給藥方法
口服。每日一次，在早晨醒來時馬上服用。
如果漏服藥物，患者應(yīng)在第二天早晨醒來服用下一劑。
本品應(yīng)由具備睡眠障礙治療經(jīng)驗的醫(yī)生開始治療。
推薦劑量
本品的推薦劑量范圍為9-36mg。
本品采用逐漸增量方案，劑量滴定如下:
第1周:起始劑量為每天9mg(2片4.5mg片劑)。
第2周:可將劑量增加至每天18mg(1片18mg片劑)或降至每天4.5mg(1片4.5mg片劑)。
第3周:可增加至最大推薦劑量每天36mg(2片18mg片劑)。
根據(jù)醫(yī)生的評估和患者的反應(yīng)和耐受性，在任何時候，劑量都可以減少(最低減少到每天4.5mg)
或增加(最高增加到每天36mg)。
部分患者可能需要長達(dá)8周的時間來達(dá)到臨床反應(yīng)。
由于長期療效數(shù)據(jù)有限，醫(yī)生應(yīng)定期評價持續(xù)治療的療效。
特殊人群
肝功能不全患者的劑量調(diào)整和建議
輕度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量。在中度肝功能不全(Child-PughB級)患者中，本品起始劑量為9mg每日一次，14天后增加至最大劑量18mg每日一次。本品禁用于重度肝功能不全(Child-PughC級)患者。
尚未在重度肝功能不全患者中對本品進(jìn)行研究。
腎功能不全和終末期腎病患者的劑量調(diào)整和建議
在輕度(eGFR為60-89mL/min/1.73m4、中度(eGFR為30-59mL/min/1.73m2)和重度(eGFR為15-29 mL/min/1.73m2)腎功能不全患者中，本品起始劑量為9mg每日一次，7天后增加至最大劑量18mg每日一次。不建議終末期腎病(ESRD;eGFR<15mL/min/1.73m2)患者使用本品。
與強(qiáng)效CYP2D6抑制劑和強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)合用藥的劑量建議
與強(qiáng)效CYP2D6抑制劑聯(lián)合用藥
對于接受強(qiáng)效CYP2D6抑制劑治療的患者，本品起始劑量為9mg每日一次，7天后增加至最大劑量18mg每日一次。
對于接受穩(wěn)定劑量本品治療的患者，在開始使用強(qiáng)效CYP2D6抑制劑時，可將本品劑量減半。
與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑聯(lián)合用藥
聯(lián)合使用本品與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑可使替洛利生暴露量降低50％。開始使用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑后，評估療效喪失情況。
對于以9mg或18mg每日一次的穩(wěn)定劑量接受本品治療的患者，可在7天內(nèi)將本品增加至起始日劑
量的2倍(即分別為18mg或36mg)。
如果停止與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑的聯(lián)合給藥，則將本品劑量減半。
已知為CYP2D6弱代謝者(PM)的患者用藥
在已知為CYP2D6弱代謝者的患者中，本品起始劑量為9mg每日一次，在7天后滴定至最大劑量18mg每日一次。

本品最常發(fā)生的藥物不良反應(yīng)(ADR)包括失眠(8.4％)、頭痛(7.7％)、惡心(4.8％)、焦慮(2.1％)、易激惹(1.8％)、頭暈(1.4％)、抑郁(1.3％)、震額(1.2％)、睡眠障礙(1.1％)、疲乏(1.1％)、嘔吐(1.0％)、眩暈(1.0％％)、消化不良(1.0％)、體重增加(0.9％)和上腹痛(0.9％)。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為異常的體重減輕(0.099)和自發(fā)流產(chǎn)(0.09％)。
