成人: 口服，每日一次。
阿立哌唑的推薦起始劑量和治療劑量是10或15mg/天，不受進(jìn)食影響。系統(tǒng)評(píng)估顯示阿立哌唑的臨床有效劑量范圍為10～30mg/天。用藥2周后，可根據(jù)個(gè)體的療效和耐受情況，逐漸增加劑量，最大可增至30mg。此后，可維持此劑量不變。
特殊人群的劑量
一般不需要根據(jù)年齡、性別、種族或腎、肝功能損害情況調(diào)整劑量。
同時(shí)服用CYP3A4抑制劑的劑量調(diào)整：當(dāng)同時(shí)服用酮康唑時(shí)，應(yīng)將阿立哌唑的劑量減至常用量的一半。停用CYP3A4抑制劑時(shí)，應(yīng)增加阿立哌唑的劑量。
同時(shí)服用CYP2D6抑制劑的劑量調(diào)整：當(dāng)同時(shí)服用CYP2D6抑制劑(例如奎尼丁、氟西汀或帕羅西汀)時(shí)，應(yīng)將阿立哌唑的劑量至少減至其常用量的一半。停用CYP2D6抑制劑時(shí)，應(yīng)增加阿立哌唑的劑量。
同時(shí)服用CYP3A4誘導(dǎo)劑的劑量調(diào)整：當(dāng)同時(shí)服用CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如卡馬西平)時(shí)，阿立哌唑的劑量應(yīng)加倍(至20或30mg)。追加劑量應(yīng)建立在臨床評(píng)估基礎(chǔ)之上。當(dāng)停用卡馬西平時(shí)，阿立哌唑的劑量應(yīng)降至10～15mg。
從服用其它抗精神病藥改用本品時(shí)
尚未系統(tǒng)評(píng)估精神分裂癥患者從其它抗精神病藥改用阿立哌唑或阿立哌唑與其它抗精神病藥聯(lián)合用藥的情況。雖然某些患者可能可以接受立即停用以前的藥物，但逐漸停藥可能更恰當(dāng)。在任何情況下，都應(yīng)盡可能縮短抗精神病藥的重疊用藥時(shí)間。

在7,951例精神分裂癥、雙相障礙躁狂發(fā)作和阿爾茨海默性癡呆成人患者參加的多劑量、上市前臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了阿立哌唑的安全性；其中暴露量約為5,235個(gè)病例年?？傆?jì)2,280例阿立哌唑服用者至少治療了180天，1,558例阿立哌唑治療者至少治療了1年。
在1,686例精神分裂癥、雙相躁狂、孤獨(dú)癥或抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征兒科患者(6～18歲)參加的多劑量臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了阿立哌唑的安全性；其中口服阿立哌唑的暴露量約為1,342個(gè)病例年?？傆?jì)959例兒科患者口服阿立哌唑至少180天，556例兒科患者至少有一年阿立哌唑的暴露。
阿立哌唑治療的條件和療程包括(類(lèi)別有重疊)雙盲、對(duì)照和非對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)、住院和門(mén)診患者的試驗(yàn)、固定劑量和可變劑量的試驗(yàn)，以及短期和長(zhǎng)期藥物試驗(yàn)。
在服藥期間的不良事件通過(guò)自發(fā)性報(bào)告，以及體格檢查、生命體征、體重、實(shí)驗(yàn)室分析和心電圖(ECG)的結(jié)果獲得。
不良事件發(fā)生率是指治療中至少經(jīng)歷過(guò)一次所屬類(lèi)別不良事件病例的比例。某一事件如為首次出現(xiàn)，或在接受治療時(shí)比基線評(píng)價(jià)惡化，即認(rèn)為該事件是由治療引起的。沒(méi)有考慮通過(guò)研究者評(píng)估因果關(guān)系來(lái)選擇不良事件，即全部報(bào)告的不良事件都被納入統(tǒng)計(jì)。
成人
1.在精神分裂癥患者短期、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中觀察到的不良結(jié)果
5個(gè)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)(4～6周)中，阿立哌唑的日劑量為2～30mg/kg。
總體上，因不良事件而終止治療的發(fā)生率在阿立哌唑治療患者(7％)和安慰劑治療患者(9％)之間沒(méi)有差異。導(dǎo)致終止治療的不良事件的類(lèi)型在阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者間相似。
2.在雙相障礙躁狂發(fā)作患者短期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中觀察到的不良結(jié)果
為期3周的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，阿立哌唑的日劑量為15或30mg/kg。
總體上，在雙相障礙躁狂發(fā)作的患者中，因不良事件而終止治療的發(fā)生率在阿立哌唑治療患者(11％)和安慰劑治療患者(9％)之間沒(méi)有差異。導(dǎo)致停藥的不良事件類(lèi)型在阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者間相似。
3.在短期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中雙相障礙躁狂發(fā)作患者常見(jiàn)的不良事件
與阿立哌唑用于雙相障礙躁狂發(fā)作患者相關(guān)的、常見(jiàn)的不良事件(發(fā)生率≥5％，阿立哌唑組的發(fā)生率至少是安慰劑組的2倍)見(jiàn)表1。在精神分裂癥短期臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有符合這些標(biāo)準(zhǔn)的不良事件。
4.在短期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，阿立哌唑治療患者發(fā)生率≥2％和高于安慰劑的不良事件
表2列出急性治療期間(精神分裂癥最長(zhǎng)6周，雙相障礙躁狂發(fā)作最長(zhǎng)3周)出現(xiàn)的不良事件的合并發(fā)生率，修約為百分整數(shù)值，僅包括在阿立哌唑(日劑量≥2mg/日)治療患者中發(fā)生率≥2％或高于安慰劑的不良事件。
亞人群研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何明確的因年齡、性別或種族不同而不良事件發(fā)生率有差異的證據(jù)。
與劑量相關(guān)的不良事件
精神分裂癥
在4個(gè)以精神分裂癥成人患者為對(duì)象，不同固定劑量(2、10、15、20和30mg/天)的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)了治療時(shí)出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率的劑量－效應(yīng)關(guān)系。分層分析表明，唯一可能具有劑量－效應(yīng)關(guān)系并且只有在30mg時(shí)最明顯的不良事件是嗜睡(安慰劑：7.7％；15mg：8.7％；20mg：7.5％；30mg：15.3％)。
在兒科精神分裂癥患者(13～17歲)的試驗(yàn)中，三項(xiàng)常見(jiàn)不良反應(yīng)可能具有劑量-效應(yīng)關(guān)系：錐體外系綜合征(安慰劑：5.0％；10mg：13.0％；30mg：21.6％)；嗜睡(安慰劑：6.0％；10mg：11.0％；30mg：21.6％)以及震顫(安慰劑：2.0％；10mg：2.0％；30mg：11.8％)。
錐體外系綜合征
在成人精神分裂癥的短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，阿立哌唑組、安慰劑組患者報(bào)告錐體外系綜合征(EPS)的發(fā)生率均為6％。在成人雙相障礙躁狂發(fā)作的短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，阿立哌唑治療患者EPS相關(guān)事件(與靜坐不能有關(guān)的事件除外)的發(fā)生率為17％，而安慰劑的為12％。在成人雙相障礙躁狂發(fā)作的短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，阿立哌唑治療患者靜坐不能相關(guān)事件的發(fā)生率為15％，而安慰劑的為4％。在兒科精神分裂癥患者(13～17歲)的短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，阿立哌唑組和安慰劑組報(bào)告靜坐不能相關(guān)事件除外的錐體外系綜合征相關(guān)事件的發(fā)生率分別為25％和7％，兩個(gè)組靜坐不能相關(guān)事件的發(fā)生率分別為9％和6％。
