一般使用說明
本品應整片吞服，不得壓碎、掰開或咀嚼。
本品應在早上給藥，可與食物同服或單獨服用。 為了最大程度降低癲癇發(fā)作風險，應逐漸增加劑量（參見注意事項癲癇 發(fā)作）。
治療劑量
推薦起始劑量為 150 mg 每日晨服一次。給藥 4 天后，可將劑量增加至 300 mg 每日晨服一次。
通常，在抑郁癥急性發(fā)作的癥狀控制后，需要再進行幾個月或更長時間的抗 抑郁藥治療。尚不清楚維持治療所需的本品劑量是否與產(chǎn)生初始反應的劑量相同。 應定期評估維持治療的需求和治療的適當劑量。
停用本品
接受本品 300 mg 每日一次治療的患者，在停用本品前，應先將劑量減少至 150 mg 每日一次。
肝損傷患者的劑量調(diào)整
在中至重度肝損傷（Child-Pugh 評分：7-15）患者中，最大劑量為每隔一天 150 mg。在輕度肝損傷（Child-Pugh 評分：5-6）患者中，應考慮減少劑量和/或 給藥頻率（參見注意事項肝損傷患者及藥代動力學肝損傷患者）。
腎損傷患者的劑量調(diào)整
在腎損傷患者（腎小球濾過率低于 90 mL/min）中，應考慮減少劑量和/或給 藥頻率（參見注意事項腎損傷和老年患者及藥代動力學腎損傷患者）。 不能排除有些老年人對安非他酮的敏感性更大，因此可能需要減低給藥頻率和/ 或劑量（參見注意事項）。
從本品換為單胺氧化酶抑制劑（MAOI）類抗抑郁藥或從 MAOI 類抗抑郁藥換 為本品
在停用一種 MAOI 類抗抑郁藥后，準備開始本品治療前，應至少間隔 14 天。相反，從停用本品至啟用 MAOI 類抗抑郁藥，應至少間隔 14 天（參見禁忌）。
本品與可逆性 MAOI（如利奈唑胺或亞甲藍）聯(lián)合使用
不要在正使用一種可逆性 MAOI（如利奈唑胺或靜脈內(nèi)亞甲藍）治療的患者 中使用本品。藥物相互作用可能增加高血壓的風險。在需要更緊急治療精神疾病 的患者中，應考慮采取包括住院治療的非藥物干預措施（參見禁忌）。
在有些病例中，已經(jīng)接受本品治療的患者可能需要利奈唑胺或靜脈內(nèi)亞甲藍 緊急治療。如果沒有合適的利奈唑胺或靜脈內(nèi)亞甲藍治療的可接受替代物，且判 斷認為利奈唑胺或靜脈內(nèi)亞甲藍治療的潛在益處超過引起特定患者高血壓的風 險，應迅速停用本品，并給予利奈唑胺或靜脈內(nèi)亞甲藍。應監(jiān)測患者 2 周或直到 最后一次給予利奈唑胺或靜脈內(nèi)亞甲藍后 24 小時，以先到者為準。在最后一次 給予利奈唑胺或靜脈內(nèi)亞甲藍后 24 小時可以重新開始本品治療。
本品與經(jīng)非靜脈（如口服片劑或通過局部注射）途徑給藥或遠低于靜脈 1mg/kg 的亞甲藍聯(lián)合使用的風險尚不清楚。臨床醫(yī)生應意識到在這種給藥方式 下發(fā)生藥物相互作用的可能性（參見禁忌）。

以下內(nèi)容來自臨床經(jīng)驗中發(fā)現(xiàn)的不良反應信息，并按系統(tǒng)器官分類進行分類。 不良反應的分級；十分常見（≥1/ 10）；常見（≥1/ 100，<1/10)，偶見(≥1/1000，<1/100); 罕見(≥1/ 10000， <1/1000) ; 十分罕見(<1/10000)。
免疫系統(tǒng)疾病* 常見： 超敏反應，如蕁麻疹 十分罕見： 更重度的超敏反應，包括血管性水腫、呼吸困難、支氣管痙 攣、過敏性休克 關節(jié)痛、肌痛和發(fā)熱伴有皮疹和提示遲發(fā)型超敏反應的其他癥 狀（這些癥狀可能類似于血清?。?*另見“皮膚及皮下組織類疾病”。 代謝和營養(yǎng)類疾病 常見： 厭食 偶見： 體重減輕 十分罕見： 血糖紊亂、低鈉血癥精神病類 十分常見： 失眠 常見： 激動、焦慮 偶見： 抑郁、意識模糊 十分罕見： 攻擊、敵意、易激惹、躁動、幻覺、做夢異常、人格解體、妄 想、偏執(zhí)觀念 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 十分常見： 頭痛 常見： 震顫、頭暈、味覺障礙 偶見： 注意力紊亂 罕見： 癲癇（參見注意事項） 十分罕見： 張力障礙、共濟失調(diào)、帕金森綜合征、不協(xié)調(diào)、記憶損傷、感 覺異常、暈厥 眼器官疾病 常見： 視覺障礙 耳及迷路類疾病 常見： 耳鳴 心臟器官疾病 偶見： 心動過速 十分罕見： 心悸 血管類疾病 常見： 血壓升高（有時重度）、潮紅 十分罕見： 血管舒張、體位性低血壓 胃腸系統(tǒng)疾病 十分常見： 口干、胃腸紊亂（包括惡心和嘔吐） 常見： 腹痛、便秘 肝膽系統(tǒng)疾病 十分罕見： 肝酶升高、黃疸、肝炎 皮膚及皮下組織類疾病常見： 皮疹、瘙癢、出汗 十分罕見： 多形性紅斑、Stevens-Johnson 綜合征 *另見“免疫系統(tǒng)疾病”。 肌肉骨骼和結締組織疾病 十分罕見： 抽搐 腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病 十分罕見： 尿頻、尿潴留、尿失禁 全身性疾病及給藥部位各種反應 常見： 發(fā)熱、胸痛、乏力
