替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑用于治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者： 一般情況下，根據(jù)體表面積按照下表決定成人的首次劑量。 用法為每日2次、早晚餐后口服，連續(xù)給藥28天，休息14天，為一個(gè)治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。 體表面積（m2） 首次劑量（按替加氟計(jì)） ＜1.25 每次40mg ≥1.25～＜1.5 每次50mg ≥1.5 每次60mg 可根據(jù)患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個(gè)劑量等級順序遞增或遞減。若未見本藥所導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、肝腎功能）異常和胃腸道癥狀等安全性問題，且醫(yī)師判斷有必要增量時(shí)，則可按照上述順序增加一個(gè)劑量等級，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級遞減，下限為40mg/次。連續(xù)口服21天、休息14天，給藥第8天靜脈滴注順鉑60mg/m2，為一個(gè)治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。 用法用量的注意事項(xiàng)： 1、可根據(jù)患者情況，參照下述標(biāo)準(zhǔn)增減給藥量 減量 首次劑量 增量 停藥 每次40mg 每次50mg 停藥←每次40mg 每次50mg 每次60mg 停藥←每次40mg←50mg 每次60mg 每次75mg 每個(gè)周期內(nèi)增量不得超過一個(gè)劑量等級。 2、若需縮短化療間期，須確認(rèn)無本藥所導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、肝腎功能）異常和胃腸道癥狀等安全性問題，但化療間期不得少于7天。不能手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證實(shí)（無臨床用藥經(jīng)驗(yàn)）。 3、為避免骨髓抑制和暴發(fā)性肝炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，每次化療開始前須進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)和肝腎功能）、全面觀察患者的狀況，化療期間至少每2周進(jìn)行1次檢查。如發(fā)現(xiàn)任何異常，必須采取相應(yīng)措施，如延長化療間期，按上述規(guī)定減量或停藥。第一治療周期或增量時(shí)更須密切觀察和檢查（詳見[臨床試驗(yàn)]）。 4、基礎(chǔ)研究（大鼠）發(fā)現(xiàn)空腹服藥可改變奧替拉西鉀的生物利用度，導(dǎo)致其對氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用減弱，從而降低本藥的抗腫瘤作用，故須餐后服用。 患者使用注意事項(xiàng)： 患者用藥時(shí)應(yīng)注意： 本藥為鋁塑泡罩包裝（PTP），應(yīng)告知患者服藥前需將藥物由泡罩中壓出。曾有報(bào)道患者誤將鋁箔板服下，導(dǎo)致食道穿孔，引起嚴(yán)重并發(fā)癥如縱膈炎。

國外臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示： 1、單獨(dú)給藥 在單獨(dú)給藥的臨床試驗(yàn)中（曾治療過的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者除外），可進(jìn)行副作用評價(jià)的病例共578例，副作用發(fā)生率87.2％（504例）。曾治療過（紫杉烷類抗腫瘤藥）的乳腺癌患者（包括不能手術(shù)的乳腺癌或復(fù)發(fā)性乳腺癌（不包括前期治療的乳腺癌））、胰腺癌、膽道癌患者中的副作用發(fā)生率分別為96.4％、98.3％、94.9％，比其他腫瘤的發(fā)生率高。胰腺癌患者中，重度副作用的發(fā)生率較高，尤以食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀明顯。 