試驗(yàn)依據(jù)辛普森-安格斯(Simpson Angus)評(píng)價(jià)定量表(評(píng)價(jià)EPS)、巴恩斯(Barnes)靜坐不能量表(評(píng)價(jià)靜坐不能)和不隨意運(yùn)動(dòng)評(píng)價(jià)量表(評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)障礙)客觀采集數(shù)據(jù)。在成人精神分裂癥試驗(yàn)中，除巴恩斯靜坐不能評(píng)分(阿立哌唑：0.08，安慰劑：-0.05)外，其它評(píng)分沒(méi)有顯示阿立哌唑和安慰劑之間存在差異。在成人雙相障礙躁狂發(fā)作試驗(yàn)中，辛普森-安格斯評(píng)分和巴恩斯靜坐不能評(píng)分顯示阿立哌唑和安慰劑之間存在顯著差異(阿立哌唑：0.61，安慰劑：0.03；阿立哌唑：0.25，安慰劑：-0.06)。阿立哌唑和安慰劑不隨意運(yùn)動(dòng)評(píng)分變化相似。在兒科精神分裂癥患者(13～17歲)的試驗(yàn)中，除了辛普森-安格斯評(píng)價(jià)量表(阿立哌唑：0.24；安慰劑：-0.29)外，客觀采集數(shù)據(jù)顯示阿立哌唑組和安慰劑組的其他量表評(píng)分沒(méi)有差異。
同樣，在成人精神分裂癥的長(zhǎng)期(26周)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，辛普森-安格斯評(píng)分(評(píng)價(jià)EPS)、巴恩斯靜坐不能評(píng)分(評(píng)價(jià)靜坐不能)和不隨意運(yùn)動(dòng)評(píng)分(評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)障礙)沒(méi)有顯示阿立哌唑和安慰劑之間存在差異。
實(shí)驗(yàn)室檢查異常
3～6周安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的組間比較顯示，在血液生化學(xué)、血液學(xué)和尿檢查參數(shù)發(fā)生具有潛在臨床意義改變的受試者比例方面，阿立哌唑組和安慰劑組之間不存在顯著差異。同樣，因血生化學(xué)、血液學(xué)和尿檢查參數(shù)改變而導(dǎo)致的停藥率方面，阿立哌唑與安慰劑之間也沒(méi)有差異。
在長(zhǎng)期(26周)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，與基線比較，阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者在催乳素、空腹血糖、甘油三酯、HDL、LDL和總膽固醇的平均變化均無(wú)臨床意義。
體重增加
成人
在對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行的4周至6周的試驗(yàn)中，阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者之間平均體重增加略有差異(分別為 0.7kg和-0.05kg)，符合體重增加≥7％標(biāo)準(zhǔn)的患者比例也有差異(阿立哌唑組8％，安慰劑組3％)。在對(duì)雙相障礙躁狂發(fā)作患者進(jìn)行的3周試驗(yàn)中，阿立哌唑治療患者和安慰劑治療患者的平均體重增加分別是0.0kg和-0.2kg。阿立哌唑組和安慰劑組體重增加≥7％的患者比例分別是3％和2％。
表4顯示阿立哌唑長(zhǎng)期(26周)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中按基線體重指數(shù)(BMI)分類(lèi)的體重變化結(jié)果，包括體重基于基線的平均變化和體重增加≥7％基線體重的患者比例。
心電圖改變
精神分裂癥患者或雙相障礙躁狂發(fā)作患者安慰劑對(duì)照試驗(yàn)混合組間比較顯示，出現(xiàn)心電圖（ECG）參數(shù)潛在重要改變的患者比例，阿立哌唑組和安慰劑組之間沒(méi)有顯著差異。阿立哌唑組患者心率增加的中位值為5次/分鐘，安慰劑組為1次/分鐘。
5.在臨床試驗(yàn)中觀察到的其它結(jié)果
一項(xiàng)以精神分裂癥患者為對(duì)象、比較阿立哌唑和安慰劑的為期26周雙盲臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良事件與短期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中報(bào)告的不良事件基本一致，除了震顫的發(fā)生率更高一些之外[阿立哌唑9％（13/153）]，安慰劑1％（2/153）]。在該研究中，大部分震顫病例的嚴(yán)重程度為輕度（9/13輕度，4/13中度），發(fā)生在治療早期（9/13≤49天），并且持續(xù)時(shí)間有限（9/13≤10天）。震顫很少導(dǎo)致阿立哌唑停藥（<1％）。另外，在長(zhǎng)期（52周）活性藥物對(duì)照研究中，阿立哌唑組震顫的發(fā)生率為4％（34/859）。在長(zhǎng)期雙相精神障礙研究中，可以觀察到相似的情況。
6.在阿立哌唑上市前評(píng)價(jià)期間觀察到的其它不良事件
下面采用修訂的COSTART術(shù)語(yǔ)列出了治療中出現(xiàn)的不良事件。這些不良事件，前面已經(jīng)提到，來(lái)自7,951例患者數(shù)據(jù)庫(kù)，是由患者在參加阿立哌唑≥2mg/天多劑量各期臨床試驗(yàn)期間報(bào)告的。包括所有報(bào)告的不良事件（排除以下情況：在表2或其它段落中已經(jīng)列出的、在[注意事項(xiàng)]中已予考濾過(guò)的、事件術(shù)語(yǔ)過(guò)于普通提供不了什么信息的、發(fā)生率≤0.05％并且根本沒(méi)有緊急危及生命可能的、其它像背景事件一樣普通的以及認(rèn)為不可能與藥物相關(guān)的不良事件）。需要強(qiáng)調(diào)指出的是，盡管報(bào)告的事件發(fā)生在用阿立哌唑治療期間，但這些事件并不一定是由阿立哌唑引起的。
不良事件按機(jī)體系統(tǒng)分類(lèi)并按下述定義的發(fā)生頻率的遞降順序列出：常見(jiàn)不良事件是指至少1/100患者出現(xiàn)的不良事件（本處所列的僅為安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中未列入結(jié)果表中的事件）；少見(jiàn)不良事件是指在1/100～1/1,000患者出現(xiàn)的不良事件；罕見(jiàn)不良事件是指在少于1/1,000患者出現(xiàn)的不良事件。
全身：常見(jiàn)—流感綜合征、發(fā)熱、胸痛、強(qiáng)直（包括頸部和四肢）、頸痛、骨盆痛；少見(jiàn)—面部水腫、自殺傾向、不適、偏頭痛、寒戰(zhàn)、光過(guò)敏、緊縮感（包括腹部、背部、四肢、頭部、下顎、頸和舌）、頜痛、胃氣脹、腹脹、胸部緊迫感、咽喉痛；罕見(jiàn)—念珠菌病、頭重感、咽喉發(fā)緊、門(mén)德?tīng)査删C合征、中暑。
心血管系統(tǒng)：常見(jiàn)—心動(dòng)過(guò)速（包括室性和室上性）、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩；少見(jiàn)—心悸、出血、心力衰竭、心肌梗死、心臟停搏、心房顫動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯、QT間期延長(zhǎng)、期外收縮、心肌缺血、深部靜脈血栓、心絞痛、蒼白、心肺功能障礙、靜脈炎；罕見(jiàn)—束支傳導(dǎo)阻滯、心房撲動(dòng)、血管迷走反應(yīng)、心肥大、血栓性靜脈炎、心肺衰竭。