不良反應(yīng)列表
在本品的臨床研究中，報告了下列不良反應(yīng)，按MedDRA首選術(shù)語、系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列示如下;發(fā)生頻率定義為:十分常見(≥1/10)、常見(≥1/100至<1/10)、偶見(≥1/1000至<1/100)、罕見(≥1/10000至<1/1000)、十分罕見(<1/10000);在每個頻率組中，不良反應(yīng)按嚴(yán)重性從高到低的順序排列。
特定不良反應(yīng)描述
頭痛和失眠
在臨床研究期間，曾有頭痛和失眠事件報告(7.7％-8.4％)。這些不良反應(yīng)大多數(shù)為輕度至中度。如果癥狀持續(xù)，應(yīng)考慮降低日劑量或者停藥。
胃部疾病
在臨床研究期間，有3.5％接受本品治療的患者報告了胃酸過多引起的胃部疾病。這些反應(yīng)大多為輕度至中度。如果癥狀持續(xù)，可使用質(zhì)子泵抑制劑進(jìn)行對癥治療。

精神疾病
有重度焦慮或重度抑郁伴自殺想法等精神疾病病史的患者應(yīng)慎用本品。在接受本品治療的有精神疾病病史的患者中，曾報告過出現(xiàn)自殺想法。
肝或腎功能不全
腎功能不全或中度肝功能不全(Child-PughB級)患者應(yīng)慎用本品，依據(jù)用法用量調(diào)整給藥方案。
胃腸系統(tǒng)疾病
曾有使用本品后出現(xiàn)胃部疾病的報道，因此患有胃酸相關(guān)胃部疾病的患者應(yīng)慎用本品，當(dāng)與皮質(zhì)類固醇或非甾體抗炎藥(NSAID)等胃刺激劑合用時也應(yīng)小心謹(jǐn)慎。
營養(yǎng)類疾病
重度肥胖或重度厭食的患者應(yīng)慎用本品。如果體重發(fā)生顯著改變,醫(yī)生應(yīng)重新評價治療。
心臟疾病
本品在超治療劑量下可中度延長QT間期。本品應(yīng)避免用于已知QT間期延長的患者，或者與已知可延長QT間期的其他藥物聯(lián)合使用。對于有心臟心律不齊病史以及存在可能增加尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速或猝死風(fēng)險的其他情況(包括癥狀性心動過緩、低鉀血癥或低鎂血癥)和存在先天性QT間期延長的患者,也應(yīng)避免使用本品。由于本品濃度升高，肝功能不全或腎功能不全患者中QT間期延長風(fēng)險可能更大。監(jiān)測肝或腎功能不全患者的QTc間期延長體征。建議中度肝功能不全以及中度或重度腎功能不全患者調(diào)整劑量。
癲癇
在高劑量組動物模型中曾出現(xiàn)驚厥。在臨床試驗中，1例癲癇患者曾報告癲癇加重。重度癲癇患者應(yīng)慎用本品。
有生育能力的女性
有生育能力的女性必須在治療期間和治療終止后至少21天內(nèi)(基于替洛利生/代謝物半衰期)采取有效的避孕措施。本品可能會降低激素類避孕藥的有效性。因此，如果女性患者正在使用激素類避孕藥，應(yīng)改用其他有效的避孕方法。
藥物間相互作用
應(yīng)避免聯(lián)合使用本品與治療范圍狹窄的CYP3A4底物。
反跳效應(yīng)
在臨床試驗中尚未觀察到反跳效應(yīng)，但應(yīng)監(jiān)測治療終止情況。
對駕駛和操作機(jī)械能力的影響
本品對駕駛和操作機(jī)械能力影響較小。
對于接受本品治療的嗜睡程度異?；颊?，應(yīng)告知其清醒程度可能不能恢復(fù)到正常水平。對于日間過度嗜睡的患者，包括服用本品的患者，應(yīng)頻繁重新評估其嗜睡程度，并適當(dāng)建議其避免駕駛或從事任何其他具有潛在危險的活動。