? 臨床試驗數(shù)據(jù) 以下內(nèi)容主要來自鹽酸安非他酮片（每日三次制劑）和鹽酸安非他酮緩釋片 （每日兩次制劑）的臨床試驗數(shù)據(jù)。已證明鹽酸安非他酮緩釋片（每日一次制 劑）的生物利用度與鹽酸安非他酮片（每日三次制劑）和鹽酸安非他酮緩釋片 （每日兩次制劑）相似。 因為臨床試驗是在不同條件下進行，因此不同臨床試驗觀察到的不良反應發(fā) 生率不能直接相比，且可能無法反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。 在鹽酸安非他酮緩釋片（每日兩次制劑）對照臨床試驗中常觀察到的不良反應 在至少 5％的接受鹽酸安非他酮緩釋片（每日兩次制劑）（300 mg /天和 400 mg/天）治療的患者中的不良反應發(fā)生率至少是安慰劑組兩倍的不良反應如下。 300 mg/天鹽酸安非他酮緩釋片（每日兩次制劑）：厭食、口干、皮疹、發(fā)汗、 耳鳴和震顫。 400 mg/天鹽酸安非他酮緩釋片（每日兩次制劑）：腹痛、激動、焦慮、頭暈、 口干、失眠、肌痛、惡心、心悸、咽炎、發(fā)汗、耳鳴和尿頻。 在抑郁癥試驗中導致鹽酸安非他酮片（每日三次制劑）、鹽酸安非他酮緩釋片（ 每日兩次制劑）和鹽酸安非他酮緩釋片（每日一次制劑）治療中止的不良反應 在鹽酸安非他酮緩釋片（每日兩次制劑）的安慰劑對照臨床試驗中，安慰劑、 300 mg/天和 400 mg/天組分別有 4％、9％和 11％的受試者因為不良反應中止治 療。300 mg/天或 400 mg/天組中導致至少 1％受試者中止治療且發(fā)生率至少是安 慰劑組兩倍的不良反應列于表 1。
在鹽酸安非他酮片（每日三次制劑）的臨床試驗中，有 10％患者和健康志愿 者因為不良反應中止治療。導致治療中止的反應（除上述列舉的反應外）包括嘔 吐、癲癇發(fā)作和睡眠障礙。 使用鹽酸安非他酮片（每日三次制劑）或鹽酸安非他酮緩釋片（每日兩次制劑） 治療抑郁癥 表 2 總結了在安慰劑對照試驗中使用鹽酸安非他酮緩釋片（每日兩次制劑） 300 mg/天和 400 mg/天治療的患者發(fā)生的不良反應。這些反應包括在 300 mg 或 400 mg 組中發(fā)生率為 1％或以上，且比安慰劑組頻率高的反應。
? 連字符表示在大于0但小于0.5％的患者中發(fā)生的不良反應。 在鹽酸安非他酮片（每日三次制劑）300-600 mg/天的對照試驗中發(fā)生率至少 比安慰劑組高 1％的其它不良反應如下：心律失常（5％對比 4％）、高血壓（4％ 對比 2％）、低血壓（3％對比 2％）、月經(jīng)主訴（5％對比 1％）、靜坐不能（2％ 對比 1％）、睡眠質(zhì)量下降（4％對比 2％）、感覺障礙（4％對比 3％）、意識模 糊（8％對比 5％）、性欲降低（3％對比 2％）、敵意（6％對比 4％）、聽覺障礙 （5％對比 3％）和味覺異常（3％對比 1％）。 體重變化 表 3 介紹了在使用鹽酸安非他酮緩釋片（每日兩次制劑）的短期抑郁癥試驗 中體重變化（≥5 lbs）的發(fā)生率。體重發(fā)生劑量相關的下降。 表3：在使用鹽酸安非他酮緩釋片（每日兩次制劑）的抑郁癥試驗中體重增加或 體重減少（≥5 lbs）的發(fā)生率
上市后數(shù)據(jù) 在本品批準后使用期間發(fā)現(xiàn)有下列不良反應發(fā)生。由于這些反應是來自不確 定樣本量人群的自發(fā)報告，因此并不能確定所報告的發(fā)生率具有充分的可靠性， 或不能確定這些反應的發(fā)生與患者藥物暴露之間的因果關系。 身體（全身） 寒戰(zhàn)、面部水腫、水腫、外周水腫、胸部肌肉骨骼疼痛、光敏感性和不適。 心血管 體位性低血壓、高血壓、卒中、血管舒張、暈厥、完全性房室傳導阻滯、心 律失常、心肌梗死、靜脈炎和肺栓塞。 消化肝功能異常、磨牙癥、胃反流、牙齦炎、舌炎、唾液分泌過多、黃疸、口腔 潰瘍、口腔炎、口渴、舌頭水腫、結腸炎、食管炎、胃腸出血、牙齦出血、肝炎、 腸穿孔、肝損傷、胰腺炎和胃潰瘍。 內(nèi)分泌 高血糖、低血糖和抗利尿激素分泌不當綜合征。 血液和淋巴系統(tǒng) 瘀斑、貧血、白細胞增多、白細胞減少、淋巴結病、全血細胞減少和血小板 減少。當安非他酮與華法林同服時，觀察到與出血性或血栓性并發(fā)癥相關的凝血 酶原時間（PT）和/或國際標準化比值（INR）改變。 代謝和營養(yǎng) 糖尿。 肌肉骨骼 腿痙攣、發(fā)熱、橫紋肌溶解和肌肉無力。 神經(jīng)系統(tǒng) 協(xié)調(diào)異常、人格解體、情緒不穩(wěn)、運動過度、肌張力增高、感覺過敏、眩暈、 失憶癥、共濟失調(diào)、失實感、腦電圖（EEG）異常、攻擊、運動不能、失語、昏 迷、構音不良、運動障礙、張力障礙、欣快、錐體外系綜合征、運動功能減退、 性欲增加、神經(jīng)痛、神經(jīng)病、偏執(zhí)想法、躁動、自殺企圖和遲發(fā)性運動障礙。 呼吸 支氣管痙攣和肺炎。 皮膚 斑丘疹、脫發(fā)、血管性水腫、剝脫性皮炎和多毛癥。 特殊感覺 調(diào)節(jié)異常、干眼癥、耳聾、眼內(nèi)壓升高、閉角型青光眼和瞳孔散大。 泌尿生殖器 陽痿、多尿、前列腺疾病、射精異常、膀胱炎、性交困難、排尿困難、男子 女性型乳房、絕經(jīng)、勃起疼痛、輸卵管炎、尿失禁、尿潴留和陰道炎。

