本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。
用于治療MSI-H/dMMR晚期實(shí)體瘤時(shí)的患者選擇
在使用本品治療前，首先需要明確MSI-H/dMMR的狀態(tài)，應(yīng)采用經(jīng)過充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法確定存在MSI-H或dMMR方可使用本品治療。
本品推薦劑量為200mg，靜脈滴注，輸液時(shí)間為60min（±15min），每3周給藥一次（Q3W），直到疾病進(jìn)展或者出現(xiàn)不可耐受的毒性。
用于治療黑色素瘤時(shí)的患者選擇
本品推薦劑量為3mg/kg，靜脈滴注60min（±15min），每3周給藥一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者出現(xiàn)不可耐受的毒性。
已觀察到非典型反應(yīng)（例如最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮?。?；如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使影像學(xué)有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。
根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關(guān)暫停給藥或永久停藥的具體調(diào)整方案請(qǐng)見表1。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請(qǐng)參見注意事項(xiàng)。
表1本品推薦的治療調(diào)整方案
特殊人群
肝損傷
目前本品尚無針對(duì)中度或重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用。輕度肝功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
腎損傷
目前本品尚無針對(duì)中度或重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
眼黑色素瘤
本品尚無針對(duì)眼黑色素瘤患者的研究數(shù)據(jù)，眼黑色素瘤患者不推薦使用。
兒童人群
本品在18歲以下兒童和青少年人群中應(yīng)用的安全性和有效性尚不明確。無相關(guān)數(shù)據(jù)。
老年人群
本品目前在≥65歲的老年患者中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
給藥方法
本品為靜脈滴注，不得通過靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
給藥前藥品的配制指導(dǎo)如下：
溶液制備和輸液
?使用前需仔細(xì)檢查確認(rèn)每瓶注射液包裝無破損。
?請(qǐng)勿搖動(dòng)藥瓶，配藥前肉眼檢查藥品有無顆粒物及顏色變化。本品為幾乎無色至輕微黃色，輕微乳光至微乳光溶液。如觀察到可見顆粒物或顏色異常，應(yīng)棄用該瓶。
?若采用3mg/kg給藥劑量，患者每周期給藥前需測(cè)量體重，體重保留小數(shù)點(diǎn)后一位，按測(cè)量體重計(jì)算給藥劑量。如后期給藥測(cè)量體重與首次給藥體重比波動(dòng)范圍在土5％以內(nèi)不必調(diào)整給藥劑量。
?在無菌條件下，用0.9％氯化鈉注射液稀釋至終濃度在1.0mg/ml-10mg/ml范圍內(nèi)，上下輕輕顛倒混勻稀釋后的藥液。其中由于藥物灌裝存在誤差范圍，所以藥物需按照注射器抽取體積為準(zhǔn)，抽取的藥物體積需計(jì)算在總體積內(nèi)。
?根據(jù)藥物的給藥量調(diào)整輸液速度，確保輸注時(shí)間為60min（±15min）。
?當(dāng)患者滴注結(jié)束時(shí)，需要使用適量的生理鹽水進(jìn)行沖管。
?本產(chǎn)品不含防腐劑，從制備到給藥前在室溫保存時(shí)間不得超過4h，如不立即使用，配制后藥液可在2-8℃條件下保存不超過24h。
?輸注器選用帶有無菌、無防腐劑、低蛋白結(jié)合在線濾膜（孔徑大小0.2μm-5μm）。同一輸注器不可給予其他藥品。
?藥瓶中剩余的藥物不可再使用。

本說明書不良反應(yīng)描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的判斷為可能與普特利單抗相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生率。由于臨床研究是在不同條件下進(jìn)行的，不同臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。
安全性特征總結(jié)
普特利單抗的安全性數(shù)據(jù)來自于5項(xiàng)共計(jì)329例患者接受普特利單抗單藥治療的臨床研究，腫瘤類型包括：黑色素瘤（N=120）、結(jié)直腸癌（N=90）、肺癌（N=34）、胃癌（N=15）、膀胱癌（N=14）、子宮內(nèi)膜癌（N=9）、乳腺癌（N=7）、食管癌（N=7）、卵巢癌（N=6）、肝癌（N=5）、肉瘤（N=4）、宮頸癌（N=3）、腎癌（N=2）、胰腺癌（N=2）、鼻咽癌（N=2）、膽管癌（N=1）、膽囊癌（N=1）、闌尾及盲腸區(qū)粘液腺癌（N=1）、胸腺癌（N=1）、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（N=1）、縱膈神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（N=1）、賁門神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（N=1）、舌癌（N=1）、喉癌（N=1）。上述研究中193例接受了3mg/kg每3周一次的普特利單抗治療，各有6例、124例、6例分別接受1mg/kg、200mg、10mgkg每3周一次的普特利單抗治療，普特利單抗的中位治療持續(xù)時(shí)間為4.86個(gè)月（范圍：2.10-13.54個(gè)月），43.4％的患者接受普特利單抗治療≥6個(gè)月，26.7％的患者接受普特利單抗治療≥12個(gè)月。