消化系統(tǒng)：常見(jiàn)—惡心和嘔吐；少見(jiàn)—食欲增加、吞咽困難、胃腸炎、腸胃氣脹、齲齒、胃炎、牙齦炎、胃腸出血、痔、胃食管反流、牙周膿腫、大便失禁、直腸出血、胃炎、結(jié)腸炎、舌水腫、膽囊炎、口腔潰瘍、口腔白色念珠菌病、噯氣、糞便嵌塞、膽石癥；罕見(jiàn)—食管炎、嘔血、腸梗阻、牙齦出血、肝炎、消化性潰瘍、舌炎、黑糞癥、十二指腸潰瘍、唇炎、肝腫大、胰腺炎。
內(nèi)分泌系統(tǒng)：少見(jiàn)—甲狀腺功能減退；罕見(jiàn)—甲狀腺腫、甲狀腺功能亢進(jìn)。
血液/淋巴系統(tǒng)：常見(jiàn)—瘀斑、貧血；少見(jiàn)—低色素性貧血、白細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少（包括中性粒細(xì)胞減少癥）、淋巴結(jié)病、嗜酸性粒細(xì)胞增多、巨紅細(xì)胞性貧血；罕見(jiàn)—血小板增多癥、血小板減少癥、瘀點(diǎn)。
代謝和營(yíng)養(yǎng)性障礙：常見(jiàn)—體重減輕、肌酸磷酸激酶升高、脫水；少見(jiàn)—水腫、高血糖、高膽固醇血癥、低血鉀、糖尿病、低血糖、高脂血癥、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、口渴、血尿素氮增加、低鈉血癥、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酐增加、發(fā)紺、堿性磷酸酶增加、膽紅素血癥、缺鐵性貧血、高鉀血癥、高尿酸血癥、肥胖；罕見(jiàn)—乳酸脫氫酶增加、高鈉血癥、痛風(fēng)、低血糖反應(yīng)。
肌肉骨骼系統(tǒng)：常見(jiàn)—肌肉痛性痙攣；少見(jiàn)—關(guān)節(jié)痛、肌衰弱、關(guān)節(jié)病、骨痛、關(guān)節(jié)炎、肌無(wú)力、痙攣、滑囊炎、肌?。缓币?jiàn)—風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、橫紋肌溶解、肌腱炎、腱鞘炎。
神經(jīng)系統(tǒng)：常見(jiàn)—抑郁、神經(jīng)過(guò)敏、精神分裂癥反應(yīng)、幻覺(jué)、敵意、意識(shí)錯(cuò)亂、偏執(zhí)狂反應(yīng)、自殺念頭、異常步態(tài)、躁狂反應(yīng)、錯(cuò)覺(jué)、怪夢(mèng)；少見(jiàn)—情緒不穩(wěn)、顫搐、齒輪樣強(qiáng)直、集中力缺損、張力障礙、血管舒張、感覺(jué)異常、陽(yáng)痿、四肢震顫、感覺(jué)遲鈍、眩暈、木僵、運(yùn)動(dòng)徐緩、情感淡漠、驚恐發(fā)作、性欲低下、睡眠過(guò)度、運(yùn)動(dòng)障礙、躁狂抑郁反應(yīng)、共濟(jì)失調(diào)、幻視、腦血管意外、運(yùn)動(dòng)功能減退、人格解體、記憶力缺損、譫妄、構(gòu)音困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、健忘、活動(dòng)過(guò)強(qiáng)、性欲增加、肌陣攣、多動(dòng)腿、神經(jīng)病、煩躁不安、運(yùn)動(dòng)過(guò)度、腦缺血、反射增強(qiáng)、運(yùn)動(dòng)不能、意識(shí)降低、感覺(jué)過(guò)敏、思維緩慢；罕見(jiàn)—感情遲鈍、欣快、動(dòng)作失調(diào)、動(dòng)眼神經(jīng)危象、強(qiáng)迫性思維、肌張力減退、頰舌綜合征、反射減弱、現(xiàn)實(shí)解體、顱內(nèi)出血。
呼吸系統(tǒng)：常見(jiàn)—鼻竇炎、呼吸困難、肺炎、哮喘；少見(jiàn)—鼻出血、呃逆、喉炎、吸入性肺炎；罕見(jiàn)—肺水腫、痰多、肺栓塞、缺氧、呼吸衰竭、呼吸暫停、鼻腔干燥、咯血。
皮膚及附件：常見(jiàn)—皮膚潰瘍、發(fā)汗、皮膚干燥；少見(jiàn)—瘙癢、水泡大皰疹、痤瘡、濕疹、皮膚變色、脫發(fā)、溢脂性皮炎、牛皮癬；罕見(jiàn)——斑丘疹、剝脫性皮炎、風(fēng)疹。
特殊感覺(jué)系統(tǒng)：常見(jiàn)—結(jié)膜炎；少見(jiàn)——耳痛、眼干、眼痛、耳鳴、白內(nèi)障、中耳炎、味覺(jué)改變、瞼炎、眼出血、耳聾；罕見(jiàn)——復(fù)視、頻繁眨眼、上瞼下垂、外耳炎、弱視、畏光。
泌尿生殖系統(tǒng)：常見(jiàn)—尿流中斷；少見(jiàn)—尿頻、白帶、尿潴留、膀胱炎、血尿、排尿困難、閉經(jīng)、陰道出血、異常射精、腎臟衰竭、陰道念珠菌病、尿急、男子乳房發(fā)育、腎結(jié)石、蛋白尿、乳房痛、尿道灼熱；罕見(jiàn)—夜尿癥、多尿、月經(jīng)過(guò)多、性快感缺失、糖尿、宮頸炎、子宮出血、女性泌乳、尿石病、陰莖異常勃起。
7.在阿立哌唑上市后評(píng)價(jià)期間觀察到的其它不良事件
自阿立哌唑上市以來(lái)服用阿立哌唑的患者自發(fā)性報(bào)告的、上文中沒(méi)有列出的不良事件，包括罕見(jiàn)的變態(tài)反應(yīng)（例如過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫、喉痙攣、瘙癢或蕁麻疹）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、體溫調(diào)節(jié)異常（如發(fā)熱、低溫）可能與藥物沒(méi)有因果關(guān)系。觀察到的上市后不良事件還包括: 激越、病理性賭博、糖化血紅蛋白增加、多汗、肌肉骨骼僵硬、打嗝、黃疸、唾液分泌過(guò)多、言語(yǔ)障礙、自殺意念、自殺死亡、性欲亢進(jìn)、沖動(dòng)控制障礙。

1.體位性低血壓
阿立哌唑具有α1-腎上腺素能受體的拮抗作用，可能引起體位性低血壓。在阿立哌唑治療成人精神分裂癥(n=926)的5項(xiàng)短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，與體位性低血壓相關(guān)事件的發(fā)生率包括：體位性低血壓(安慰劑1％，阿立哌唑1.9％)、體位性頭暈(安慰劑1％，阿立哌唑0.9％)和暈厥(安慰劑1％，阿立哌唑0.6％)。口服阿立哌唑的6至18歲兒科患者(n=732)的發(fā)生率包括(阿立哌唑組發(fā)生率，安慰劑組發(fā)生率)體位性低血壓(0.5％，0％)、體位性頭暈(0.4％，0％)和暈厥(0.2％，0％)。在阿立哌唑治療成人雙相障礙躁狂發(fā)作(n=597)的短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，與體位性低血壓相關(guān)事件的發(fā)生率包括：體位性低血壓(安慰劑0％，阿立哌唑0.7％)、體位性頭暈(安慰劑0.5％，阿立哌唑0.5％)和暈厥(安慰劑0.9％，阿立哌唑0.5％)。
體位性血壓變化明顯(定義是從仰臥到直立時(shí)收縮壓至少降低30mmHg)的發(fā)生率，阿立哌唑與安慰劑之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(成人精神分裂癥：阿立哌唑治療患者為14％，安慰劑治療患者為12％；成人雙相障礙躁狂發(fā)作：阿立哌唑治療患者為3％，安慰劑治療患者為2％)。
阿立哌唑應(yīng)慎用于已知心血管病(心肌梗死或缺血性心臟病、心力衰竭或傳導(dǎo)異常病史)患者、腦血管病患者或誘發(fā)低血壓的情況(脫水、血容量降低和降壓藥治療)。
2.癲癇發(fā)作
在短期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，有0.1％(1/926)的阿立哌唑治療的成人患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，有0.1％(1/732)的接受阿立哌唑治療的兒科患者(6～18歲)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。在治療雙相障礙躁狂發(fā)作成人患者的短期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，0.3％(2/597)的阿立哌唑治療患者和0.2％安慰劑治療患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。與其它抗精神病藥一樣，阿立哌唑應(yīng)慎用于有癲癇病史的患者或癲癇閾值較低的情況(如：阿爾茨海默氏病性癡呆)的患者。癲癇閾值較低的情況在65歲以上人群較常見(jiàn)。