臨床癥狀的惡化和自殺風險 患有抑郁癥的成年和兒童患者，無論是否服用抗抑郁藥，他們的抑郁癥都 有可能惡化，并有可能出現(xiàn)自殺意念和自殺行為以及行為異常變化，這種風險 一直會持續(xù)到病情發(fā)生明顯緩解時為止。已知抑郁和某些精神障礙與自殺風險 有關，并且這些精神障礙本身為自殺的最強的預兆。然而，長期以來一直有這 些擔憂：在某些患者治療早期，抗抑郁藥可能對誘導抑郁癥狀惡化，以及產(chǎn)生 自殺意念和行為中起著作用?？挂钟羲帲⊿SRIs 和其他）短期安慰劑對照研究 匯總分析顯示，在患有抑郁癥和其它精神障礙的兒童、青少年和青年（18-24 歲）中，與安慰劑相比，抗抑郁藥增加了產(chǎn)生自殺意念和行為的風險。但短期 的臨床試驗沒有顯示，在年齡大于 24 歲的成年人中，與安慰劑相比，使用抗抑 郁藥會增加自殺意念和行為的風險；在 65 歲及以上的成年人中，使用抗抑郁藥 后，自殺意念和行為的風險有所降低。 在患有抑郁癥、強迫癥或其它精神障礙的兒童和青少年中進行的安慰劑對 照試驗（共計24項短期臨床試驗，9種抗抑郁藥，超過4400例患者）和在患有抑 郁癥或其它精神障礙的成年患者中進行的安慰劑對照試驗（共計295項短期臨床 試驗[中位持續(xù)時間為2個月]，11種抗抑郁藥，超過77000例患者），各種藥物 引起的自殺意念和行為的風險有很大的差異，但是大部分的藥物研究顯現(xiàn)出較 年輕患者自殺意念和行為風險增加的趨勢。在各個不同的適應癥中，自殺意念 和行為的絕對風險不同，在抑郁癥中的絕對風險最高。雖然在各個適應癥中的絕對風險有所不同（藥物和安慰劑相比），但是，在不同適應癥的年齡層中的 風險相對穩(wěn)定。表4表提供了風險差異（每1000名患者中藥物和安慰劑治療產(chǎn)生 的自殺意念和行為風險差異的例數(shù)）。
在兒童臨床試驗中沒有自殺事件發(fā)生。在成人臨床試驗中有自殺事件的發(fā) 生，但是發(fā)生的數(shù)量不足以對藥物在自殺中的影響做出結論。 自殺意念和行為的風險在長期用藥過程中（如幾個月后）是否會延續(xù)尚不 可知。但是，從在成年抑郁癥患者中進行的安慰劑對照的維持治療臨床試驗的 證據(jù)充分顯示，使用抗抑郁藥可以延緩抑郁癥的復發(fā)。 無論治療哪種適應癥，對接受抗抑郁藥治療的所有患者，都應密切觀察和監(jiān) 測其臨床癥狀惡化、自殺意念和行為以及行為異常變化的情況。尤其在藥物最 初治療的數(shù)月內(nèi)，及增加或減少劑量的時候。 用抗抑郁藥治療患有抑郁癥、其它精神病性或非精神病性障礙的成年和兒 童患者時，可以出現(xiàn)下列癥狀：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易激惹、敵 意、攻擊性、沖動、靜坐不能（精神運動性不安）以及輕躁狂和躁狂。雖然尚 未建立這些癥狀的出現(xiàn)與抑郁癥的惡化和/或自殺意念和行為的產(chǎn)生之間的因果 關系，但注意到了這些癥狀的出現(xiàn)可能是產(chǎn)生自殺意念和行為的先兆。 當患者的抑郁癥狀持續(xù)惡化，出現(xiàn)自殺意念和行為，或出現(xiàn)可能是抑郁癥 狀惡化或自殺意念和行為的先兆癥狀時，應當仔細考慮包括中止藥物治療在內(nèi)的治療方案調(diào)整。如果這些癥狀是嚴重的、突發(fā)的、或與患者當前癥狀不符合 時更應如此。 如果決定中止治療，劑量應當盡快遞減，但需意識到突然停藥可能會引起 某些癥狀。 用抗抑郁藥治療患有抑郁癥或其它精神病性或非精神病性障礙的兒童患者 時，應當提醒家屬以及看護者有必要監(jiān)察患者是否出現(xiàn)激越、易激惹、行為異 常變化、其它以上提及的癥狀以及出現(xiàn)自殺意念和行為的情況，一旦出現(xiàn)，立 即向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士匯報這些癥狀。家屬以及看護者應當每天對患者進行以 上監(jiān)察。使用本品時，處方應當從最小量開始，并配合良好的患者管理，以減 少過量用藥的危險。
癲癇發(fā)作 不應超過鹽酸安非他酮的推薦劑量，因為服用鹽酸安非他酮可能會導致劑量 相關的癲癇發(fā)作風險。臨床試驗中尚未正式評價鹽酸安非他酮緩釋片（每天一次 制劑）的癲癇發(fā)作發(fā)生率。在臨床試驗中，當鹽酸安非他酮緩釋片（每天一次制 劑）劑量高達 450 mg /天時的癲癇總體發(fā)生率約為 0.1％。 在使用劑量高達 300mg/天的鹽酸安非他酮緩釋片（每日二次制劑）開展的 研究中，癲癇發(fā)作的發(fā)生率約為 0.1％（1/1000 例）。 積累的關于鹽酸安非他酮片（每天三次制劑）的額外數(shù)據(jù)表明，450-600 mg/ 天劑量的癲癇發(fā)作發(fā)生率估計增加近 10 倍。如果鹽酸安非他酮緩釋片（每日一 次制劑）劑量不超過 450 mg 每天一次且滴定速率逐漸增加，則可以降低癲癇發(fā) 作風險。