接受普特利單抗治療的329例患者中所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為89.7％，下文以及表2所列的不良反應(yīng)的發(fā)生率是所有已報(bào)告的基于研究者評(píng)估的藥物不良反應(yīng)。最常見的普特利單抗不良反應(yīng)是：貧血、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、甲狀腺功能檢查異常、高脂血癥、血膽紅素升高、體重降低、甲狀腺功能減退癥、白細(xì)胞減少癥、尿蛋白檢出、皮疹、血葡萄糖升高、總蛋白降低、咳痰、中性粒細(xì)胞減少癥、體重增加、乏力、發(fā)熱。單藥治療所報(bào)告的大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)，最常見的23級(jí)不良反應(yīng)是：貧血、高脂血癥、低鉀血癥、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、呼吸道感染、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、呼吸困難、高血壓、脂肪酶升高。導(dǎo)致終止研究藥物的不良反應(yīng)為10.3％。
不良反應(yīng)匯總表
表2列出了普特利單抗在臨床研究單藥治療中觀察到的不良反應(yīng)。按照系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出這些反應(yīng)。發(fā)生頻率定義如下：十分常見（≥1/10），常見（≥1/100至＜1/10），偶見（≥1/1，000至＜1/100），罕見（≥1/10，000至＜1/1，000），十分罕見（＜1/10，000）。在每個(gè)發(fā)生頻率分組內(nèi)，不良反應(yīng)按發(fā)生率從高到低依次排列。
表2用普特利單抗治療的患者的不良反應(yīng)*
特定不良反應(yīng)描述
本品的特定不良反應(yīng)來自于上述的5項(xiàng)臨床研究共329例患者的安全性信息。以下信息匯總了本品的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理指南詳見注意事項(xiàng)。
免疫相關(guān)性肺炎
在接受本品治療的患者中，有8例（2.4％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎，其中1級(jí)為3例（0.9％），2級(jí)為3例（0.9％），3級(jí)為2例（0.6％）。
至免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時(shí)間為2.3個(gè)月（范圍：0.4-7.8月），中位持續(xù)時(shí)間為3.0個(gè)月（范圍：1.2-4.3月）。3例（0.9％）患者永久停藥，1例（0.3％）患者暫停用藥。8例患者中4例（50％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量），中位起始劑量為50.0mg/天（范圍：50.0-100.0mg/天），中位給藥持續(xù)時(shí)間為1.7個(gè)月（范圍：1.3-2.1月）。8例患者中4例（50.0％）轉(zhuǎn)歸為緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.6個(gè)月（范圍：1.2-2.9月）。
免發(fā)相關(guān)性腹輝或結(jié)腸炎
在接受本品治療的患者中，有5例（1.5％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎，其中2級(jí)為3例（0.9％），3級(jí)為2例（0.6％）。
至免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎發(fā)生的中位時(shí)間為4.2個(gè)月（范圍：2.2-22.5月），中位持續(xù)時(shí)間為1.1個(gè)月（范圍：0.3-3.0月）。2例（0.6％）患者暫停用藥。5例患者中2例（40％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量），起始劑量分別為60.0mg/天和80.0mg/天，給藥持續(xù)時(shí)間分別為1.5個(gè)月和1.1個(gè)月。5例（100.0％）患者轉(zhuǎn)歸均為緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.1個(gè)月（范圍：0.3-3.0月）。
免疫相關(guān)性肝炎
在接受本品治療的患者中，有3例（0.9％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，其中2級(jí)為1例（0.3％），3級(jí)為2例（0.6％）。
至免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生的中位時(shí)間為2.1個(gè)月（范圍：0.7-5.1月），中位持續(xù)時(shí)間為0.4個(gè)月（范圍：0.3-1.6月）。2例（0.6％）患者永久停藥。3例患者中2例（66.7％）患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量），起始劑量分別為87.5mg/天和100.0mg/天，給藥持續(xù)時(shí)間分別為未知和1.5個(gè)月。3例患者中2例（66.7％）轉(zhuǎn)歸為緩解，至緩解時(shí)間分別為0.3個(gè)月和1.6個(gè)月。
免疫相關(guān)性的外泌疾病
甲狀腺功能減退
在接受本品治療的患者中，有49例（14.9％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退癥，其中1級(jí)為17例（5.2％），2級(jí)為32例（9.7％）。