副作用 單獨(dú)給藥的發(fā)生率 全部病例1（578例） 曾治療過的乳腺癌（55例） 胰腺癌 （59例） 膽道癌 （59例） 發(fā)生率2 （3級以上） 87.2％ （22.5％） 96.4％ （30.9％） 98.3％ （42.4％） 94.9％ （30.5％） 白細(xì)胞減少 （低于2000/mm3） 45.8％ （2.8％） 69.1％ （29.1％） 32.2％ （0％） 49.2％ （3.4％） 嗜中性粒細(xì)胞減少 （低于1000/mm3） 43.9％ （8.5％） 72.7％ （10.9％） 27.1％ （6.8％） 42.4％ （5.1％） 血紅蛋白減少 （低于8g/dL） 38.1％ （5.7％） 45.5％ （3.6％） 50.8％ （5.1％） 50.8％ （6.8％） 血小板減少 （低于5×104/mm3） 10.9％ （1.6％） 38.2％ （1.8％） 33.9％ （1.7％） 23.7％ （0％） AST（GOT）升高 11.1％ 34.5％ 18.6％ 37.3％ ALT（GPT）升高 11.1％ 29.1％ 16.9％ 27.1％ 食欲不振（3級以上） 33.9％ （3.5％） 54.5％ （5.5％） 61.0％ （13.6％） 33.9％ （6.8％） 惡心（3級以上） 22.3％ （0％） 47.3％ （0％） 55.9％ （10.2％） 32.2％ （3.4％） 嘔吐（3級以上） 7.8％ （0.5％） 30.9％ （0％） 35.6％ （5.1％） 20.3％ （1.7％） 腹瀉（3級以上） 18.7％ （2.9％） 38.2％ （5.5％） 37.3％ （6.8％） 22.0％ （1.7％） 全身倦怠感3 22.3％ 47.3％ 47.5％ 35.6％ 口腔炎 17.1％ 41.8％ 25.4％ 27.1％ 色素沉著 21.3％ 47.3％ 39.0％ 42.4％ 皮疹 11.8％ 16.4％ 22.0％ 22.0％ 注：1、曾治療過的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者除外 2、等級分類：按照NCI-CTC或日本癌癥治療學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì) 3、包括疲勞 2、聯(lián)合用藥 對非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行的Ⅱ期臨床后期聯(lián)合用藥試驗(yàn)中，連續(xù)口服本品21天，第8天給予順鉑60mg/m2，可進(jìn)行副作用評價(jià)的病例共55例，全部病例均發(fā)現(xiàn)副作用。 臨床重要副作用見下表： 副作用 聯(lián)合用藥的發(fā)生率 非小細(xì)胞肺癌（55例） 發(fā)生率（3級以上）1 100％（61.8％） 白細(xì)胞減少（低于2000/mm3） 52.7％(5.5％) 嗜中性粒細(xì)胞減少（低于1000/mm3） 65.5％（29.1％） 血紅蛋白減少（低于8g/dL） 90.9％（21.8％） 血小板減少（低于5×104/mm3） 60.0％（1.8％） AST（GOT）升高 14.5％ ALT（GPT）升高 14.5％ 食欲不振 78.2％（12.7％） 惡心（3級以上） 65.5％（10.9％） 嘔吐（3級以上） 38.2％（7.3％） 腹瀉（3級以上） 34.5％（7.3％） 口腔炎 25.5％ 色素沉著 23.6％ 皮疹 9.1％ 注：1、等級分類：按照NCI-CTC進(jìn)行統(tǒng)計(jì) 國內(nèi)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示： 與本品有關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率為83.78％，其中主要為血液系統(tǒng)68.47％（白細(xì)胞減少的發(fā)生率為45.05％，血小板減少的發(fā)生率為20.72％，多為I、II度下降），消化系統(tǒng)46.85％（惡心、嘔吐39.64％、腹瀉7.21％），其他14.41％。本品的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)與替加氟相當(dāng)，但其消化道反應(yīng)明顯好于替加氟。 本品相關(guān)不良事件的發(fā)生率為2.70％，主要表現(xiàn)為輕度的胃腸道出血、紅細(xì)胞降低，發(fā)生率低于替加氟（3.48％）。

1、慎用[下列患者應(yīng)慎用替吉奧膠囊] （1）有骨髓抑制的患者[可能會加重骨髓抑制]； （2）腎功能異常的患者[因5-FU分解代謝酶抑制劑--吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯降低時(shí)可能導(dǎo)致5-FU血液濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(yīng)（詳見[藥代動(dòng)力學(xué)]）]； （3）有肝功能異常的患者（可能會加重肝功能異常）； （4）有感染性疾病的患者（感染性疾病可能會因骨髓抑制而加重）； （5）糖耐量異常的患者（可能會加重糖耐量異常）； （6）有間質(zhì)性肺炎或間質(zhì)性肺炎病史的患者（可能導(dǎo)致癥狀加重或病情進(jìn)展）； （7）有心臟病或心臟病病史的患者（可能會加重癥狀）； （8）有消化道潰瘍或出血的患者（可能會加重癥狀）； （9）老年患者（詳見[老年用藥]）。 