一項大型前瞻性隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在使用劑量范圍 300-450 mg/天的鹽酸 安非他酮片（每天三次制劑）后的癲癇發(fā)作發(fā)生率約為 0.4％（13/3200）。 鹽酸安非他酮可引起癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)作風險與劑量相關。給藥劑量不應超 過 300 mg 每天一次。應該逐漸增加劑量。如果患者治療期間發(fā)生癲癇發(fā)作，應 該停用鹽酸安非他酮，且不要重新開始治療。 癲癇發(fā)作風險也與患者因素、臨床情況以及降低癲癇發(fā)作閾值的合并用藥相 關。在開始使用鹽酸安非他酮緩釋片（每日一次制劑）治療前應該考慮這些風險。 鹽酸安非他酮緩釋片（每日一次制劑）禁用在發(fā)生癲癇癥或增加癲癇發(fā)作風險的狀況（例如嚴重頭部損傷、動靜脈畸形、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、 重度卒中、神經(jīng)性厭食或貪食癥，或者突然中止飲酒、苯二氮卓類、巴比妥類和 抗癲癇藥）的患者[參見禁忌項下]。以下情況也可增加癲癇發(fā)作風險：癲癇發(fā)作 史，合并使用可降低癲癇發(fā)作閾值的其他藥物（如其他安非他酮產(chǎn)品、抗精神病 藥、三環(huán)類抗抑郁藥、茶堿和全身皮質(zhì)類固醇），代謝紊亂（如低血糖、低鈉血 癥、重度肝損害和缺氧）或使用非法藥物（如可卡因）或者濫用或誤用處方藥（如 中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑）。額外的誘發(fā)狀況包括用口服降血糖藥物或胰島素治療的 糖尿病，使用食欲減退劑，過量使用酒精、苯二氮卓類藥物、鎮(zhèn)靜/安眠藥或阿片 類。因此，如患者存在一種或多種能誘導降低癲癇發(fā)作閾值的疾病，該患者應特 別謹慎地接受鹽酸安非他酮治療。
超敏反應 在鹽酸安非他酮臨床試驗中發(fā)生了類過敏/過敏反應。反應的特征表現(xiàn)為瘙 癢、蕁麻疹、血管性水腫和呼吸困難，且需要醫(yī)學治療。此外還有關于多形性紅 斑、Stevens-Johnson 綜合征和鹽酸安非他酮相關的過敏性休克的罕見自發(fā)性上市 后報告。如果在治療期間發(fā)生過敏性或類過敏反應（如皮疹、瘙癢、蕁麻疹、胸 痛、水腫和呼吸短促），患者應立即停用鹽酸安非他酮并咨詢醫(yī)務人員。臨床醫(yī) 生應該了解，在停用鹽酸安非他酮后癥狀可能會持續(xù)存在，此時應該相應地提供 臨床管理。 已經(jīng)報告了提示遲發(fā)型超敏反應的關節(jié)痛、肌痛、發(fā)熱伴皮疹以及其他血清 病癥狀。
肝損傷患者 安非他酮在肝臟中發(fā)生廣泛代謝并生成活性代謝物，后者再發(fā)生進一步代謝。 在輕至中度肝硬化患者中，安非他酮的藥代動力學與健康志愿者相比不存在統(tǒng)計 學顯著差異，但安非他酮血漿水平的個體間變異性高于健康志愿者。因此，肝損 傷患者應慎用安非他酮，而輕至中度肝硬化患者應考慮降低給藥頻率（參見用 法用量及藥代動力學）。 重度肝硬化患者在使用安非他酮時應格外謹慎。此類患者中安非他酮的峰濃 度大幅增加，且蓄積程度可能超過正常水平，因此需要降低給藥頻率（參見用 法用量及藥代動力學）。
在所有肝損傷患者中，應密切監(jiān)測可能提示藥物或代謝物水平偏高的潛在不 良反應（例如失眠、口干、癲癇發(fā)作）。 腎損傷和老年患者 安非他酮在肝臟中發(fā)生廣泛代謝并生成活性代謝物，后者再發(fā)生進一步代謝 并經(jīng)腎臟排出。在腎損傷患者中，安非他酮及其代謝物的蓄積程度可能超過正常 水平，因此應降低給藥頻率和/或劑量后開始治療（參見藥代動力學）。在此 類患者中，應密切監(jiān)測可能提示藥物或代謝物水平偏高的潛在不良反應（例如失 眠、口干、癲癇發(fā)作）。 安非他酮的臨床經(jīng)驗顯示，老年人與其他成人患者的耐受性并無差異。然而， 某些老年人對安非他酮的敏感性可能更高，因此可能需要降低給藥頻率和/或劑 量（參見藥代動力學）。
給藥途徑不當 安非他酮僅供口服使用。已有吸入安非他酮粉碎片劑或溶解注射安非他酮的 報告，這可能造成快速釋放、吸收加快和潛在藥物過量。已有安非他酮采用鼻內(nèi) 或腸胃外注射途徑給藥時出現(xiàn)癲癇發(fā)作和/或死亡的病例報告。 雙相情感障礙患者的篩查： 抑郁發(fā)作可能是雙相情感障礙的初期表現(xiàn)。一般認為（雖然未通過對照試驗 明確），單用抗抑郁藥治療這類發(fā)作可能增加具有雙相情感障礙風險患者的混合 型/躁狂發(fā)作的可能性。尚不明確以上提及的癥狀是否意味著可能出現(xiàn)這種轉(zhuǎn)變。 然而，在用抗抑郁藥開始治療之前，應當對有抑郁癥狀的患者進行充分的篩查， 以確定他們是否具有雙相情感障礙的風險；該篩查應當包括自殺家族史和雙相情 感障礙和抑郁癥家族史在內(nèi)的詳細的精神病史。鹽酸安非他酮緩釋片（每日一次 制劑）未被批準用于治療雙相情感障礙。
心血管疾病 心血管疾病患者使用安非他酮治療抑郁癥的臨床經(jīng)驗有限。此類患者應慎用 安非他酮。然而，在缺血性心血管疾病患者中開展的戒煙研究表明，安非他酮的 耐受性總體良好。