有生育能力的女性
有生育能力的女性必須在治療期間和治療終止后至少21天(基于替洛利生/代謝物半衰期)內(nèi)采取有效的避孕措施。
本品/代謝物可能會降低激素類避孕藥的有效性。因此,如果女性正在使用激素類避孕藥，應(yīng)改用其他有效的避孕方法。
生育力
動物研究表明本品對精液參數(shù)有影響，但對雄性生殖能力無顯著影響，給藥組雌性動物活胎百分比降低。
妊娠
尚未獲得孕婦使用本品的數(shù)據(jù)或者可用數(shù)據(jù)有限。僅當(dāng)潛在獲益超過對胎兒的潛在風(fēng)險時，才能在妊娠期間使用本品。
哺乳
動物研究表明，本品/代謝物可分泌至乳汁中。因此，在本品治療期間禁止母乳喂養(yǎng)。

藥理作用
替洛利生用于發(fā)作性睡病的成人患者的日間過度嗜睡(EDS)或猝倒的作用機(jī)制尚不明確，但其療效可能是由其組胺3(H3)受體拮抗劑/反向激動劑活性介導(dǎo)的。
毒理研究
遺傳毒性
替洛利生Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗和小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果為陰性，多種代謝產(chǎn)物Ames試驗結(jié)果為陰性,人體特有代謝產(chǎn)物BP1.8054的體外人淋巴細(xì)胞微核試驗結(jié)果為陰性。
生殖毒性
雄性和雌性大鼠于交配前和交配期間(雌性大鼠繼續(xù)給藥至妊娠早期)經(jīng)口給予替洛利生30、52、90mg/kg/天[以mg/m2計，分別約為人最大推薦劑量(MRHD)35.6mg/天的7、13、22倍]，52、90mg/kg/天劑量下產(chǎn)生不良影響，可見劑量相關(guān)性的著床后丟失率增加，進(jìn)而導(dǎo)致活胎率降低，可見劑量相關(guān)性的精子形態(tài)異常和活力降低，但未見對雄性大鼠生育力指數(shù)的明顯影響。在30mg/kg/天的劑量下未見對生育力的影響。
妊娠大鼠于器官發(fā)生期經(jīng)口給予替洛利生30、52、90、110mg/kg/天(以mg/m2計，分別約為MRHD的7、13、22、27倍)，在90mg/kg/天及以上劑量下可見母體毒性，包括體重下降、攝食量減少和驚厥。在這些母體毒性劑量下，未見對胚胎/胎仔發(fā)育的不良影響,胚胎/胎仔毒性的未見不良影響劑量(NOAEL)為110mg/kg/天。
妊娠兔于器官發(fā)生期肌內(nèi)注射給予替洛利生4、8、16mg/kg/天(以mg/m2計，分別約為MRHD 的2、4、8倍)，在8mg/kg/天及以上劑量下可見母體毒性，包括明顯的體重下降和攝食量減少；在16mg/kg/天劑量下可見死亡(1只動物)和驚厥(2只動物)；在16mg/kg/天劑量下可見著床前丟失和流產(chǎn)的發(fā)生率增加，從而導(dǎo)致著床數(shù)和活胎數(shù)減少；在16mg/kg/天劑量下未見致畸性，但可見骨骼發(fā)育遲緩(骨化不全和多肋)。母體毒性和胚胎/胎仔發(fā)育的NOAEL分別為4mg/kg/天和8mg/kg/天。
大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天經(jīng)口給予替洛利生30、52、90mg/kg/天(以mg/m2計，分別約為MRHD的7、13、22倍)，在90mg/kg/天劑量下可見母體毒性和胎仔毒性，母體毒性包括死亡、中樞神經(jīng)體征(包括驚厥)以及體重和攝食量明顯下降，胎仔毒性包括死產(chǎn)、出生后幼仔死亡(由于乳汁缺乏和/或哺乳失敗)以及幼仔身長和體重下降；52mg/kg/天劑量下1只雌性動物未泌乳，導(dǎo)致幼仔死亡；在90mg/kg/天劑量下，替洛利生具有致畸性，可導(dǎo)致重大畸形(腭裂、異常肢體彎曲)。在52mg/kg/天及以上劑量下可見F1代毒性，包括出生后發(fā)育遲緩(體重和體長下降、門牙萌出延遲和睪丸下降延遲)；但對F1代性成熟或生殖能力未見明顯影響。發(fā)育毒性的NOAEL為90mg/kg/天。