2、重要的注意事項(xiàng) （1）替吉奧膠囊停藥后，如需要服用其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥，必須有至少7天的洗脫期（詳見[藥物相互作用]）。 （2）其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥停用后，考慮到之前藥物的影響，如使用替吉奧膠囊，必須有適當(dāng)?shù)南疵撈冢ㄔ斠奫藥物相互作用]）。 （3）有報(bào)告顯示，氟尿嘧啶類藥物與抗病毒藥物索利夫定或溴夫定聯(lián)合使用時(shí)會產(chǎn)生嚴(yán)重造血功能障礙，可能危及患者生命。所以不要與索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物聯(lián)合使用。索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物停藥后，考慮到之前藥物的影響，在使用替吉奧膠囊前必須有至少56天的洗脫期（詳見[藥物相互作用]）。 （4）曾報(bào)告了由骨髓抑制產(chǎn)生的嚴(yán)重感染性疾?。〝⊙。?dǎo)致患者因感染性休克和彌散性血管內(nèi)凝血而死亡的案例，故應(yīng)特別注意避免感染或出血傾向的出現(xiàn)或加重。 （5）妊娠婦女使用需要考慮到潛在的性腺影響。 （6）本品可能會引發(fā)或加重間質(zhì)性肺炎，重者可致死。因此在給予替吉奧膠囊前，要對患者進(jìn)行檢查以確定是否患有間質(zhì)性肺炎。給藥期間應(yīng)密切觀察患者呼吸、咳嗽和有無發(fā)熱等癥狀，同時(shí)進(jìn)行胸部X光檢查。如發(fā)現(xiàn)異常，則立即停藥，并采取相應(yīng)措施。非小細(xì)胞肺癌患者比其它癌癥患者更容易發(fā)生間質(zhì)性肺炎等肺部疾?。ㄔ斠奫不良反應(yīng)]）。

（1）藥物合用的禁忌（本品不得與下列藥物合用） 藥品名稱 臨床癥狀，處理措施 機(jī)理，危險(xiǎn)因素 氟尿嘧啶類抗腫瘤藥 氟尿嘧啶（5-Fu等） 替加氟尿嘧啶復(fù)方制劑（UFT等） 替加氟（Futraful） 去氧氟尿苷（Furtulon） 卡培他濱（Xeloda） 卡莫氟（Mifurol） 合并用藥早期即可導(dǎo)致嚴(yán)重的血液系統(tǒng)障礙以及腹瀉、口腔炎等消化道功能障礙。 停用本品后至少間隔7天以上再使用其他藥物。其他藥物停用后，亦需間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間再給予本品。 本品中的吉美嘧啶可抑制合用藥物中5-FU的分解代謝，使血中5-FU濃度顯著升高（參照藥代動(dòng)力學(xué)項(xiàng)）。 亞葉酸 替加氟 尿嘧啶聯(lián)合化療 （亞葉酸 UFT等） 左亞葉酸鈣 氟尿嘧啶聯(lián)合化療 （左亞葉酸鈣 5-FU） 氟嘧啶類抗真菌藥 氟胞嘧啶 （2）合并用藥注意事項(xiàng)（該產(chǎn)品與下列藥物合用時(shí)需注意） 藥品名稱 臨床癥狀，處理措施 機(jī)理，危險(xiǎn)因素 苯妥英鈉 可發(fā)生苯妥英鈉中毒（惡心、嘔吐、眼球震顫、運(yùn)動(dòng)障礙等）。嚴(yán)密觀察患者狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)異常立即停用本品并采取適當(dāng)?shù)拇胧?替加氟可抑制苯妥英鈉代謝，使其血藥濃度升高 雙香豆素鉀 本品可增強(qiáng)雙香豆素的作用，導(dǎo)致凝血功能異常。 機(jī)理不明 其他抗腫瘤藥 放射線照射等 可增強(qiáng)血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的副作用。注意觀察患者的狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)采取減量或停藥等適當(dāng)?shù)拇胧?副作用相互增強(qiáng)

藥理作用： 1、抗腫瘤作用 本品對吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌（大鼠）、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon 26（小鼠）等各種皮下移植腫瘤，以及人胃癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、腎臟癌皮下移植腫瘤（裸鼠）具有抑制腫瘤增殖的作用。 此外，本品對Lewis肺癌肺轉(zhuǎn)移模型及L5178Y肝轉(zhuǎn)移模型（小鼠）具有延長存活期的作用，對人胃癌、大腸癌細(xì)胞移植模型（裸鼠）具有抑制腫瘤增殖的作用。 2、作用機(jī)制 本品是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。 