高血壓
在患有未治療的 I 期高血壓的非抑郁癥受試者（包括吸煙者和不吸煙者）中 開展的一項研究，結果表明鹽酸安非他酮對血壓無統(tǒng)計學顯著影響。然而已經(jīng)收 到血壓升高（有時為重度）的自發(fā)性報告（有時為重度）（參見不良反應）， 并且合用鹽酸安非他酮和尼古丁透皮系統(tǒng)可能導致血壓升高。 使用鹽酸安非他酮緩釋片（每日一次制劑）治療可導致血壓升高和高血壓。 在開始使用鹽酸安非他酮緩釋片（每日一次制劑）治療前評估血壓，并在治 療期間定期監(jiān)測。如果鹽酸安非他酮緩釋片（每日一次制劑）與單胺氧化酶抑制 劑或其他可增加多巴胺能/去甲腎上腺素能活性的藥物一起使用，高血壓的風險 會增加[參見禁忌]。
使用鹽酸安非他酮緩釋片（每日二次制劑）、尼古丁透皮系統(tǒng)、鹽酸安非他 酮緩釋片（每日二次制劑）加尼古丁透皮系統(tǒng)組合劑以及安慰劑輔助戒煙的比較 試驗的數(shù)據(jù)表明，使用鹽酸安非他酮緩釋片（每日二次制劑）加尼古丁透皮系統(tǒng) 組合劑治療的患者治療后出現(xiàn)的高血壓發(fā)生率更高。在這項試驗中，6.1％接受鹽 酸安非他酮緩釋片（每日二次制劑）和尼古丁透皮系統(tǒng)組合劑治療的受試者治療 后出現(xiàn)高血壓。與此相比，接受鹽酸安非他酮緩釋片（每日二次制劑）、尼古丁 透皮系統(tǒng)和安慰劑治療的受試者出現(xiàn)高血壓的比例分別為 2.5％、1.6％和 3.1％。 這些受試者大多數(shù)存在既往高血壓的證據(jù)。接受鹽酸安非他酮緩釋片（每日二次 制劑）和尼古丁透皮系統(tǒng)組合劑治療的 3 例受試者（1.2％）和接受尼古丁治療 的 1 例受試者（0.4％）因為高血壓停用研究藥物，相比之下，使用鹽酸安非他酮 緩釋片（每日二次制劑）或安慰劑治療的受試者沒有因為高血壓停用研究藥物。 對于聯(lián)合接受鹽酸安非他酮緩釋片（每日二次制劑）和尼古丁替代治療的患者建 議監(jiān)測血壓。 在使用鹽酸安非他酮釋制片（每日一次制劑）治療季節(jié)性情感障礙的 3 項試 驗中發(fā)現(xiàn)血壓顯著升高。根據(jù)報告，高血壓是 2％安非鹽酸安非他酮釋制片（每 日一次制劑））組受試者（11/537）的不良反應，在安慰劑組沒有受試者（0/511） 發(fā)生高血壓。在社交焦慮障礙試驗中，2 例接受鹽酸安非他酮釋制片（每日一次 制劑）治療的患者因發(fā)生高血壓而中止研究。沒有 1 例安慰劑組受試者因為高血 壓而中止研究。在安非他酮組和安慰劑組，收縮壓分別平均增加 1.3 mmHg 和 0.1 mmHg。差異具有統(tǒng)計學顯著性（p=0.013）。在鹽酸安非他酮釋制片（每日一次制劑）組和安慰劑組，舒張壓分別平均增加 0.8 mmHg 和 0.1 mmHg。差異不具 有統(tǒng)計學顯著性（p=0.075）。在社交焦慮障礙試驗中，82％的患者接受 300 mg/ 天，18％患者接受 150 mg/天。平均日劑量為 270mg/天。鹽酸安非他酮釋制片（每 日一次制劑）平均暴露持續(xù)時間為 126 天。 在抑郁癥治療穩(wěn)定性充血性心力衰竭受試者（N = 36）的一項鹽酸安非他酮 臨床試驗中，鹽酸安非他酮引起 2 例受試者之前存在的高血壓加劇，導致安非他 酮治療中止。沒有對照研究評估安非他酮治療近期心肌梗死或不,穩(wěn)定性心臟病 史的患者的安全性。
執(zhí)行需要判斷、運動或認知技能任務的能力 與其他作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的藥物相同，安非他酮可能會影響執(zhí)行 需要判斷或運動和認知技能任務的能力。因此，患者在駕駛或使用機械之前應當 謹慎，直至其能夠合理確定安非他酮對相關能力未產(chǎn)生不利影響。 閉角型青光眼 對于解剖結構中房角狹窄的、未進行明確的虹膜切除術的患者，使用多種 抗抑郁藥（包括鹽酸安非他酮緩釋片（每日一次制劑））后出現(xiàn)的瞳孔擴大可 能會引起房角關閉所致的青光眼發(fā)作。

生育能力 尚未獲得鹽酸安非他酮對人體生育能力產(chǎn)生影響的數(shù)據(jù)。一項大鼠生殖研究 沒有發(fā)現(xiàn)生育能力降低的證據(jù)。 妊娠 考察妊娠早期母親接受鹽酸安非他酮后的妊娠結局的一些流行病學研究報 告了與先天性心血管畸形風險增加的相關性。不同研究中的這些發(fā)現(xiàn)不一致。處 方醫(yī)生需要在懷孕或計劃懷孕的婦女中權衡不同的替代治療選項，只有當預期效 益大于潛在風險時才能處方鹽酸安非他酮。 在國際妊娠登記研究中，從出生前暴露鹽酸安非他酮的妊娠病例前瞻性觀察 到的心臟出生缺陷的比例為 9/675（1.3％）。 在一項回顧性管理保健數(shù)據(jù)庫研究（n = 7005 例嬰兒）中，與妊娠早期暴露 鹽酸安非他酮（n = 1213 例嬰兒）相關的先天性畸形（2.3％）或心血管畸形（1.1％）