至免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退癥發(fā)生的中位時(shí)間為2.8個(gè)月（范圍：0.7-24.0月），中位持續(xù)時(shí)間為1.4個(gè)月（范圍：0.7-11.2月）。2例（0.6％）患者暫停用藥。49例患者中34例（69.4％）患者接受甲狀腺激素替代治療。49例患者中29例（59.2％）轉(zhuǎn)歸為緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.4個(gè)月（范圍：0.7-9.9月）。
甲狀腺功能亢進(jìn)
在接受本品治療的患者中，有22例（6.7％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥，其中1級(jí)為18例（5.5％），2級(jí)為4例（1.2％）。
至免疫相關(guān)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥發(fā)生的中位時(shí)間為0.7個(gè)月（范圍：0.4-15.6月），中位持續(xù)時(shí)間為0.8個(gè)月（范圍：0.6-2.8月）。22例患者中4例（18.2％）患者接受抗甲狀腺藥物治療。22例患者中21例（95.5％）轉(zhuǎn)歸為緩解，至緩解的中位時(shí)間為0.7個(gè)月（范圍：0.5-2.8月）。
其他甲狀腺疾病
在接受本品治療的患者中，有4例（1.2％）患者發(fā)生其他甲狀腺疾病，包括：1例為2級(jí)甲狀腺炎；2例為1級(jí)甲狀腺腫塊；1例為1級(jí)免疫相關(guān)性甲狀腺炎。
至其他甲狀腺疾病發(fā)生的中位時(shí)間為1.4個(gè)月（范圍；0.7-2.1月），中位持續(xù)時(shí)間為1.7個(gè)月。1例（0.3％）患者暫停用藥。4例患者中1例（25％）患者接受甲狀腺激素替代治療。4例患者中1例（25％）轉(zhuǎn)歸為緩解，至緩解時(shí)間為1.7個(gè)月。
垂體炎
在接受本品治療的患者中，有1例（0.3％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性垂體炎，為1級(jí)。
至垂體炎發(fā)生的中位時(shí)間為5.1個(gè)月，中位持續(xù)時(shí)間為8.6個(gè)月。未接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量）。該患者轉(zhuǎn)歸為緩解，至緩解時(shí)間為8.6個(gè)月。
腎上腺皮質(zhì)功能不全
在接受本品治療的患者中，有3例（0.9％）患者發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全，其中1級(jí)為1例（0.3％），2級(jí)為1例（0.3％），3級(jí)為1例（0.3％）。
至腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生的中位時(shí)間為7.2個(gè)月（范圍：1.9-8.8月），中位持續(xù)時(shí)間為1.2個(gè)月（范圍：1.1-1.4月）。1例（0.3％）患者永久停藥。3例患者均未接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量）。3例患者中2例（66.7％）轉(zhuǎn)歸為緩解，至緩解時(shí)間分別為1.1個(gè)月和1.4個(gè)月。
高血糖癥及I型糖尿病
在接受本品治療的患者中，有9例（2.7％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性血葡萄糖升高，其中1級(jí)為4例（1.2％），2級(jí)為1例（0.3％），3級(jí)為3例（0.9％），4級(jí)為1例（0.3％）。
至免疫相關(guān)性血葡萄糖升高發(fā)生的中位時(shí)間為4.8個(gè)月（范圍：0.6-10.1月），中位持續(xù)時(shí)間為0.7個(gè)月（范圍：0.3-2.1月）。2例（0.6％）患者永久停藥，3例（0.9％）患者暫停用藥。9例患者中5例（55.6％）患者接受胰島素替代治療。9例患者中5例（55.6％）轉(zhuǎn)歸為緩解，至緩解的中位時(shí)間為0.7個(gè)月（范圍：0.3-2.1月）。
免疫相關(guān)性應(yīng)膚不良反應(yīng)
在接受本品治療的患者中，有57例（17.3％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)，其中1級(jí)為42例（12.8％），2級(jí)為14例（4.3％），3級(jí)為1例（0.3％）。
至免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為2.7個(gè)月（范圍：0.1-20.6月），中位持續(xù)時(shí)間為2.0個(gè)月（范圍：0.03-19.6月）。57例患者中1例（1.8％）患者暫停用藥。57例患者中未有接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量）的患者。57例患者中34例（59.6％）轉(zhuǎn)歸為緩解，至緩解的中位時(shí)間為2.0個(gè)月（范圍：0.03-19.6月）。
免疫相關(guān)性心肌炎
在接受本品治療的患者中，有2例（0.6％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性心肌炎，其中3級(jí)心肌炎為1例（0.3％），5級(jí)心肌壞死標(biāo)志物增加為1例（0.3％）。
2例患者至免疫相關(guān)性心肌炎發(fā)生時(shí)間分別為0.2個(gè)月和1.1個(gè)月，其中1例患者持續(xù)時(shí)間為4.8個(gè)月。2例患者均為永久停藥。2例患者均接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量），起始劑量分別為70mg/天和150mg/天，給藥時(shí)間分別為1.6個(gè)月和2.5個(gè)月。2例患者中1例（50.0％）轉(zhuǎn)歸為緩解，至緩解時(shí)間為4.8個(gè)月。
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