3.潛在的認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)損害
在精神分裂癥的短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，11％的阿立哌唑治療的成人患者報(bào)告有嗜睡，而安慰劑治療的成人患者為8％；6至17歲的兒科患者(n=611)中阿立哌唑組為24％，而安慰劑組為6％。在短期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，0.1％(1/926)的阿立哌唑治療的成人精神分裂癥患者因嗜睡導(dǎo)致停藥；3％(20/732)的阿立哌唑治療的兒科患者(6～18歲)因嗜睡導(dǎo)致停藥。在成人雙相障礙躁狂發(fā)作的短期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，14％的阿立哌唑治療患者有嗜睡，而安慰劑治療患者為7％；但嗜睡沒(méi)有導(dǎo)致雙相障礙躁狂發(fā)作的患者停藥。與安慰劑比較，盡管阿立哌唑治療患者嗜睡的發(fā)生率相對(duì)升高，但與其它抗精神病藥一樣，阿立哌唑也可能會(huì)影響判斷、思考或運(yùn)動(dòng)技能。應(yīng)警告患者小心操作具有一定危險(xiǎn)性的機(jī)器，包括汽車(chē)，直到確信阿立哌唑治療不會(huì)給他們帶來(lái)負(fù)面影響。
4.體溫調(diào)節(jié)
干擾機(jī)體體溫降低機(jī)制是抗精神病藥的特征。當(dāng)阿立哌唑處方給處于體溫可能升高的患者(如劇烈運(yùn)動(dòng)、過(guò)熱、同時(shí)服用抗膽堿能活性藥物或脫水)時(shí)，建議進(jìn)行適當(dāng)護(hù)理。
5.吞咽障礙
食道運(yùn)動(dòng)功能障礙和誤吸與抗精神病藥的使用有關(guān)。吸入性肺炎是老年患者，尤其是老年進(jìn)行性阿爾茨海默性癡呆患者發(fā)病和死亡的常見(jiàn)原因。對(duì)于有吸入性肺炎危險(xiǎn)的患者，應(yīng)慎用阿立哌唑和其它抗精神病藥。
6.自殺
自殺傾向是精神病和雙相性精神障礙所固有的，藥物治療時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)高?；颊?。為了減少藥物過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)，阿立哌唑的劑量應(yīng)控制在最低水平，并且對(duì)患者進(jìn)行良好管理。
7.合并其它疾病患者用藥
對(duì)合并某些全身性疾病的患者，尚缺乏使用阿立哌唑的臨床經(jīng)驗(yàn)。
在有近期心肌梗死或不穩(wěn)定型心臟病病史的患者中，沒(méi)有評(píng)估或使用阿立哌唑。在上市前臨床研究中，排除了有這些診斷的患者。
針對(duì)伴有阿爾茨海默病的老年精神病患者的安全性經(jīng)驗(yàn)：在3個(gè)為期10周的阿立哌唑治療伴有阿爾茨海默病的老年精神病患者(n=938，平均年齡：82.4歲；年齡范圍：56～99歲)的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，治療中出現(xiàn)的發(fā)生率≥3％以及阿立哌唑組發(fā)生率至少是安慰劑組發(fā)生率兩倍的不良事件包括衰弱(安慰劑3％，阿立哌唑8％)、嗜睡(安慰劑3％，阿立哌唑9％)和尿失禁(安慰劑1％，阿立哌唑5％)、多涎(安慰劑0％，阿立哌唑4％)、頭暈(安慰劑1％，阿立哌唑4％)。
沒(méi)有確立阿立哌唑在癡呆相關(guān)精神病患者治療中的安全性和有效性。如果醫(yī)師選擇用阿立哌唑治療這些患者，應(yīng)特別慎重，尤其是那些患者出現(xiàn)吞咽困難或過(guò)度嗜睡的患者，可能會(huì)誘發(fā)意外損傷或誤吸。
8.抗精神病藥惡性綜合征(NMS)
據(jù)報(bào)道一種潛在致命性的綜合征，與服用抗精神病藥(包括阿立哌唑)有關(guān)，被稱(chēng)為抗精神病藥惡性綜合征(NMS)。在阿立哌唑上市前全球臨床數(shù)據(jù)庫(kù)中，有2例出現(xiàn)疑似NMS。NMS臨床表現(xiàn)為高熱、肌強(qiáng)直、精神狀態(tài)改變和自主神經(jīng)不穩(wěn)定跡象(不規(guī)律的脈搏或血壓波動(dòng)、心動(dòng)過(guò)速、發(fā)汗和心律失常)。其它征兆可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿(橫紋肌溶解癥)和急性腎衰竭。
診斷性評(píng)估這一綜合征的患者十分復(fù)雜。為了取得這一診斷，重要的是排除以下臨床表現(xiàn)，即同時(shí)伴有嚴(yán)重的內(nèi)科疾病(如肺炎、全身感染等)和未治療或治療不恰當(dāng)?shù)腻F體外系體征和癥狀(EPS)。鑒別診斷時(shí)另一個(gè)重要考慮因素包括中樞抗膽堿能毒性、中暑、藥源性發(fā)熱和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
NMS的處理應(yīng)包括：1)立即停止抗精神病藥和其它當(dāng)前非必須的治療藥物；2)加強(qiáng)對(duì)癥治療和醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)；3)治療伴隨的有特定治療方法的嚴(yán)重內(nèi)科問(wèn)題。對(duì)于無(wú)并發(fā)癥的NMS，目前沒(méi)有普遍認(rèn)同的特定藥物治療方案。
如果患者從NMS中恢復(fù)后仍需要抗精神病藥治療，應(yīng)慎重考慮藥物療法再次引發(fā)NMS的可能性。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者，因?yàn)橛蠳MS復(fù)發(fā)的報(bào)道。
9.遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙
在抗精神病藥治療的患者中，可能會(huì)發(fā)生不可逆的無(wú)意識(shí)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征。盡管該綜合征在老年人(尤其是老年女性)中的發(fā)生率最高，但不可能在抗精神病治療初期僅依據(jù)流行病學(xué)估計(jì)來(lái)預(yù)測(cè)哪些患者可能會(huì)發(fā)生該綜合征。不清楚抗精神病藥在引起遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙作用方面是否存在差異。
已經(jīng)確定，隨著治療療程的延長(zhǎng)，以及患者服用抗精神病藥的總累計(jì)劑量的增加，發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)及其變成不可逆的可能性也增大。然而，在低劑量抗精神病藥短暫治療之后也可能會(huì)發(fā)生該綜合征，但一般很少見(jiàn)。
盡管該綜合征在停止抗精神病治療后會(huì)部分或完全緩解，但目前對(duì)確診為遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的病例沒(méi)有已知的治療方案。然而，抗精神病治療本身可能抑制(或部分抑制)這一綜合征的體征和癥狀，從而可能掩蓋病程的發(fā)展。還不清楚癥狀抑制對(duì)綜合征的長(zhǎng)期病程是否有影響。
基于上述考慮，應(yīng)用阿立哌唑時(shí)應(yīng)采用一種使遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生降低到最小的方式。對(duì)于罹患慢性疾病的患者，進(jìn)行長(zhǎng)期抗精神病治療應(yīng)有所保留，這些患者包括：(1)已知用抗精神病藥治療有效，(2)可供選擇的等效、但潛在傷害性更小的治療不能獲得或不適合。在需要長(zhǎng)期治療的患者中，應(yīng)尋求能達(dá)到滿意療效的最低治療劑量和最短治療時(shí)間。應(yīng)定期重新評(píng)估連續(xù)治療的必要性。
如果阿立哌唑治療患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的體征和癥狀，應(yīng)考慮停藥。這些癥狀可能暫時(shí)惡化甚至可以在治療停藥后出現(xiàn)。然而，某些患者盡管存在這一綜合征，可能還是需要用阿立哌唑治療。