哺乳期大鼠給藥后替洛利生可分泌至乳汁中。雌性大鼠于哺乳期第14天經(jīng)口給予放射性標(biāo)記的[14C]-替洛利生30mg/kg(游離堿；以mg/m2計，為MRHD的8倍)，在給藥后0.25小時首次在乳汁中檢測到放射性，在給藥后6小時放射性達(dá)峰。乳汁中的放射性水平往往高于血漿水平，在給藥后0.25~6小時，乳汁中的放射性水平比血漿約高1~3倍。
致癌性
CB6F1TgrasH2轉(zhuǎn)基因小鼠連續(xù)6個月經(jīng)口給予替洛利生15、30、75mg/kg/天(以mg/m2計，分別為MRHD的2、4和9倍)，SD大鼠連續(xù)105周經(jīng)口給予替洛利生5、15、30mg/kg/天，均未見腫瘤發(fā)生率增加。
其他
多種動物種屬單次和重復(fù)經(jīng)口給予替洛利生后，可見不良中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)臨床癥狀，包括震顫和驚厥。在一項9個月猴重復(fù)給藥毒性試驗中，在暴露量以Cmax計約為MRHD的3倍、以AUC計約為MRHD的1倍劑量下，可見偶發(fā)性驚厥。驚厥在接近Tmax時始發(fā)，在給藥后2小時消退。停藥后未見驚厥且在腦中未見相關(guān)的組織病理學(xué)變化。NOAEL安全范圍以Cmax計為MRHD的1倍，以AUC計為MRHD的0.4倍。

每日一次口服36mg替洛利生，14天后替洛利生的穩(wěn)態(tài)CmaxAUC分別為74.10ng/mL、806.86ng·h/mL,在第6天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。
吸收
替洛利生吸收迅速，單次或多次口服后約3~3.5小時達(dá)到血漿峰濃度。
食物影響：伴高脂餐服藥后，未觀察到替洛利生藥代動力學(xué)的臨床顯著差異。
分布
單次口服36mg替洛利生后，替洛利生的表觀分布容積為1168L。每日一次口服36mg替洛利生，8天或14天后替洛利生的表觀分布容積約為538.6-737.6L。替洛利生的血清蛋白結(jié)合率較高(>90％)，且在紅細(xì)胞和血漿之間基本平均分布。
消除
單次口服9-36mg替洛利生后，替洛利生的半衰期約為9~11小時，9-36mg劑量范圍內(nèi)替洛利生的表觀清除率約為84-355L/h。每日一次口服36mg替洛利生，8天或14天后替洛利生的穩(wěn)態(tài)半衰期約為9~11小時，表觀清除率約為41.3-59.4L/h。腎清除率占替洛利生總清除率的比例約為2％。
代謝
替洛利生主要由CYP2D6代謝，其次由CYP3A4代謝;這些代謝物進(jìn)一步代謝或與甘氨酸或葡萄糖醛酸結(jié)合。這些代謝物均無藥理學(xué)活性。
排泄
單次口服18mg放射性標(biāo)記的替洛利生后，大約90％的劑量經(jīng)尿液排泄(原型藥<2％)，<2.5％經(jīng)糞便排泄。
兒童
尚未確定本品在中國兒童患者中的安全性和有效性。
來自24例接受本品單次口服的發(fā)作性睡病兒童患者(年齡6至<18歲)的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)表明，兒童體內(nèi)替洛利生暴露量高于成人。12至<18歲兒童患者中的替洛利生暴露量(Cmax和AUC)為成人的2倍，6至<12歲兒童患者的暴露量為成人的3倍。
老年人