在接受本品治療的患者中，有3例（0.9％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性肌炎，其中2級(jí)為2例（0.6％），3級(jí)為1例（0.3％）。至免疫相關(guān)性肌炎發(fā)生的中位時(shí)間為1.4個(gè)月（范圍：1.1-4.6月），中位持續(xù)時(shí)間為3.4個(gè)月（范圍：2.0-4.8月）。3例患者中2例（66.7％）患者為永久停藥。3例患者均接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量），中位起始劑量為70mg/天（范圍63.3-75.0mg/天），中位給藥持續(xù)時(shí)間為1.6個(gè)月（范圍0.4-2.0月）。3例（100.0％）患者轉(zhuǎn)歸均為緩解，中位至緩解時(shí)間為2.0個(gè)月（范圍：0.9-4.8月）。
接受本品治療的患者中，有3例（0.9％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性關(guān)節(jié)炎，其中1級(jí)2例（0.6％），2級(jí)1例（0.3％）。至免疫相關(guān)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生的中位時(shí)間為2.4個(gè)月（范圍0.3-4.1月），中位持續(xù)時(shí)間為4.6個(gè)月（范圍1.0-6.2月）。3例患者均未接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量）。3例（100.0％）患者轉(zhuǎn)歸均為緩解，中位至緩解時(shí)間為4.6個(gè)月（范圍1.0-6.2月）。
接受本品治療的患者中，有2例（0.6％）患者發(fā)生免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)毒性，均為2級(jí)肌無力。至免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生時(shí)間分別為6.5個(gè)月和7.8個(gè)月。其中1例患者的免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)毒性持續(xù)時(shí)間為1.6個(gè)月。2例患者均未接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量）。其中1例（50.0％）患者轉(zhuǎn)歸為緩解，至緩解時(shí)間為1.6個(gè)月。
接受本品治療的患者中，有1例（0.3％）患者發(fā)生口腔黏膜炎，為2級(jí)。至發(fā)生時(shí)間為0.8個(gè)月，持續(xù)時(shí)間為3.4個(gè)月。未接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量）。該患者轉(zhuǎn)歸為緩解，至緩解時(shí)間為3.4個(gè)月。
接受本品治療的患者中，有1例（0.3％）患者發(fā)生葡萄膜炎，為3級(jí)。至發(fā)生時(shí)間為3.4月，持續(xù)時(shí)間為1.7個(gè)月。該患者永久停藥。該患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療（至少40mg/天潑尼松等效劑量），起始劑量為50mg/天。未緩解。
其他抗PD-1/PD-L1抗體報(bào)道的（≤1％）免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
血管與淋巴管類疾?。貉苎?、全身炎癥反應(yīng)綜合征；
心臟器官疾?。盒陌?、心肌梗死；
眼器官疾?。悍裉?小柳-原田綜合征（Vogl-Koyanagi-Harada syndrome）、角膜炎、結(jié)膜炎、虹膜炎；
免疫系統(tǒng)疾?。簩?shí)體器官移植排斥反應(yīng)、肉狀瘤病、移植物抗宿主病；
各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。憾喟l(fā)性肌炎、橫紋肌溶解癥、運(yùn)動(dòng)功能障礙；
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、格林巴利綜合征（Guillain-Barre syndrome）、脫髓鞘、風(fēng)濕性多肌痛癥、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變（包括面部及外展神經(jīng)麻痹）；
皮膚及皮下組織類疾?。菏返傥乃?約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome，SJs）、中毒性表皮壞死松解癥（ToxicEpidermal Necrolysis，TEN）、類天皰瘡、銀屑病、大皰性皮炎、多形性紅斑、剝脫性皮炎；
血液及淋巴系統(tǒng)疾?。喝苎载氀⒀“鍦p少性紫癜、再生障礙性貧血、組織細(xì)胞增生性壞死性淋巴結(jié)炎（histiocytic necrotizing lymphadenitis，又名Kikuchi lymphadenitis）、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥。
免疫原性
所有治療用蛋白類藥物均有可能發(fā)生免疫原性相關(guān)問題?？顾幬锟贵w（ADA）發(fā)生率的高低和檢測(cè)方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時(shí)間、合并用藥，以及患者的其它基礎(chǔ)疾病等多種因素的影響。因此應(yīng)慎重比較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率。
在286例接受普特利單抗單藥治療的患者中，采用電化學(xué)發(fā)光分析方法對(duì)患者血清進(jìn)行了ADA的檢測(cè)，其中8例患者在治療期檢測(cè)出ADA陽性，陽性率為2.8％?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不能判斷ADA產(chǎn)生對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)、安全性及有效性的影響。

免疫相關(guān)不良反應(yīng)