10.癡呆相關(guān)老年癡呆精神病患者的腦血管不良事件，包括腦卒中
在癡呆相關(guān)精神病的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，阿立哌唑治療老年患者(平均年齡：84歲；年齡范圍：78～88歲)的腦血管不良事件(如腦卒中、短暫性缺血發(fā)作)，包括死亡的發(fā)生率升高。固定劑量的試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿立哌唑治療患者中，腦血管不良事件與藥物之間存在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的劑量—反應(yīng)關(guān)系。阿立哌唑不能用于癡呆相關(guān)精神病患者的治療。
11.高血糖和糖尿病
有報(bào)道顯示，在非典型抗精神病藥治療的患者中，一些病例高血糖十分嚴(yán)重并伴隨酮酸中毒或高滲性昏迷或死亡。阿立哌唑治療患者幾乎沒(méi)有高血糖的報(bào)道，盡管很少患者曾用阿立哌唑治療，但不清楚這些十分有限的經(jīng)驗(yàn)是否是這種報(bào)道很少的唯一原因。評(píng)估非典型抗精神病藥的使用和血糖異常之間的關(guān)系十分復(fù)雜，原因在于精神分裂癥患者中糖尿病背景的風(fēng)險(xiǎn)可能增加以及普通人群中糖尿病的發(fā)生率升高。在這些混淆因素的干擾下，非典型抗精神病藥的使用和高血糖相關(guān)不良事件之間的關(guān)系更是完全無(wú)法弄清。然而，不包括阿立哌唑的流行病學(xué)研究提示，在這些研究中用非典型抗精神病藥治療的患者，治療中出現(xiàn)高血糖相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。因?yàn)樵谶M(jìn)行這些研究時(shí)阿立哌唑還未上市，所以不清楚阿立哌唑是否與這種風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。在非典型抗精神病藥治療的患者中，沒(méi)有明確的高血糖相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估值可以利用。
對(duì)于開(kāi)始非典型抗精神病藥治療時(shí)有糖尿病明確診斷的患者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其血糖控制惡化情況。有糖尿病危險(xiǎn)因素(如肥胖、糖尿病家族史)的患者應(yīng)在開(kāi)始非典型抗精神病藥治療前和治療期間定期接受空腹血糖測(cè)試。應(yīng)監(jiān)測(cè)非典型抗精神病藥治療的任何患者的高血糖癥狀，包括口渴、多尿、多食和乏力。在非典型抗精神病藥治療期間出現(xiàn)高血糖癥狀的患者應(yīng)接受空腹血糖測(cè)試。在某些病例中，當(dāng)停止非典型抗精神病藥治療時(shí)，高血糖就會(huì)自行消失；然而，某些患者盡管停用了可疑藥物仍需繼續(xù)降糖治療。
12.病理性賭博和其它沖動(dòng)控制障礙
上市后報(bào)告顯示患者在服用阿立哌唑時(shí)可能會(huì)發(fā)生沖動(dòng)增加，尤其是賭博，以及不能控制這些沖動(dòng)。來(lái)自極罕見(jiàn)報(bào)告還包括：性沖動(dòng)增加、強(qiáng)迫性消費(fèi)、暴飲暴食或強(qiáng)迫性進(jìn)食以及其它沖動(dòng)或強(qiáng)迫行為。由于患者可能不會(huì)認(rèn)為這些行為異常，因此處方醫(yī)師要特別詢問(wèn)患者或其照料者有關(guān)新出現(xiàn)的或增加的賭博沖動(dòng)、性沖動(dòng)、強(qiáng)迫性消費(fèi)、暴飲暴食或強(qiáng)迫性進(jìn)食以及其它沖動(dòng)行為。如果患者服用阿立哌唑時(shí)出現(xiàn)這些沖動(dòng)，應(yīng)考慮降低劑量或停藥。

鑒于本品主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在與其它作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物和乙醇合用時(shí)應(yīng)慎重。因其拮抗α1-腎上腺素能受體，故阿立哌唑有可能增強(qiáng)某些抗高血壓藥的作用。
其它藥物影響阿立哌唑的可能性
阿立哌唑不是CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2E1酶的底物。也不進(jìn)行直接的葡萄糖醛酸化。這說(shuō)明阿立哌唑與這些酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑、或其它因素(如吸煙)之間不可能發(fā)生相互作用。
CYP3A4和CYP2D6參與阿立哌唑的代謝。CYP3A4誘導(dǎo)劑(如卡馬西平)可以引起阿立哌唑的清除率升高和血藥濃度降低。CYP3A4抑制劑(如酮康唑)或CYP2D6抑制劑(如奎尼丁、氟西汀、帕羅西汀)可以抑制阿立哌唑消除，使血藥濃度升高。
酮康唑：同時(shí)服用酮康唑(200mg/天，連續(xù)14天)和15mg單劑量阿立哌唑，阿立哌唑及其活性代謝物的AUC分別增加63％和77％。沒(méi)有對(duì)更高劑量(400mg/天)的酮康唑進(jìn)行研究。當(dāng)同時(shí)服用酮康唑和阿立哌唑時(shí)，應(yīng)將阿立哌唑的劑量降至常用劑量的一半。預(yù)期其它CYP3A4強(qiáng)抑制劑(伊曲康唑等)有相似的作用，也需相應(yīng)降低劑量；沒(méi)有對(duì)CYP3A4的弱抑制劑(紅霉素、柚子汁等)進(jìn)行研究。當(dāng)停用聯(lián)合治療中的CYP3A4抑制劑時(shí)，應(yīng)增加阿立哌唑的劑量。
奎尼?。和瑫r(shí)服用10mg單劑量阿立哌唑和強(qiáng)力CYP2D6抑制劑—奎尼丁(166mg/天，連續(xù)13天)，阿立哌唑的AUC增加112％，而其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的AUC降低35％。當(dāng)同時(shí)服用奎尼丁和阿立哌唑時(shí)，應(yīng)將阿立哌唑的劑量降至常用劑量的一半。預(yù)期其它CYP2D6強(qiáng)抑制劑(如弗西汀或帕羅西汀)有相似的作用，因此，也需相應(yīng)降低劑量。當(dāng)停用聯(lián)合治療中的CYP2D6抑制劑時(shí)，應(yīng)增加阿立哌唑的劑量。
卡馬西平：同時(shí)服用卡馬西平(200mg，每日2次，一種CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑)和阿立哌唑(30mg，每日1次)，導(dǎo)致阿立哌唑及其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC都分別降低約70％。當(dāng)卡馬西平與阿立哌唑同時(shí)使用時(shí)，阿立哌唑的劑量應(yīng)加倍。追加劑量應(yīng)建立在臨床評(píng)估基礎(chǔ)之上。當(dāng)停用聯(lián)合治療中的卡馬西平時(shí)，阿立哌唑的劑量應(yīng)降低。
阿立哌唑影響其它藥物的可能性
阿立哌唑與由細(xì)胞色素P450酶代謝的藥物之間不可能發(fā)生重要的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。在體內(nèi)研究中，每日10～30mg劑量的阿立哌唑?qū)YP2D6底物(右美沙芬)、CYP2C9底物(華法林)、CYP2C19底物(奧美拉唑、華法林)和CYP3A4底物(右美沙芬)的代謝沒(méi)有顯著影響。另外，體外研究顯示，阿立哌唑和脫氫阿立哌唑不影響CYP1A2參與的代謝。
乙醇：在健康志愿者中將阿立哌唑與乙醇合并服用，對(duì)照組將安慰劑與乙醇合并服用，兩組受試者在大體運(yùn)動(dòng)技能或刺激反應(yīng)方面沒(méi)有顯著差異。與大多數(shù)精神興奮藥物一樣，應(yīng)建議患者在服用阿立哌唑時(shí)避免飲酒。
阿立哌唑與下列藥物之間沒(méi)有臨床上重要的相互作用
法莫替丁：同時(shí)服用阿立哌唑(單劑量15mg)和單劑量H2受體拮抗劑法莫替丁40mg(強(qiáng)抑酸制劑)可降低阿立哌唑的溶解性，并因此減少阿立哌唑的吸收，阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的Cmax分別降低37％和21％，吸收(AUC)分別減少13％和15％。當(dāng)與法莫替丁聯(lián)合用藥時(shí)，不需要調(diào)整阿立哌唑的劑量。