的比例不大于與妊娠早期暴露其他抗抑郁藥（n=4743 例嬰兒，先天性畸形和心 血管畸形的比例分別為 2.3％和 1.1％）或在妊娠早期以后使用鹽酸安非他酮（n = 1049 例嬰兒，分別為 2.2％和 1.0％）相關的比例。 使用國家出生缺陷預防研究的數(shù)據(jù)開展回顧性病例對照分析，其中分別有 12383 例患病嬰兒和 5869 例對照嬰兒。發(fā)現(xiàn)嬰兒左側流出道心臟缺陷與母親自 我報告在妊娠早期使用鹽酸安非他酮（n = 10；調(diào)整后 OR = 2.6；95％ CI 1.2,5.7） 存在統(tǒng)計學顯著的相關性。沒有觀察到母親的鹽酸安非他酮使用與任何其他類型 心臟缺陷或所有類型心臟缺陷總和相關。 對來自 Slone 流行病學中心出生缺陷研究的數(shù)據(jù)開展的進一步病例對照分 析，包括 7913 例嬰兒心臟缺陷病例和 8611 例對照病例。此研究表明母親使用鹽 酸安非他酮的嬰兒左側流出道心臟缺陷沒有發(fā)生統(tǒng)計學顯著增加（n = 2；調(diào)整后 OR = 0.4； 95％ CI 0.1,1.6）。然而觀察到心室間隔缺損與妊娠早期使用鹽酸安 非他酮單藥存在統(tǒng)計學顯著的相關性（n = 17；調(diào)整后OR = 2.5；95％ CI 1.3,5.0）。
哺乳 因為鹽酸安非他酮及其代謝產(chǎn)物可通過人的乳汁分泌，應建議母親在服用本 品時不要進行母乳喂養(yǎng)。

安非他酮主要通過細胞色素 P450 IIB6（CYP2B6）代謝成主要活性代謝物羥 基安非他酮（參見藥代動力學）。因此，當安非他酮與已知會影響 CYP2B6 同功酶的藥物（如鄰甲苯海拉明、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、噻氯匹定、氯吡格雷） 同時給藥時應謹慎。 雖然安非他酮不被 CYP2D6 同功酶代謝，但是體外人 P450 研究表明安非他 酮和羥基安非他酮是 CYP2D6 途徑的抑制劑。在一項人體藥代動力學研究中，服 用鹽酸安非他酮使地昔帕明的血漿水平升高。該影響在鹽酸安非他酮末次給藥后 至少持續(xù) 7 天。在合并使用主要經(jīng)該同功酶代謝的藥物（如某些 β-受體阻滯劑、 抗心律失常藥、選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁劑、抗精神病藥） 時，應該從合并用藥的最低劑量開始給藥。如果向已經(jīng)接受 CYP2D6 代謝藥物的 患者的治療方案中加用鹽酸安非他酮，應該考慮是否需要降低原始藥物的劑量， 特別是對于治療指數(shù)較窄的合并用藥（參見藥代動力學）。 需要通過 CYP2D6 代謝激活才有效的藥物（例如他莫昔芬）如果與 CYP2D6 的抑制劑（如鹽酸安非他酮）合用可能會降低療效。 雖然西酞普蘭不是主要通過 CYP2D6 代謝，但一項研究發(fā)現(xiàn)鹽酸安非他酮 將西酞普蘭的 Cmax 和 AUC 分別升高 30％和 40％。 因為鹽酸安非他酮代謝廣泛，所以同時服用已知的誘導代謝（例如卡馬西平、 苯巴比妥、苯妥英、利托那韋、依法韋侖）或抑制代謝的藥物可能會影響其臨床 活性。 在健康志愿者中開展的一系列研究發(fā)現(xiàn)利托那韋（100 mg 每日兩次或 600 mg 每日兩次）或利托那韋 100 mg 加洛匹那韋 400 mg（Kaletra?）每日兩次能以 劑量依賴的方式使鹽酸安非他酮及其主要代謝物的暴露量降低約 20 至 80％。類 似地，依法韋侖 600 mg 每日一次，給藥兩周使鹽酸安非他酮的暴露量降低約 55％。 利托那韋/洛匹那韋和依法韋侖產(chǎn)生這種影響的原因被認為是誘導鹽酸安非他酮 的代謝。在同時接受任何這些藥物與鹽酸安非他酮的患者中鹽酸安非他酮可能需 要增加劑量，但不應超出鹽酸安非他酮的最大推薦劑量。
雖然臨床數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)鹽酸安非他酮和酒精間的藥代動力學相互作用，但在鹽 酸安非他酮治療期間飲酒的患者出現(xiàn)了罕見的不良神經(jīng)精神事件或酒精耐受性 降低的報告。在鹽酸安非他酮治療期間應盡量減少或避免飲酒。 有限的臨床數(shù)據(jù)表明同時接受鹽酸安非他酮與左旋多巴或金剛烷胺的患者 發(fā)生神經(jīng)精神不良事件的發(fā)生率更高。對同時接受左旋多巴或金剛烷胺的患者使 用鹽酸安非他酮治療應該謹慎。 12 例受試者多次口服鹽酸安非他酮對拉莫三嗪單次給藥的藥代動力學無統(tǒng) 計學顯著影響，且拉莫三嗪葡糖苷酸的 AUC 只有輕微增加。 同服地高辛與鹽酸安非他酮可能降低地高辛的水平。 在一項健康志愿者研究中，地高辛 AUC0-24h 下降 1.6 倍，腎清除率上升 1.8 倍。
涉及實驗室檢查的相互作用 據(jù)報告，鹽酸安非他酮可能會干擾一些快速尿液藥物篩查的檢測結果，因而 帶來假陽性讀數(shù)，特別是安非他明。應考慮采取一種更加特異的替代化學方法來 確認陽性結果。