接受本品治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可發(fā)生在本品治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。
對(duì)于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過中斷本品治療、給予皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來處理。整體而言，對(duì)于大部分2級(jí)以及某些特定的3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需暫停本品給藥。對(duì)于4級(jí)及某些特定的3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需永久停止使用本品（參見用法用量）。對(duì)于3級(jí)和4級(jí)及某些特定的2級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，根據(jù)臨床指征，給予1-2mg/k/天潑尼松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級(jí)。皮質(zhì)類固醇用藥的減量需經(jīng)至少一個(gè)月的時(shí)間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。
本品給藥后任何復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，末次給藥后12周內(nèi)2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)未改善到0-1級(jí)（除外內(nèi)分泌疾?。?，以及末次給藥后12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至≤10mg/天潑尼松等效劑量，須永久停藥。
免疫相關(guān)性肺炎
在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性肺炎的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。對(duì)于免疫相關(guān)性肺炎，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的癥狀（例如呼吸困難、缺氧等），體征及影像檢查（例如局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤(rùn)等），并排除其他可能的病因。對(duì)于2級(jí)免疫相關(guān)性肺炎的患者，應(yīng)暫停本品治療，出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)的須永久停止本品治療（參見用法用量）。
免發(fā)相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎
接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有免疫相關(guān)性結(jié)腸炎相關(guān)癥狀和體征，如腹痛、腹瀉、粘液便或血樣便，并排除感染和疾病相關(guān)性病因。2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎，應(yīng)暫停本品治療，4級(jí)或復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎應(yīng)永久停藥（參見用法用量）。應(yīng)考慮腸穿孔的潛在風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)行影像學(xué)和/或內(nèi)鏡檢查以確認(rèn)。
免疫相關(guān)絲肝炎
在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性肝炎的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)定期（每個(gè)月）監(jiān)測(cè)患者肝功能的變化及肝炎相應(yīng)的癥狀和體征，并排除感染及與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)增加肝功能檢測(cè)頻率。3級(jí)免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)暫停本品治療。4級(jí)免疫相關(guān)性肝炎，須永久停止本品治療（參見用法用量）。
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
甲狀腺功能紊亂
在接受本品治療的患者中有甲狀腺功能紊亂的報(bào)告，包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺炎、甲狀腺腫塊、免疫相關(guān)性甲狀腺炎（參見不良反應(yīng)），因此應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者甲狀腺功能的變化及相應(yīng)的臨床癥狀和體征。對(duì)于發(fā)生的≤3級(jí)甲狀腺功能減退，可以使用激素替代治療，無需中斷本品；如果發(fā)生4級(jí)甲狀腺功能減退，則應(yīng)予以永久停藥。對(duì)于發(fā)生的≥3級(jí)的甲狀腺功能亢進(jìn)，應(yīng)暫停本品治療并予以對(duì)癥處理，直至恢復(fù)至<1級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)；如果發(fā)生4級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)，則應(yīng)予以永久停藥。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停本品并給予激素治療；當(dāng)甲狀腺功能紊亂癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復(fù)，可根據(jù)臨床需要在皮質(zhì)類固醇劑量降低后繼續(xù)使用本品治療。應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能和激素水平，以確保恰當(dāng)?shù)募に靥娲委煟▍⒁娪梅ㄓ昧浚?br />垂體炎
