利魯唑適用于延長肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)患者的生命或延長其發(fā)展至需要機(jī)械通氣
支持的時間。
臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明利魯唑可延長ALS患者的存活期。存活的定義為不需插管進(jìn)行機(jī)械
通氣也未接受氣管切開的存活患者。
沒有證據(jù)表明利魯唑?qū)\(yùn)動功能、肺功能、肌束震顫、肌力和運(yùn)動癥狀具有治療作用。
在晚期 ALS患者中利魯唑未顯示出療效。
僅在ALS中研究了利魯唑的安全性和有效性。因此，利魯唑不得用于任何其他類型的
運(yùn)動神經(jīng)元病。

在利魯唑用于ALS患者的Ш期臨床研究中，最常見報告的不良反應(yīng)內(nèi)乏力、惡心和肝功能
檢測異常。
未知
不良反應(yīng)按照其發(fā)生率排序列出如下，使用如下約定:十分常見(1/I0)，常見(V100
<1/10)，偶見(≥1/1,000至<1/100)，罕見(≥1/10,000至<1/1,000)，十分罕見(<1/10,000),
不能從已知數(shù)據(jù)評估)。
血液及淋巴系統(tǒng)疾病
偶見:貧血
未知:嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥(見注意事項(xiàng))
免疫系統(tǒng)疾病
偶見:類速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫
神經(jīng)系統(tǒng)疾病
常見:頭疼、眩暈、口部感覺異常、嗜睡
呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病
偶見:間質(zhì)性肺病(見注意事項(xiàng))
心臟器官疾病
常見:心動過速
胃腸道疾病
十分常見:惡心
常見:腹瀉、腹痛、嘔吐
偶見:胰腺炎
肝-膽系統(tǒng)疾病
十分常見:肝功能檢測異常。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的增高通常發(fā)生于利魯唑治療的前3個月
內(nèi)，其通常為一過性，且當(dāng)治療繼續(xù)時，其水平在2至6個月內(nèi)恢復(fù)至低于正常上限2倍。
這些增高可伴有黃疸。在臨床試驗(yàn)中ALT升高超過正常范圍上限5倍的患者中止治療后
ALT水平在2-4個月內(nèi)恢復(fù)至正常范圍上限2倍以下(見注意事項(xiàng))。研究數(shù)據(jù)表明亞
洲患者更易于出現(xiàn)肝功能檢測異常，亞洲患者3.2％(194/5995)和高加索患者1.8％
(100/5641)。
未知:肝炎
全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)
十分常見:乏力
常見:疼痛

肝損害:
利魯唑慎用于有肝功能異常史的患者，或血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT/SGPT;AST/SGOT升至正常
上限3倍)、膽紅素和/或y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平輕度增高的患者。肝功能檢測的基
線增高(特別是膽紅素升高)須禁止利魯唑的使用(見不良反應(yīng))。
因?yàn)橛懈窝椎娘L(fēng)險，在利魯唑治療前和治療過程中應(yīng)該進(jìn)行血清轉(zhuǎn)氨酶，包括ALT的
檢測。在治療最初3個月，須每月檢測ALT，在第1年每3個月檢測1次，以后每年一次。
在發(fā)生ALT水平增高的患者，須進(jìn)行更為頻繁的ALT水平的檢測。
如果ALT增加至5倍ULN，利魯唑須停藥，在發(fā)生ALT.增加至5倍ULN的患者
尚無減量或再飲給藥的經(jīng)驗(yàn),不推薦利魯唑在這種情況患者的再次給藥。
中性粒細(xì)胞減少癥:
須警告患者向其醫(yī)生報告所有的發(fā)熱疾為發(fā)熱疾病的報告須提醒醫(yī)生檢查白細(xì)胞計
數(shù)，在中性粒細(xì)胞減少情況下停止利魯唑的使用(見不良反應(yīng))。
間質(zhì)性肺病:
已有接受利魯唑治療報告間質(zhì)性肺病的病例，其中一部分病例為嚴(yán)重病例(見不良
反應(yīng))。如果出現(xiàn)呼吸癥狀，例如干咳和/或呼吸困難，應(yīng)進(jìn)行胸部X線檢查，如果有提示
間質(zhì)性肺炎的發(fā)現(xiàn)(例如兩側(cè)肺彌散不透明)，應(yīng)立即停用利魯唑。在大部分報告的病例中，
停藥和對癥治療后，癥狀消除。
腎損害:
在中度或重度慢性腎功能不全(肌酐清除率在10-50ml/min)的患者和健康志愿者單次
口服50mg利魯唑給藥后，其藥代動力學(xué)參數(shù)無顯著差異。本品不推薦用于腎功能損害的患
者，因?yàn)樵诖巳巳荷形催M(jìn)行重復(fù)給藥的研究。
對駕車和使用機(jī)器能力的影響:
須警告患者有頭暈或眩暈的可能，并建議其當(dāng)發(fā)生這些癥狀時不要駕車或操作機(jī)器。
尚無對駕車和使用機(jī)器影響的研究。

肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)的發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明，有學(xué)說認(rèn)為谷氨酸在此疾病中
是造成細(xì)胞死亡的原因之一。
利魯唑的作用機(jī)制尚不清楚，其作用可能與抑制谷氨酸釋放、穩(wěn)定電壓依賴性鈉通道
的失活狀態(tài)、干擾神經(jīng)遞質(zhì)與興奮性氨基酸受體結(jié)合后細(xì)胞內(nèi)事件有關(guān)。一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)顯
示，利魯唑能延長ALS轉(zhuǎn)基因動物模型的存活時間。多種神經(jīng)興奮性損傷動物模型研究顯
示利魯唑具有神經(jīng)保護(hù)作用。體外研究顯示，利魯唑能保護(hù)培養(yǎng)的大鼠運(yùn)動神經(jīng)元免受谷
氨酸的興奮性毒性損傷，并抑制缺氧引起的皮層細(xì)胞死亡。
毒理研究:
遺傳毒性
利魯唑Ames試驗(yàn)、L5178Y細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、大鼠細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)
結(jié)果均為陰性:人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果意義不明確，第二次試驗(yàn)未能重復(fù)該結(jié)果
利魯唑主要活性代謝產(chǎn)物N-羥基利魯唑小鼠淋巴瘤試驗(yàn)和體外L5178Y細(xì)胞微核試驗(yàn)
結(jié)果陽性，L5178Y細(xì)胞HPRT基因突變試驗(yàn)、Ames試驗(yàn)、大鼠肝細(xì)胞 UDS試驗(yàn)、人淋巴
細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予利魯唑15mg/kg(按mg/m2推算，約相當(dāng)于人日最大給藥劑
量的 1.5倍)，未見對生育力的影響。大鼠和家兔致畸敏感期分別經(jīng)口給予利魯唑27mg/kg
和 60mg/kg(按mg/m2推算，分別約相當(dāng)于人日最大給藥劑量的2.6和11.5倍)，可見母體
毒性。雄性和雌性大鼠自交配前至圍產(chǎn)期經(jīng)口給予利魯唑15mg/kg(按mg/m2推算，約相
當(dāng)于人日最大給藥劑量的1.5 倍)，可見著床率降低、胚胎死亡增加，幼仔存活力降低，生
長減慢。
致癌性
小鼠和大鼠分別經(jīng)口給予利魯唑20mg/kg和10mgkg(按mg/m2推算，約相當(dāng)于人日
最大給約劑量)連續(xù)2年令未見致癌性。