7 項雙盲試驗證明了本品治療抑郁癥的安全有效性。 在兩項相同可變劑量研究中的一項研究中（WXL101497，n = 576），本品 （150-300 mg /天）的主要療效終點 MADRS 總分與基線相比的變化在統(tǒng)計學上 顯著優(yōu)于安慰劑（p = 0.006）。還發(fā)現(xiàn)對許多次要終點，包括 MADRS 反應率和緩解率、CGI 嚴重程度和整體改善、Sheehan 殘疾量表 MEI 和 Q-LES-Q 也具有 統(tǒng)計學顯著影響。在本研究中本品的療效與對照藥文拉法辛大致相似。在第二項 研究（AK130939，n = 591）中，本品在主要療效終點 MADRS 總分與基線相比 的變化方面與安慰劑相比沒有顯著差異（p = 0.146），文拉法辛具有顯著差異（與 安慰劑相比 p<0.001）。
在使用 150-300 mg /天劑量范圍開展的安慰劑對照可變劑量設計研究 （AK130940，n = 420）中，顯示本品對老年患者有益。顯示對 MADRS 反應率、 CGI 整體改善、Sheehan 殘疾量表 MEI 和 Q-LES-Q 具有統(tǒng)計學顯著影響，主要 療效終點 MADRS 總分與基線相比的變化具有改善趨勢（p = 0.085）。 在成人中使用本品劑量范圍 300-450 mg /天開展了 2 項安慰劑和艾司西酞普 蘭對照研究（AK130926，n = 424 和 AK130927，n = 425）。在治療 8 周后，每 項研究本品受試者報告的性功能障礙顯著少于艾司西酞普蘭治療受試者（p = 0.014，對比艾司西酞普蘭組 p<0.001）. ，未顯示本品的協(xié)同主要指標 HAMD 總 分與基線相比的變化與安慰劑相比有統(tǒng)計學顯著性（p = 0.179，對比安慰劑組 p = 0.184）。本品與安慰劑在許多次要終點方面都有差別。 在患有抑郁癥的成人患者（AK130931，n = 274）中開展的一項 8 周研究發(fā) 現(xiàn)，本品對主要療效指標 IDS 自評量表與基線相比的變化產(chǎn)生的改善在統(tǒng)計學 上顯著高于安慰劑（p= 0.018）。還顯示了許多次要終點的統(tǒng)計學顯著性，包括 臨床醫(yī)生評定的 IDS、CGI 疾病嚴重程度和 CGI 改善。 在成人抑郁癥患者中比較本品（300-450 mg /天）與文拉法辛的一項活性藥 物對照 12 周研究（WXL100368，n = 348）發(fā)現(xiàn)本品對性功能產(chǎn)生的負面影響顯 著更低（主要參數(shù)；p = 0.005）；總體療效與文拉法辛相似。通過 HAMD-17 總 分、心境抑郁項目、Bech 抑郁癥子量表、HAMD-17 反應率以及 CGI-S 與隨機化 相比的變化進行評價，發(fā)現(xiàn)本品和文拉法辛相當。HAMD 緩解率和 CGI-I 反應 率的比例顯示了支持本品優(yōu)于文拉法辛的統(tǒng)計學顯著性。

藥理作用
與其他抗抑郁藥一樣，安非他酮的作用機制尚不清楚，但是，推測其抗抑郁 作用由去甲腎上腺素能和/或多巴胺能機制介導。安非他酮是相對弱的去甲腎上 腺素和多巴胺能神經(jīng)元再攝取抑制劑，不抑制單胺氧化酶或 5-羥色胺的再攝取。 毒理研究 遺傳毒性 在一項 Ames 試驗中，安非他酮在 5 種菌株中的 2 種中出現(xiàn)陽性結果（突變 率為對照組的 2~3 倍），但在另一項 Ames 試驗結果為陰性。在 3 項大鼠體內(nèi)骨 髓細胞遺傳學試驗中，1 項試驗中安非他酮使染色體畸變率增加。 生殖毒性 大鼠生育力試驗中安非他酮劑量達 300mg/kg/天，未見對生育力的影響。妊 娠大鼠和家兔于器官形成期分別經(jīng)口給予安非他酮劑量達 450 和 150 mg/kg/天 [以 mg/m2 計，分別約相當于人最大推薦劑量（MRHD）的 11 倍和 7 倍]，在兩 種種屬中均未見明確的致畸作用；但在兔中，在最低劑量 25 mg/kg/天（以 mg/m2 計，約相當于 MRHD）和更高劑量時，胎仔畸形和骨骼變的發(fā)生率略有增加；在 50 mg/kg/天和更高劑量時觀察到胎仔體重下降。大鼠在交配前直至妊娠期和哺乳 期經(jīng)口給予安非他酮劑量達 300 mg/kg/天 （以 mg/m2 計，約相當于 MRHD 的 7 倍）時，對子代發(fā)育未見明顯不良影響。
致癌性 在大鼠和小鼠終生致癌性試驗中，鹽酸安非他酮劑量分別達 300mg/kg/天和 150mg/kg/天（以 mg/m2 計，分別約為 MRHD 的 7 倍和 2 倍）。在大鼠試驗中， 劑量為 100~300mg/kg/天（以 mg/m2 計，約為 MRHD 的 2 至 7 倍）時肝臟結節(jié) 性增生性病變增加；未對更低劑量的安非他酮進行試驗。尚不能確定這種病變是 否是肝臟腫瘤的前兆。在小鼠試驗中未觀察到類似的肝臟病變。在兩項試驗中均 未觀察到肝臟和其它器官惡性腫瘤發(fā)生率的增加。 依賴性 對嚙齒類和靈長類動物的研究表明安非他酮具有一些與精神興奮劑共同的 藥理作用。在嚙齒類動物中，安非他酮可以增加自主活動，引發(fā)弱的刻板行為反 應，并在幾個程序控制行為模型中提高應答率。在評估精神藥物正向強化作用的 靈長類動物模型中，安非他酮可導致自身靜脈注射給藥。在大鼠中，安非他酮在藥物辨別模型（這些模型用于鑒定精神藥物的主觀性效應）中產(chǎn)生了類似苯丙胺 和可卡因的作用。