在接受本品治療的患者中有垂體炎的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)垂體炎患者的癥狀和體征（包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全），并排除其他病因。對(duì)于癥狀性2級(jí)或3級(jí)垂體炎，應(yīng)暫停給藥并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。對(duì)于4級(jí)垂體炎，必須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)腎上腺功能和皮質(zhì)激素水平，確保恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療（參見用法用量）。
腎上腺功能不全
在接受本品治療的患者中有腎上腺功能不全的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和體征。對(duì)于癥狀性2級(jí)或3級(jí)腎上腺功能不全，應(yīng)暫停本品治療，并根據(jù)臨床需要給予生理性皮質(zhì)類固醇替代治療至癥狀緩解。對(duì)于3級(jí)或4級(jí)腎上腺功能不全須永久停用本品。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)腎上腺功能和激素水平，確保恰當(dāng)?shù)钠べ|(zhì)類固醇替代治療（參見用法用量）。
高血糖癥及Ⅰ型糖尿病
在接受本品治療的患者中有高血糖癥和Ⅰ型糖尿病的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的血糖水平及相關(guān)的臨床癥狀和體征。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。對(duì)于血糖控制不好的應(yīng)暫停本品，胰島素替代治療直至癥狀緩解。對(duì)于3級(jí)高血糖癥患者應(yīng)暫停本品治療，4級(jí)高血糖癥患者須永久停止本品治療（參見用法用量）。
免疫相關(guān)性應(yīng)膚不良反應(yīng)
在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。發(fā)生3級(jí)皮疹時(shí)應(yīng)暫停本品治療，并對(duì)癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級(jí)皮疹、確診SJS或TEN時(shí)須永久停止本品治療（參見用法用量）。
免疫相關(guān)性心肌炎
接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性心肌炎報(bào)告（參見不良反應(yīng)》。接受本品治療期間，應(yīng)對(duì)免疫相關(guān)性心肌炎的臨床體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，尤其是對(duì)于疑似免疫相關(guān)性心肌炎的患者，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估并排除其它可能病因，進(jìn)行心肌酶譜等相關(guān)檢查。發(fā)生2級(jí)免疫相關(guān)性心肌炎時(shí)，應(yīng)暫停本品治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療。免疫相關(guān)性心肌炎恢復(fù)至0-1級(jí)后能否重新開始本品治療的安全性尚不明確。發(fā)生3級(jí)或4級(jí)免疫相關(guān)性心肌炎的患者應(yīng)永久停藥，并給予皮質(zhì)類固醇治療，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)心肌酶譜、心功能等（參見用法用量）。
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
在不同劑量和腫瘤類型的本品臨床試驗(yàn)中，還有小于1％的患者報(bào)告了肌炎、關(guān)節(jié)炎、口腔黏膜炎、葡萄膜炎等其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)（參見不良反應(yīng)）。其他抗PD-1/PD-L1抗體也報(bào)告了未曾在本品治療中觀察到的其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)（參見不良反應(yīng)）。
對(duì)于其他疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因并排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，首次發(fā)生2級(jí)或3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)暫停本品治療。對(duì)于任何復(fù)發(fā)性3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（除外內(nèi)分泌疾?。┖腿魏?級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，須永久停止本品治療，根據(jù)臨床指征，給予皮質(zhì)類固醇治療（參見用法用量）。
輸液反應(yīng)
