xiàn)象。
確保在取下針頭后5分鐘內(nèi)完成注射。
請勿用手指觸摸黃色針套。這可能會使預(yù)充式自動注射器過早啟動，進而可能導(dǎo) 致針刺傷。
取下針帽后，請勿將其放回預(yù)充式自動注射器上，因為這可能會意外啟動注射。
-
7.開始注射




向下按壓
第 一 聲
90°

握住預(yù)充式自動注射器，使其檢查窗口面向您，以便您可以看到它，并使黃 色的針套朝下。
如圖所示，將預(yù)充式自動注射器保持垂直于注射部位，黃色針套平放在皮膚 表面。
開始注射前，請將預(yù)充式自動注射器一直下推，使其壓在皮膚上。黃色針套 將滑入預(yù)充式自動注射器中。
您應(yīng)該聽到第一聲“咔嗒聲”,此時開始注射。
黃色指示器將在您接受劑量時在檢查窗口中向下移動。
在這一階段，請勿將預(yù)充式自動注射器從皮膚上取下，因為這可能意味著您未能 注射足量的藥物。一次注射可能需要15秒才能完成。
如果黃色針套沒有按照說明向上滑動，請勿使用此預(yù)充式自動注射器。將其丟棄 (參見步驟9),然后用新的預(yù)充式自動注射器重新開始注射。
8.握住預(yù)充式自動注射器，完成注射

繼續(xù)按住預(yù)充式自動注射器直至您聽到第二聲“咔嗒聲”,膠塞和黃色指示器 停止移動，充滿檢查窗口。
繼續(xù)按住預(yù)充式自動注射器，直至數(shù)到5。然后將預(yù)充式自動注射器從皮膚 上拿開。
如果您沒有聽到第二聲“咔嗒聲”:
- 檢查檢查窗口是否充滿黃色指示器。
- 如果您不確定，則再按住預(yù)充式自動注射器15秒，以確保注射完成。 在您確保注射完成前，請勿抬起預(yù)充式自動注射器。
注射部位可能會出現(xiàn)小血滴。這是正常現(xiàn)象。如有必要，用棉球或紗布壓住 該區(qū)域片刻。
請勿摩擦注射部位。
處置
9.使用過的預(yù)充式自動注射器的處置方法
請遵照當?shù)匾筇幹檬褂眠^的預(yù)充式自動注射器和針帽。如有必要，請咨詢 醫(yī)生或藥劑師的意見。
將使用過的預(yù)充式自動注射器和針帽置于兒童不能觸及的地方。

預(yù)充式安全注射器
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避免暴露于高溫。
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注 射 前 ，請 勿取下針帽。

預(yù)充式安全注射器的相關(guān)知識
使用前
白色柱塞
白色手指握柄
膠塞
檢查窗口
(內(nèi)含藥物)
自動針套
針
帽
(內(nèi)部有針頭)
使用后





使用后，自動針套被啟動并向上拉起 (縮回)針頭。

準備
1.準備好您需要的物品
找到舒適、光線充足且清潔的表面。確保您能夠觸及：
預(yù)充式安全注射器
酒精棉片(不包含)
紗布或棉球(不包含)
如果您沒有上述用品，請勿進行注射。
2.取出預(yù)充式安全注射器
安全封條
將紙盒從冰箱中取出。檢查安全封條是否有破損。
從紙盒中取出托盤。
剝下托盤的保護膜。
捏住預(yù)充式安全注射器的中間位置，小心地將其從托盤中取出。
將預(yù)充式安全注射器放在干凈平坦的臺面上，室溫放置，避免陽光直射并置 于兒童不能觸及的地方。
如果紙盒上的安全封條破損，請勿使用此預(yù)充式安全注射器。
請勿在此步驟取下針帽。

3.使用前檢查并等待30分鐘。
檢查失效日期
有效期至：年-月
等待30分鐘
檢查預(yù)充式安全注射器標簽上的失效日期。
通過檢查窗口查看注射液是否澄清(無渾濁或顆粒),以及顏色是否為無色 至淺黃色至淺棕色。
看到一個或多個氣泡是正常情況。
使用前請等待30分鐘(但不得超過8小時)。
如果已過有效期，請勿使用。
請勿在微波爐、熱水