丙戊酸鹽：當(dāng)同時(shí)服用丙戊酸鹽(500～1500mg/天)和阿立哌唑(30mg/天)時(shí)，穩(wěn)態(tài)下阿立哌唑的Cmax和AUC降低25％。當(dāng)與丙戊酸鹽聯(lián)合用藥時(shí)，不需要調(diào)整阿立哌唑的劑量。
鋰鹽：因?yàn)殇嚥慌c血漿蛋白結(jié)合，不被代謝，幾乎完全以原藥形式排泄到尿液中，所以阿立哌唑與鋰鹽之間不太可能發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。連續(xù)21天同時(shí)服用治療量的鋰鹽(1200～1800mg/天)和阿立哌唑(30mg/天)，未導(dǎo)致阿立哌唑或它的活性代謝物—脫氫阿立哌唑的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生具有臨床意義的改變(Cmax和AUC的增加小于20％)。當(dāng)與鋰鹽聯(lián)合用藥時(shí)，不需要調(diào)整阿立哌唑的劑量。
右美沙芬：連續(xù)14天服用阿立哌唑，10～30mg/天，不影響右美沙芬O-脫烷基生成其主要代謝物右啡烷，已知此代謝途徑依賴于CYP2D6活性。阿立哌唑?qū)τ颐郎撤医?jīng)N-脫甲基生成代謝物3-甲氧基嗎啡烷也沒(méi)有影響，已知此代謝途徑依賴于CYP3A4活性。當(dāng)與阿立哌唑聯(lián)合用藥時(shí)，不需要調(diào)整右美沙芬的劑量。
華法林：連續(xù)14天服用阿立哌唑，10mg/天，對(duì)R和S型華法林的藥代動(dòng)力學(xué)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率的藥效學(xué)終點(diǎn)沒(méi)有影響，表明阿立哌唑?qū)YP2C9和CYP2C19代謝以及高蛋白結(jié)合力的華法林的結(jié)合少有影響。當(dāng)與阿立哌唑聯(lián)合用藥時(shí)，不需要調(diào)整華法林的劑量。
奧美拉唑：連續(xù)14天服用阿立哌唑，15mg/天，對(duì)健康志愿者服用單劑量20mg奧美拉唑(CYP2C19底物)的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。當(dāng)與阿立哌唑聯(lián)合用藥時(shí)，不需要調(diào)整奧美拉唑的劑量。

使用MedDRA術(shù)語(yǔ)對(duì)不良事件分類(lèi)。
臨床經(jīng)驗(yàn)
目前，在全球范圍內(nèi)共報(bào)道了76例故意或意外阿立哌唑過(guò)量，包括單獨(dú)使用阿立哌唑過(guò)量和與其它藥物合并用藥時(shí)過(guò)量，沒(méi)有死亡病例。44例已知結(jié)果的病例中，33例恢復(fù)并且沒(méi)有后遺癥，1例恢復(fù)但有后遺癥(瞳孔散大和感覺(jué)異常)。已知阿立哌唑最大急性攝入量為1,080mg(每日推薦最大劑量的36倍)，該患者完全恢復(fù)。76例中包括10例故意或意外阿立哌唑過(guò)量的兒童病例(年齡12歲或以下)，阿立哌唑最大攝入量為195mg，沒(méi)有死亡病例。報(bào)道的潛在性嚴(yán)重癥狀包括嗜睡和短暫性意識(shí)喪失。
關(guān)于阿立哌唑過(guò)量(單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥)，報(bào)道的常見(jiàn)(至少全部過(guò)量病例的5％)不良事件包括嘔吐、嗜睡和震顫、血壓上升、心跳過(guò)速。在1名或多名阿立哌唑過(guò)量(單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥)患者中觀察到的其它臨床重要體征和癥狀包括酸中毒、攻擊行為、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、心房顫動(dòng)、心動(dòng)過(guò)緩、昏迷、意識(shí)模糊狀態(tài)、抽搐、血肌酸磷酸激酶升高、神志清醒程度低下、高血壓、低鉀血癥、低血壓、昏睡、意識(shí)喪失、QRS復(fù)合波群持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)、QT間期延長(zhǎng)、吸入性肺炎、癲癇持續(xù)狀態(tài)和心動(dòng)過(guò)速。
過(guò)量處理
目前沒(méi)有特異性辦法可以解救阿立哌唑過(guò)量。一旦發(fā)生過(guò)量，應(yīng)檢查心電圖：如果出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密心臟監(jiān)測(cè)。同時(shí)，應(yīng)采用支持療法，保持呼吸道通暢、吸氧和通風(fēng)，對(duì)癥治療。應(yīng)持續(xù)密切監(jiān)測(cè)，直到患者康復(fù)。
活性炭：如果發(fā)生阿立哌唑過(guò)量，早期使用活性炭可能在某種程度上有助于防止阿立哌唑的吸收。單劑量口服15mg阿立哌唑后1小時(shí)，服用50g活性炭可使阿立哌唑的平均AUC和Cmax分別降低50％和41％。
血液透析：盡管沒(méi)有關(guān)于血液透析處理阿立哌唑過(guò)量的任何信息，但因阿立哌唑的血漿蛋白結(jié)合率高，所以血液透析可能對(duì)過(guò)量處理沒(méi)有明顯效果。

藥理作用
阿立哌唑與D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受體具有高親和力，與D4、5-HT2C、5-HT7、a1、H1受體以及5-HT再攝取位點(diǎn)具有中度親和力。阿立哌唑是D2受體和5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑，也是5-HT2A受體的拮抗劑。
與其它具有抗精神分裂癥的藥物一樣，阿立哌唑的作用機(jī)制尚不清楚。但目前認(rèn)為是通過(guò)D2和5-HT1A受體的部分激動(dòng)作用及5-HT2A受體的拮抗作用的介導(dǎo)而產(chǎn)生。與其它受體的作用可能產(chǎn)生阿立哌唑某些其它臨床效應(yīng)，如對(duì)a1受體的拮抗作用可闡釋其體位性低血壓現(xiàn)象。
毒理研究
遺傳毒性
在CHL細(xì)胞體外染色體畸變?cè)囼?yàn)中，在有或無(wú)代謝活化時(shí)阿立哌唑及其代謝物(2,3-DCPP)致染色體斷裂，代謝物2,3-DCPP在無(wú)代謝活化時(shí)使數(shù)目畸變?cè)黾印Ｐ∈篌w內(nèi)微核試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性，但該結(jié)果被認(rèn)為是與人體無(wú)關(guān)的機(jī)制產(chǎn)生的。阿立哌唑在體外細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、細(xì)菌DNA修復(fù)試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、大鼠程序外DNA合成試驗(yàn)中結(jié)果為陰性。
生殖毒性
雌性大鼠交配前2周至妊娠第7天經(jīng)口給予阿立哌唑2、6、20mg/kg/天[以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于人最大推薦劑量(MRHD)的0.6、2、6倍]，所有劑量組均觀察到動(dòng)情周期紊亂及黃體增加，但未見(jiàn)對(duì)生育力的損害；6、20mg/kg劑量組著床前丟失增加，20mg/kg組胎仔體重降低。雄性大鼠交配前第9周至整個(gè)交配期經(jīng)口給予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天(以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于MRHD的6、13、19倍)，60mg/kg劑量時(shí)發(fā)現(xiàn)精子生成障礙，40和60mg/kg劑量時(shí)觀察到前列腺萎縮，但未見(jiàn)對(duì)生育力的損害。