吸收 在給健康志愿者口服本品后，安非他酮的血漿濃度達峰時間約為 5 小時。 與食物同服不顯著影響安非他酮的吸收。 在長期服用 150-300 mg /天劑量后，安非他酮及其代謝物顯示線性動力學。 分布 安非他酮分布廣泛，表觀分布容積約為 2000 升。安非他酮和羥基安非他酮 與血漿蛋白中度結合（分別為 84％和 77％）。蘇氨酸氫化安非他酮代謝物的蛋白 結合程度約為安非他酮的一半。 代謝安非他酮在人體中廣泛代謝。已經(jīng)從血漿中鑒別了三種有藥理學活性的代謝 物：羥基安非他酮和氨基醇異構體、蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚氫化安非他酮。 這些代謝物可能具有臨床意義，因為它們的血漿濃度等于或高于安非他酮的濃度。 安非他酮單次給藥后，從血漿中無法測量赤蘚氫化安非他酮。隨后活性代謝物被 進一步代謝為無活性代謝物，最后經(jīng)尿液排出。 體外研究表明安非他酮主要通過 CYP2B6 代謝為主要活性代謝物羥基安非 他酮，而細胞色素 P450 不參與形成蘇氨酸氫化安非他酮（參見藥物相互作用）。 安非他酮和羥基安非他酮都是 CYP2D6 同功酶相對較弱的競爭性抑制劑， Ki數(shù)值分別為 21 和 13.3 微摩爾。已知是 CYP2D6 同功酶強代謝者的人體志愿者 同服安非他酮和地昔帕明使地昔帕明的 Cmax 和 AUC 分別增加 2 倍和 5 倍。該影 響在安非他酮末次給藥后至少持續(xù) 7 天時間。因為安非他酮不能被 CYP2D6 代 謝，預期地昔帕明不會影響安非他酮的藥代動力學。當安非他酮與 CYP2D6 途徑 的底物同時給藥時建議警惕（參見藥物相互作用）。
已顯示安非他酮在動物中亞慢性給藥會誘導其自身代謝。在人體中，在接受 推薦劑量安非他酮 10-45 天的志愿者或患者中沒有發(fā)現(xiàn)安非他酮或羥基安非他 酮的酶誘導證據(jù)。羥基安非他酮的血漿峰濃度約為穩(wěn)態(tài)下母體藥物峰值水平的 10 倍。赤蘚氫 化安非他酮和蘇氨酸氫化安非他酮代謝物的濃度達峰時間與羥基安非他酮代謝 物相似。 在一項健康志愿者研究中，利托那韋 100 mg 每日兩次給藥使安非他酮的 AUC 和 Cmax分別降低 22％和 21％。安非他酮代謝物的 AUC 和 Cmax降低 0-44％。 在另一項健康志愿者研究中，利托那韋 600 mg 每日兩次給藥使安非他酮的 AUC 和 Cmax 分別降低了 66％和 62％。安非他酮代謝物的 AUC 和 Cmax 降低 42-78％。 在另一項健康志愿者研究中，Kaletra?（洛匹那韋 400 mg /利托那韋 100 mg 每日兩次）使安非他酮的 AUC 和 Cmax降低 57％。羥基安非他酮的 AUC 和 Cmax 分別降低 50％和 31％。 在人體中，羥基安非他酮的血漿峰濃度出現(xiàn)在本品給藥后約 7 小時。 清除在人口服 200 mg 14C-安非他酮后，從尿液和糞便中分別回收 87％和 10％的 放射性劑量。安非他酮以原型排泄的劑量分數(shù)僅為 0.5％，這與安非他酮的廣泛 代謝一致。在尿液中不足 10％該 14C 劑量的部分被解釋為活性代謝物。 在口服安非他酮后的平均表觀清除率約為 200 L /hr，安非他酮的平均清除半 衰期約為 20 小時。 羥基安非他酮的消除半衰期約為 20 小時，穩(wěn)態(tài)下血漿 AUC 約為安非他酮 的 17 倍。蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚氫化安非他酮的消除半衰期更長（分別為 37 和 33 小時），穩(wěn)態(tài) AUC 值分別是安非他酮的 8 和 1.6 倍。安非他酮及其代謝 物的穩(wěn)態(tài)出現(xiàn)在給藥后 8 天內(nèi)。 本品的不溶性外殼可在胃腸通過過程保持完整，最后經(jīng)糞便排出。
特殊患者人群 ? 老年患者 老年人的藥代動力學研究顯示了多變結果。單次給藥研究表明，老年人中安 非他酮及其代謝物的藥代動力學特征與較年輕成人的藥代動力學特征沒有差別。 在單次給藥和多次給藥的另一項藥代動力學研究中，發(fā)現(xiàn)老年人安非他酮及其代 謝物的蓄積程度可能更大。臨床經(jīng)驗未發(fā)現(xiàn)老年患者和年輕患者的耐受性差異， 但不能排除老年患者的更高敏感性腎損傷患者 腎損傷可能降低安非他酮及其主要代謝物的消除（參見注意事項）。在 發(fā)生終末期腎衰竭或中至重度腎功能損傷的受試者中，安非他酮和/或其代謝物 的暴露量增加。 ? 肝損傷患者 輕至中度肝硬化患者的安非他酮及其活性代謝物的藥代動力學特征與健康 志愿者相比無統(tǒng)計學顯著差異，但在個體患者之間觀察到更高變異度。與健康志 愿者相比，重度肝硬化患者的安非他酮 Cmax和 AUC 大幅增加（平均差異分別為 大約 70％和 3 倍）且更加多變；平均半衰期也更長（約 40％）。與健康志愿者相 比，代謝物的平均 Cmax更低（約 30-70％）、平均 AUC 傾向于更高（約 30-50％）、 中位 Tmax更晚（約 20 小時）、平均半衰期更長（約 2-4 倍）（參見注意事項）。