吉美嘧啶主要在肝臟分布，對5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用，從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU的濃度增加，繼而使腫瘤內(nèi)5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物5-FUMP以高濃度持續(xù)存在，增強(qiáng)了抗腫瘤作用。 奧替拉西鉀口服給藥后主要對消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，從而選擇性地抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP。上述作用的結(jié)果使本品口服后抗腫瘤作用增強(qiáng)，但消化道毒性降低。 毒理研究： 急性毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示：小鼠的LD50為441-551mg/kg，Beagle犬的LD50為53mg/kg。 長期毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示：本品對SD大鼠、Beagle犬連續(xù)口服給藥13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干細(xì)胞。

1、藥代動(dòng)力學(xué) （1）血藥濃度 12名癌癥患者于餐后單次口服本品，劑量為32-40mg/m2，根據(jù)血藥濃度計(jì)算的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見下表： 表1藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（n=12，mean±S.D.） Cmax (ng/ml) Tmax (hr) AUC(0-48h) (ng · hr/ml) T1/2 (hr) 替加氟 1971.0±269.0 2.4±1.2 28216.9±7771.4 13.1±3.1 5-FU 128.5±41.5 3.5±1.7 723.9±272.7 1.9±0.4 吉美嘧啶 284.6±116.6 2.1±1.2 1372.2±573.7 3.0±0.5 奧替拉西鉀 78.0±58.2 2.3±1.1 365.7±248.6 3.0±1.4 氰尿酸 117.9±184.4 3.4±1.0 892.0±1711.7 3.8±1.6 給藥后72小時(shí)內(nèi)尿中各成份的累積排泄率分別為：吉美嘧啶52.8％、替加氟7.8％、奧替拉西鉀2.2％、代謝物氰尿酸11.4％、5-FU 7.4％。 口服本品25-200mg/人后，替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀和5-FU的AUC值和Cmax呈劑量依賴性上升。一日2次，連續(xù)28天口服本品32~40mg/m2，分別于第1、7、14、28天測定血藥濃度，結(jié)果顯示血藥濃度迅速達(dá)穩(wěn)態(tài)。此外，連續(xù)給藥后內(nèi)源性尿嘧啶迅速減少，表明吉美嘧啶對DPD的可逆性抑制作用增強(qiáng)。 （2）大鼠連續(xù)7天單用本品或與其他氟嘧啶類藥物合用，與末次給藥后2小時(shí)測定血漿中5-FU的血藥濃度。結(jié)果顯示，與5-FU、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、氟胞嘧啶合用后5-FU的濃度分別為單用本品組的4.1倍、8.1倍、2.8倍、5.7倍、6.9倍、2.3倍，從而有可能使合用組的副作用增加。 （3）腎功能正常和腎功能輕度損傷患者的AUC值如下表： 表2 腎功能不同的患者口服本品后各組份的AUC值（mean±S.D.） Ccr估計(jì)值 AUC（0-8hr） >80mL/min （n=17） 50~80 mL/min （n=11） 替加氟 10060±1842 11320±2717 5-FU 541.2±174.8 812.4±244.9 吉美嘧啶 977.8±327.9 1278.0±306.6 奧替拉西鉀 155.7±97.5 458.2±239.7 注：Cockcroft-Gault公式： 肌酐清除率=（140-年齡）‘體重（kg）/（72‘血清肌酐值（mg/dL）） （對于女性應(yīng)將上述數(shù)值‘0.85） 2、蛋白結(jié)合 體外試驗(yàn)顯示，處方中各成份及5-FU的人血清蛋白結(jié)合率分別為：替加氟49-50％、吉美嘧啶32-33％、奧替拉西鉀7-10％、5-FU 17-20％。 3、代謝酶 體外試驗(yàn)顯示，參與由替加氟轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU的酶主要是人肝微粒體細(xì)胞色素P450 中的CYP2A6。