動(dòng)物試驗(yàn)中阿立哌唑顯示有發(fā)育毒性，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。
妊娠大鼠在器官形成期經(jīng)口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天(以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于MRHD的1、3、10倍)，30mg/kg劑量組妊娠期輕度延長(zhǎng)、胎仔發(fā)育輕微延遲(胎仔體重降低)、睪丸未降發(fā)生率增加，10和30mg/kg劑量組骨骼骨化延遲；對(duì)胚胎-胎仔或幼仔存活未見(jiàn)影響；10和30mg/kg劑量組娩出的子代體重降低，30mg/kg劑量組肝膈側(cè)結(jié)節(jié)及膈疝發(fā)生率增加(其它劑量組未進(jìn)行檢查)；10和30mg/kg劑量組子代陰道開(kāi)口延遲，30mg/kg劑量組子代生殖功能受損(生育率、黃體數(shù)、著床和活胎數(shù)降低，著床后丟失增加，可能是對(duì)雌性子代的影響所致)；30mg/kg劑量組可見(jiàn)母體毒性，但沒(méi)有證據(jù)顯示阿立哌唑?qū)Πl(fā)育的影響繼發(fā)于母體毒性。妊娠大鼠在器官形成期靜脈注射阿立哌唑3、9、27mg/kg/天，高劑量時(shí)觀察到胎仔體重減輕和骨骼骨化延遲，并出現(xiàn)了母體毒性。
妊娠兔在器官形成期經(jīng)口給予阿立哌唑10、30、100mg/kg/天(以AUC計(jì)分別相當(dāng)于MRHD的2、3、11倍；以mg/m2計(jì)分別相當(dāng)于MRHD的6、19、65倍)，100mg/kg劑量組母體攝食量降低、流產(chǎn)率增加、胎仔死亡率增加，30和100mg/kg劑量組胎仔體重降低、骨骼異常(胸骨節(jié)融合)發(fā)生率增加。妊娠家兔在器官形成期靜脈注射阿立哌唑3、10、30mg/kg/天，最高劑量時(shí)產(chǎn)生了顯著的母體毒性，胎仔體重降低，胎仔異常增加(主要是骨骼)，以及胎仔骨骼骨化延遲增加，對(duì)胎仔的無(wú)影響劑量為10mg/kg(以AUC計(jì)相當(dāng)于MRHD的5倍，以mg/m2計(jì)相當(dāng)于MRHD的6倍)。
大鼠于圍產(chǎn)期(從妊娠第17天至產(chǎn)后第21天)經(jīng)口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天(以mg/m2計(jì)，分別相當(dāng)于MRHD的1、3、10倍)，30mg/kg劑量組觀察到輕度的母體毒性和妊娠期輕度延長(zhǎng)，死產(chǎn)增多，幼仔體重降低(持續(xù)至成年)和存活率下降。大鼠于妊娠第6天至產(chǎn)后第20天靜脈注射阿立哌唑3、8、20mg/kg/天，8和20mg/kg/天劑量組死產(chǎn)率增加，8和20mg/kg/天劑量組出生后早期胎仔體重和存活率降低，這些反應(yīng)出現(xiàn)于無(wú)母體毒性時(shí)，未見(jiàn)對(duì)子代出生后行為和生殖功能的影響。
致癌性
在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠上進(jìn)行了終生致癌性試驗(yàn)。摻食法給予阿立哌唑2年，ICR小鼠給藥劑量為1、3、10、30mg/kg/天，F(xiàn)344大鼠給藥劑量為1、3、10mg/kg/天，SD大鼠給藥劑量為10、20、40、60mg。另外，SD大鼠經(jīng)口給予阿立哌唑2年，劑量為10、20、40、60mg/kg/天(按mg/m2計(jì)，相當(dāng)于MRHD的3至19倍)。在雄性小鼠和大鼠中，未見(jiàn)腫瘤生成。在雌性小鼠中，3～30mg/kg劑量組(以AUC計(jì)為MRHD的0.1～0.9倍；以mg/m2計(jì)為MRHD的0.5～5倍)垂體腺瘤、乳腺腺癌和腺棘皮瘤的發(fā)生率增加。在雌性大鼠中，摻食法劑量為10mg/kg/天(以AUC為MRHD的0.1倍，以mg/m2計(jì)為MRHD的3倍)時(shí)，乳腺纖維腺瘤的發(fā)生率增加；在給口給藥劑量為60mg/kg/天(以AUC為MRHD的14倍，以mg/m2計(jì)為MRHD的19倍)時(shí)，腎上腺皮質(zhì)癌及合并腎上腺皮質(zhì)腺瘤/癌的發(fā)生率增加。
長(zhǎng)期給予其它抗精神分裂癥藥物后，發(fā)現(xiàn)嚙齒類(lèi)動(dòng)物的垂體和乳腺的增生性改變，并認(rèn)為是催乳素介導(dǎo)的。在阿立哌唑致癌性試驗(yàn)中，沒(méi)有測(cè)定血清催乳素水平。但是，摻食法重復(fù)給藥13周試驗(yàn)中，在與乳腺和垂體腫瘤相關(guān)的給藥劑量時(shí)觀察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。摻食法重復(fù)給藥4周和13周試驗(yàn)中，在與乳腺和垂體腫瘤相關(guān)的給藥劑量時(shí)，雌性大鼠血清催乳素水平未見(jiàn)升高。催乳素介導(dǎo)的嚙齒類(lèi)動(dòng)物內(nèi)分泌腫瘤與人體風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不清楚。
幼齡動(dòng)物毒性
幼齡大鼠從離乳(21日齡)開(kāi)始至發(fā)育成熟(80日齡)經(jīng)口給予阿立哌唑10、20、40mg/kg/天，阿立哌唑引起了死亡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、記憶和學(xué)習(xí)能力受損、性成熟延遲。40mg/kg/天組的雌雄大鼠中觀察到死亡、活動(dòng)減少、后肢外張、弓背、共濟(jì)失調(diào)、震顫及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，此外，在雄性大鼠中還觀察到性成熟延遲。在所有劑量組觀察到劑量依賴性的記憶和學(xué)習(xí)能力受損、自發(fā)活動(dòng)增加以及垂體(萎縮)、腎上腺(腎上腺皮質(zhì)肥大)、乳腺(增生和分泌物增加)和雌性生殖器官(陰道粘膜粘液化、子宮內(nèi)膜萎縮、卵巢黃體數(shù)減少)的組織病理學(xué)變化。雌性生殖器官的病變被認(rèn)為繼發(fā)于血清催乳素水平升高。無(wú)法確定未見(jiàn)明顯不良影響劑量(NOAEL)，并且，在考察的最低劑量10mg/kg/天時(shí)，相對(duì)于青少年采用兒童最大推薦劑量(15mg/天)時(shí)阿立哌唑或其主要活性代謝物的全身暴露量(AUC0-24)沒(méi)有安全范圍。2個(gè)月恢復(fù)期后，所有藥物相關(guān)效應(yīng)均可逆轉(zhuǎn)，并且在幼齡大鼠中所觀察到的大部分藥物反應(yīng)在先前開(kāi)展的成年大鼠試驗(yàn)中也可觀察到。
幼齡犬(2個(gè)月齡)經(jīng)口給予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天連續(xù)6個(gè)月，觀察到震顫、活動(dòng)減少、共濟(jì)失調(diào)、斜臥和后肢活動(dòng)受限等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。與對(duì)照組相比，所有給藥組雌性犬的平均體重和體重增重降低，最高達(dá)18％。無(wú)法確定NOAEL，并且在試驗(yàn)的最低劑量3mg/kg/天時(shí)，相對(duì)于青少年采用兒童最大推薦劑量(15mg/天)時(shí)阿立哌唑或其主要活性代謝物的全身暴露量(AUC0-24)沒(méi)有安全范圍。2個(gè)月恢復(fù)期后，所有藥物相關(guān)效應(yīng)均可逆轉(zhuǎn)。
其他毒性
在白化大鼠劑量達(dá)60mg/kg的26周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)和劑量為40、60mg/kg(以mg/m2計(jì)分別相當(dāng)于MRHD的13倍和19倍，以AUC計(jì)分別相當(dāng)于MRHD的7至14倍)的2年致癌性試驗(yàn)中，阿立哌唑引起白化大鼠視網(wǎng)膜變性。對(duì)白化小鼠和猴未引起視網(wǎng)膜變性。尚未開(kāi)展其他進(jìn)一步評(píng)價(jià)其作用機(jī)制的研究。該結(jié)果與人體風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性尚不清楚。