在接受本品治療的患者中有輸液反應(yīng)的報(bào)告。用藥后需密切觀察臨床癥狀和體征，包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、瘙癢、蕁麻疹等。本品未報(bào)道過發(fā)生3級(jí)或以上的輸液反應(yīng)，但應(yīng)在輸液期間對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，以應(yīng)對(duì)可能發(fā)生的罕見危及生命的反應(yīng)。出現(xiàn)2級(jí)輸液反應(yīng)時(shí)，應(yīng)降低滴速或暫停給藥，當(dāng)癥狀緩解后可考慮恢復(fù)用藥并密切觀察。如果出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)輸液反應(yīng)，必須停止輸液并永久停止本品治療，并給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟▍⒁娪梅ㄓ昧浚?br />對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
本品可能出現(xiàn)疲勞、乏力等不良反應(yīng)（參見不良反應(yīng)），因此建議患者在駕駛或操作機(jī)器期間慎用本品，直至確定本品不會(huì)對(duì)其產(chǎn)生不良影響。
配伍藥忌
本品尚未與其他醫(yī)藥產(chǎn)品進(jìn)行配伍性研究，因此本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合，也不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相通的靜脈通道合并滴注。

妊娠期
尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性（參見藥理毒理）。已知IgG會(huì)穿過胎盤屏障，作為一種IgG4，本品可能會(huì)從母體擴(kuò)散至發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，不建議在妊娠期間使用本品治療。
哺乳期
目前尚不清楚本品是否會(huì)經(jīng)人乳分泌。以及本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會(huì)分泌到母乳中，本品對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少5個(gè)月內(nèi)停止哺乳。
避孕
育齡女性在接受本品治療期間，以及最后一次本品給藥后至少3個(gè)月內(nèi)應(yīng)采用有效避孕措施。
生育力
尚未進(jìn)行本品對(duì)兩性生育力的研究，因此本品對(duì)男性和女性生育力的影響不詳。

作用機(jī)制
普特利單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，可與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。MSI-H/dMMR腫瘤微環(huán)境存在免疫檢測(cè)點(diǎn)配體的高表達(dá)，包括PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3和IDO，已被臨床證實(shí)可作為PD-1抑制劑預(yù)測(cè)晚期實(shí)體瘤免疫治療療效的生物標(biāo)志物。
藥效學(xué)
尚未確立本品藥效動(dòng)力學(xué)。
藥代動(dòng)力學(xué)
一項(xiàng)I期研究評(píng)估了30例中國晚期惡性實(shí)體瘤患者使用4個(gè)不同劑量普特利單抗（1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、200mg/次，每3周一次給藥）的藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果顯示第1周期給予本品后，在1-10mg/kg的劑量范圍內(nèi)體內(nèi)暴露（Cmax、AUC0-t）隨劑量增加而增加，Cmax與AUC0-t；增加比例與劑量增加比例大致相當(dāng)。每3周給藥一次，給藥6次后，基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。
吸收
本品采用靜脈滴注給藥方式，第6次給藥后，各劑量組（1mg/kg、3mgkg、10mgkg、200mg/次，每3周1次給藥）普特利單抗的Tmax中位值范圍為2.82-3.10小時(shí)。
分布
晚期實(shí)體瘤患者（n=10）給藥200mg后普特利單抗的穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）均值（士SD）為7.78±3.42L。
代謝
普特利單抗通過非特異性途徑分解，代謝與其消除無關(guān)。
清除
晚期實(shí)體瘤患者（n=10）單次給藥200mg后普特利單抗的清除率（CL）均值（士SD）為9.35±3.11mL/h，半衰期均值（±SD）為21.76±13.96天。連續(xù)給藥6周期后，普特利單抗的清除率（CLss）均值（±SD）為6.42±0.95mL/h，半衰期均值（士SD）為38.16±22.58天。
特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)
兒童與青少年
本品尚無兒童與青少年人群的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
腎損害
本品尚無腎功能損害患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
肝損害
本品尚無肝功能損害患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
遺傳藥理學(xué)
尚未確立本品遺傳藥理學(xué)。

MSI-H/dMMR 晚期實(shí)體瘤
HX008-II-02隊(duì)列2研究是一項(xiàng)在既往接受一線及以上系統(tǒng)治療失敗的高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷型（dMMR）晚期實(shí)體瘤患者中開展的單臂、開放、多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，用以評(píng)估普特利單抗單藥的安全性和有效性。