在一項(xiàng)臨床研究中，155例患者被隨機(jī)分配至利魯唑100mg/日組(每日兩次，每次50
mg)或安慰劑組，并接受12至21個月的隨訪。與接受安慰劑的患者相比，接受利魯唑治
療的患者，存活期(存活，定義參見(適應(yīng)癥)被顯著延長。利管唑組和安慰劑組的中位
存活時間分別為17.7個月和14.9個月。
在一項(xiàng)劑量探索研究中，959例患者被隨機(jī)分配至四個治療組:利魯唑50、100、200
mg/日組或安慰劑組，并接受18個月的隨訪。與安慰劑組患者相比，接受利魯唑100mg/日
治療的患者，存活期被顯著延長。利魯唑50mg/H組的治療效果較安慰劑組沒有統(tǒng)計學(xué)差
異，利魯唑200mg/日組與100mg/日組治療效果相似。利魯唑100mg/day組和安慰劑組的
中位存活時間分別為16.5個月和13.5個月。
一項(xiàng)評估利魯唑在疾病晚期患者中的療效和安全性的平行組研究顯示，與安慰劑組相
比，利魯唑治療沒有顯著延長和改善患者的存活時間和運(yùn)動功能。此研究中大部分患者的
肺活量小于60％。
在一項(xiàng)用于評估利魯唑在日本患者中的療效和安全性的雙盲、安慰劑對照研究中，204
例患者被隨機(jī)分配至利魯唑100mg/日組(每日兩次，每次50mg)或安慰劑組，并接受18個月的隨訪。在此研究中，以不能獨(dú)立行走、上肢功能喪失、氣管切開、需人工輔助通氣、
胃管進(jìn)食或死亡等終點(diǎn)來評價藥物的療效。與安慰劑組相比，利售唑治療組患者無需進(jìn)行
氣管切開的存活期沒有顯著差異。然而，此研究判斷治療組間差異的把握度低。納入本冊目
究和上述內(nèi)容的Meta-分析顯示，利魯唑治療與安慰劑相比對存活期的影響并不顯著，盡管
組間存在統(tǒng)計學(xué)上的差異。

在健康男性志愿者中，通過單一劑量口服25至300mg以及每日兩次重復(fù)口服25至
100mg 對利魯唑的藥代動力學(xué)進(jìn)行評估。其血藥濃度水平的升高與劑量呈線性關(guān)系，其藥
代動力學(xué)特性是非劑量依賴性的。
重復(fù)劑量給藥時(50mg利魯唑片，每日兩次，十天療程)，利魯唑原形在血漿中落積至
單一劑量的2倍，并于5日內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)期。
吸收
利魯唑口服后吸收迅速，并于60至90分鐘內(nèi)達(dá)最大血漿濃度(Cmax=173±72(sd)ng/ml)。
大約劑量的90％被吸收，絕對生物利用度為60±18％。
在高脂飲食的同時服用利魯唑，其吸收率及吸收程度下降。(Cmax降低44％,曲線下面
積降低17％).
分布
利魯唑在體內(nèi)分布廣泛，可通過血腦屏障。利魯唑的分布容積大約為245±69升(3.4升
/公斤體重)。利魯唑的蛋白結(jié)合率大約為97％，主要與血漿白蛋白及脂蛋白結(jié)合。
代謝:
利魯唑主要以原形存在于血漿中，并由細(xì)胞色素P450廣泛代謝繼而糖脂化。在體外試
驗(yàn)中利用預(yù)備的人體肝臟顯示細(xì)胞色素P4501A2為主要的利魯唑代謝有關(guān)的同功酶。在尿
中的代謝產(chǎn)物為3種階衍生物，1種脲基衍生物及原形利魯唑。
已鑒別和非結(jié)合的代謝產(chǎn)物在動物中不顯示利魯唑的藥效特性，因此在人體中未做研
究。
排泄:
排泄半衰期范圍在9至15小時。利魯唑主要從尿液中排出。
尿中總排泄率為劑量的90％。葡萄糖醛酸衍生物占尿中代謝廣物的 85％以上。僅有劑量
2％的利魯唑以原形存在于尿中。
特殊人群
老年人
在老年人(>70歲)中利魯唑多次口服給藥(50毫克利魯唑每天兩次治療4.5天)的藥代動力學(xué)
參數(shù)不受影響。
肝損傷
利魯唑50毫克單次口服給藥后，在輕度慢性肝功能不全的患者中，AUC大約升高 1.7
倍，在中度慢性肝功能不全的患者中，大約升高3倍。
腎損傷
在中度或重度慢性腎功能不全(肌酐清除率在10和50毫升/分鐘之間)的患者和健康
志愿者中利魯唑50毫克單次口服給藥后，藥代動力學(xué)參數(shù)沒有明顯的差異。
人種
在健康的日本和高加索成年男性中進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究，每天兩次給藥8天后，評價
利魯唑及及代謝產(chǎn)物N-羥基利魯唑的藥代動力學(xué)。在日本和高加索受試者中，沒有發(fā)現(xiàn)利
魯唑及基代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)參數(shù)有人種間的差異。