藥物濫用與依賴性
在人體上尚未進(jìn)行阿立哌唑?yàn)E用、耐受或軀體依賴的系統(tǒng)性研究。在猴軀體依賴試驗(yàn)中，突然停藥后觀察到了戒斷癥狀。臨床試驗(yàn)中未見(jiàn)出現(xiàn)藥物渴求行為的傾向，但這些研究不系統(tǒng)，不可能在此有限經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物一旦上市將被誤用、轉(zhuǎn)用和/或?yàn)E用。因此，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估病人的藥物濫用史，并密切觀察這種病人有無(wú)誤用或?yàn)E用(如，產(chǎn)生耐藥性、用藥量增加、藥物渴求行為)征兆。

一、據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：
根據(jù)推測(cè)，阿立哌唑的活性主要源于母體藥物—阿立哌唑，較小程度上是來(lái)自它的主要代謝物—脫氫阿立哌唑，后者顯示了與母體藥物相似的對(duì)D2受體的親和力，血漿含量是母體藥物暴露量的40％。阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的平均消除半衰期分別約為75小時(shí)和94小時(shí)。給藥14天內(nèi)兩種活性成分達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。阿立哌唑的蓄積可以從其單劑量藥代動(dòng)力學(xué)得到預(yù)測(cè)。穩(wěn)態(tài)時(shí)，阿立哌唑的藥代動(dòng)力學(xué)與劑量成正比。阿立哌唑主要通過(guò)肝臟代謝消除，兩個(gè)參與代謝的P450酶是CYP2D6和CYP3A4。
吸收
阿立哌唑片口服后吸收良好，血漿濃度在3～5小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值，片劑的絕對(duì)口服生物利用度是87％。阿立哌唑可以單獨(dú)服用或與食物一起服用。與標(biāo)準(zhǔn)高脂肪膳食一起服用阿立哌唑15mg片，沒(méi)有顯著影響阿立哌唑及其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC，但使阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的Tmax分別推遲了3小時(shí)和12小時(shí)。
分布
靜脈給藥后，阿立哌唑的穩(wěn)態(tài)分布容積很高(404 L或4.9 L/kg)，表明在體內(nèi)分布廣泛。在治療濃度時(shí)，99％以上的阿立哌唑及其主要代謝物與血清蛋白結(jié)合，主要是血清白蛋白。健康男性志愿者連續(xù)14天服用阿立哌唑0.5～30mg/天，劑量依賴性的D2受體結(jié)合說(shuō)明阿立哌唑可以通過(guò)血腦屏障。
代謝和消除
阿立哌唑主要通過(guò)三種生物轉(zhuǎn)化途徑代謝：脫氫化、羥基化和N-脫烷基化。根據(jù)體外試驗(yàn)的結(jié)果，CYP3A4和CYP2D6參與脫氫化和羥基化，CYP3A4參與N-脫烷基化。阿立哌唑在體循環(huán)中是主要的藥物成分。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，其活性代謝物脫氫阿立哌唑占血漿中阿立哌唑AUC的40％左右。
約8％的白種人缺乏代謝CYP2D6底物的能力，被分類(lèi)為代謝低下者(PM)，其它為代謝充分者(EM)。與EM比較，PM的阿立哌唑暴露量大約增加80％，活性代謝物暴露量大約減少30％。這導(dǎo)致PM的阿立哌唑總活性藥物成分暴露高出EM約60％。在EM中合并使用阿立哌唑和CYP2D6抑制劑，例如奎尼丁，可導(dǎo)致阿立哌唑血漿暴露量增加112％，因此需要進(jìn)行劑量調(diào)整。阿立哌唑在EM和PM中的平均消除半衰期分別約為75小時(shí)和146小時(shí)。阿立哌唑不抑制或誘導(dǎo)CYP2D6代謝途徑。
口服單劑量[14C]標(biāo)記的阿立哌唑后，在尿液和糞便中分別回收了大約25％和55％的放射活性。1％以原藥經(jīng)尿液排出，18％以原藥經(jīng)糞便排出。
特殊人群
通常不需要根據(jù)患者的年齡、性別、種族、吸煙狀況、肝功能或腎功能調(diào)整阿立哌唑的劑量。兒科患者(10～17歲)給予阿立哌唑(20～30mg)時(shí)，經(jīng)體重校正的阿立哌唑清除率與成人清除率相似。阿立哌唑在特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)如下：
肝功能低下
在一個(gè)以不同程度肝硬化(Child-Pugh分類(lèi)A、B、C)的患者為對(duì)象的單劑量試驗(yàn)(阿立哌唑15mg)中，與健康受試者比較，輕度肝功能損害(HI)受試者阿立哌唑的AUC增加了31％，中度HI受試者增加了8％，重度HI受試者減少了20％。這些變化都不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。
腎功能低下
在嚴(yán)重腎功能低下(肌酐清除率＜30mL/min)患者中，阿立哌唑(單劑量15mg)和脫氫阿立哌唑的Cmax分別增加36％和53％，但阿立哌唑的AUC降低15％，脫氫阿立哌唑的AUC增加7％。阿立哌唑原藥和脫氫阿立哌唑的腎臟排泄量小于給藥量的1％。對(duì)于腎功能低下的受試者，不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。
老年患者
在正式單劑量(阿立哌唑15mg)藥代動(dòng)力學(xué)研究中，老年(≥65歲)受試者比較低年齡受試者(18～64歲)的阿立哌唑清除率低20％。但在精神分裂癥患者的人口藥代動(dòng)力學(xué)分析中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)年齡差異。同樣，老年患者多劑量給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)與青年健康受試者的相似。不建議對(duì)老年患者調(diào)整劑量。
性別
女性受試者的阿立哌唑及其活性代謝物—脫氫阿立哌唑的Cmax和AUC比男性受試者的高30％～40％，女性受試者的阿立哌唑表觀口服清除率相對(duì)降低。但這些差異在很大程度上可以解釋為男女體重差異(25％)。不推薦因性別差異調(diào)整劑量。
種族
雖然沒(méi)有對(duì)種族因素進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，但阿立哌唑人口藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)并沒(méi)有顯示具有臨床意義的種族差異。不需要因種族差異調(diào)整劑量。
吸煙狀態(tài)
根據(jù)用人肝臟酶進(jìn)行的體外試驗(yàn)結(jié)果，阿立哌唑不是CYP1A2的底物，也不參與直接的葡萄糖醛酸化。因此，吸煙不會(huì)影響阿立哌唑的藥代動(dòng)力學(xué)。與這些體外試驗(yàn)結(jié)果一致，群體藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)未顯示吸煙者和非吸煙者之間存在顯著的藥代動(dòng)力學(xué)差異。不需要因吸煙狀況調(diào)整劑量。
二、據(jù)國(guó)內(nèi)研究資料報(bào)道：
在健康中國(guó)人體內(nèi)的單次及多次藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，阿立哌唑在10mg到30mg的劑量范圍內(nèi)，AUC0-t和Cmax與劑量呈線性比例關(guān)系。片劑口服后吸收迅速，血藥濃度在2～5小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值，消除半衰期為63-75小時(shí)。阿立哌唑及其代謝物在受試者體內(nèi)有蓄積，連續(xù)給藥的情況下約需14天左右達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，達(dá)穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度約為單次給藥后血藥濃度峰值的5～6倍。