患者接受本品200mg，靜脈滴注，每3周給藥一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者出現(xiàn)不可耐受的毒性。從首次給藥后9周（±7天）后通過影像學(xué)進(jìn)行首次療效評(píng)估，然后第1年以每6周（7天）一次，此后按每12周（±7天）一次的頻率進(jìn)行。本研究的主要有效性研究終點(diǎn)是獨(dú)立影像學(xué)數(shù)據(jù)委員會(huì)（IRC）根據(jù)RECIST1.1評(píng)估的客觀緩解率（ORR）。次要有效性研究終點(diǎn)包括：持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）和無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）（根據(jù)RECIST1.1或者iRECIST，研究者或者IRC評(píng)估）、ORR（IRC根據(jù)iRECIST評(píng)估，研究者根據(jù)RECIST1.1或者iRECIST評(píng)估）、DCR（根據(jù)RECIST1.1或者iRECIST，研究者或者IRC評(píng)估）和總生存期（OS）。
本研究入組100例中國患者，其中既往氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療失敗的MSI-H晚期結(jié)直腸癌和既往至少一線治療失敗的dMMR/MSI-H非結(jié)直腸癌實(shí)體瘤患者共51例。在這51例患者中，中位年齡51歲（范圍：20-72歲），其中男性占49.0％，ECOG評(píng)分0，1分別占15.7％，84.3％，Ⅲ期和IV期患者分別為3.9％和96.1％。本研究通過中心實(shí)驗(yàn)室對(duì)MSI-H/dMMR狀態(tài)進(jìn)行檢查：PCR方法檢測(cè)到5個(gè)單核苷酸重復(fù)標(biāo)志物NR-21、NR-24、BAT-25、BAT-26、MONO-27中有≥2個(gè)發(fā)生改變，則判定為MSI-H；免疫組化方法檢測(cè)到4個(gè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白MLH1、PMS2、MSH2、MSH6中21個(gè)表達(dá)缺失，則判定為dMMR。
截止到2021年12月04日，51例患者中位隨訪時(shí)間為23.5個(gè)月（范圍：0.3-37.4個(gè)月）。本研究的關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)見表3和表4。
表3 HX008-II-02的隊(duì)列2研究關(guān)鍵有效性結(jié)果
本品為基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證。
黑色素瘤
HX008-II-MM-01研究是一項(xiàng)在既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展的單臂、開放、多中心的Ⅱ期臨床研究，用以評(píng)估普特利單抗單藥的安全性和有效性。研究排除了眼黑色素瘤；曾接受抗PD-1、PD-L1、CTLA-4單抗治療的患者；患有活動(dòng)性、或有病史且有可能復(fù)發(fā)的自身免疫性疾病的患者或高風(fēng)險(xiǎn)的患者；既往有明確的神經(jīng)或精神障礙史等的患者。
患者接受本品3mg/kg，靜脈滴注，每3周給藥一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者出現(xiàn)不可耐受的毒性。從第1次治療開始，前9個(gè)治療周期中每3個(gè)治療周期評(píng)估一次，然后每4個(gè)治療周期評(píng)估一次，連續(xù)給藥2年、治療期結(jié)束后仍未進(jìn)展的患者每4個(gè)治療周期評(píng)估一次，患者通過影像學(xué)檢查進(jìn)行腫瘤療效評(píng)價(jià)。
本研究入組119例中國患者，119例納入全分析集（FAS），中位年齡59歲（范圍：23-74歲），265歲的患者占22.7％，男性占42.9％，ECOG評(píng)分0，1分別占42.9％，57.1％，Ⅲ期和IV期患者分別為22.7％和72.9％，所有患者既往均接受全身系統(tǒng)性治療，其中36.1％的患者既往接受過≥2線的系統(tǒng)性治療，7.6％的患者既往接受過≥3線的系統(tǒng)性治療。10.9％的患者報(bào)告有BRAF突變，47.3％的患者為PD-L1陽性。臨床病理類型包括皮膚型（肢端）52.1％，皮膚型（非肢端）18.5％，黏膜型19.3％，原發(fā)灶不明10.1％，未入組眼黑色素瘤。
本研究的主要有效性研究終點(diǎn)是獨(dú)立影像學(xué)IRC根據(jù)RECIST1.1評(píng)估的ORR。次要有效性研究終點(diǎn)包括：DOR和PFS（根據(jù)RECIST1.1或者iRECIST，研究者或者IRC評(píng)估）、ORR（IRC根據(jù)iRECIST評(píng)估，研究者根據(jù)RECIST1.1或者iRECIST評(píng)估）和OS。
119例患者中位隨訪時(shí)間為19.3個(gè)月（范圍：1.0-31.3個(gè)月），最后1例受試者完成治療后至少隨訪12個(gè)月。本研究的關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)見表5。
表5 HX008-Ⅱ-MM-01研究關(guān)鍵有效性結(jié)果
亞組人群分析
按照臨床病例亞型分析：
IRC根據(jù)RECIST1.1評(píng)估的經(jīng)確認(rèn)的ORR分別為：皮膚型（非肢端）為36.4％（8/22，95％CI：17.2％-59.3％）；皮膚型（肢端）為16.1％（10/62，95％CI：8.0％-27.7％）；黏膜型為8.7％（2/23，959％Cl：1.1％-28.0％）；原發(fā)灶不明型為33.3％（4/12，95％CI：9.9％-65.1％）。
按照BRAF突變分析：
47例患者為BRAF野生型，ORR為17.0％（8/47，959％C1：7.6％，30.8％）；13例患者為BRAF突變型，ORR為38.5％（5/13，95％Cl：13.9％，68.4％）。
本品為基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證。