健康老年受試者中的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)有限。一項藥代動力學(xué)研究對12例老年受試者(年齡68-82歲)與12例健康成人(年齡18-45歲)進(jìn)行了比較，結(jié)果表明老年受試者的替洛利生Cmax、AUC分別增加約24.5％、57.2％，但無顯著性差異。建議為老年患者選擇劑量時應(yīng)謹(jǐn)慎，由于這類患者肝、腎和心臟功能降低、合并疾病以及其他藥物治療的頻率更高，故起始劑量通常選擇劑量范圍下限。
肝功能不全患者
本品尚未在重度肝功能不全患者中開展研究,禁用于該人群。
本品在肝臟中廣泛代謝，中度肝功能不全患者中本品暴露量顯著增加，AUC增加至約2.5倍，應(yīng)對中度肝功能不全患者進(jìn)行監(jiān)測，并調(diào)整本品劑量。
對輕度肝功能不全患者進(jìn)行監(jiān)測。輕度肝功能不全患者無需調(diào)整本品劑量。
腎功能不全患者
本品尚未在終末期腎病(ESRD;eGFR<15mL/min/1.73m2)患者中開展研究。不建議應(yīng)用于該人群。輕度(eGFR為60-89mL/min/1.73m2)、中度(eGFR為30-59mL/min/1.73m2)和重度(eGFR為15-29mL/min/1.73m2)腎功能不全患者中本品暴露量顯著增加，Cmax增加至約1.5-2.5倍，AUC增加至約2倍，建議對腎功能不全患者調(diào)整本品劑量。
CYP2D6弱代謝者
CYP2D6弱代謝患者體內(nèi)的替洛利生濃度高于CYP2D6正常代謝者，第1天Cmax、AUCo-r分別約高2.7、3.2倍,第7天分別高2.1、2.4倍，建議應(yīng)用于該人群時調(diào)整本品劑量。

發(fā)作性睡病(伴或不伴猝倒)是一種慢性疾病。在兩項主要的8周、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗(Harmony I和Harmony CTP)中，確定了本品以最高36mg每日一次的劑量治療發(fā)作性睡病(伴或不伴猝倒)的有效性。在另一項長期開放標(biāo)簽研究(Harmony III)中，獲得了有關(guān)本品治療該適應(yīng)癥的長期安全性數(shù)據(jù)。
關(guān)鍵性研究(HarmonyI;靈活劑量調(diào)整的隨機(jī)、雙盲、安慰劑和莫達(dá)非尼對照、平行組研究)納入了94例患者(31例患者接受替洛利生治療、30例接受安慰劑治療,33例接受莫達(dá)非尼[400mg/天]治療)。替洛利生組起始劑量為9mg每日一次,然后根據(jù)療效反應(yīng)和耐受性遞增至18mg或36mg每日一次;劑量遞增間隔為1周。替洛利生組大多數(shù)患者(60％)的劑量最終達(dá)到36mg每日一次。為評估替洛利生對日間過度嗜睡(EDS)的療效，采用Epworth嗜睡量表(ESS)評分作為主要療效標(biāo)準(zhǔn)。替洛利生組的結(jié)果顯著優(yōu)于安慰劑組(平均差異:-3.33;95％Cl[-5.83至-0.83];p<0.05)，與莫達(dá)非尼組的結(jié)果沒有顯著差異(平均差異:0.12,95％Cl[-2.5至2.7]。確定替洛利生和莫達(dá)非尼這兩種活性成分發(fā)揮清醒作用的效果相似(圖)，對日間過度嗜睡(EDS)的療效顯著優(yōu)于安慰劑。
關(guān)于清醒度和注意力的兩項實驗室檢查(清醒維持試驗[MWT]和持續(xù)注意反應(yīng)任務(wù)[SART])結(jié)果支持對Epworth嗜睡評分(ESS)的改變(分別為p=0.044和p=0.053[接近但不具有顯著性])。
在表現(xiàn)出猝倒癥狀的患者中，替洛利生組猝倒發(fā)作頻率與安慰劑組相比顯著降低(分別為-65％和-10％;p=0.034)。替洛利生組在基線時和最終訪視時的每日猝倒率(幾何平均值)分別為0.52和0.18，莫達(dá)非尼組分別為0.40和0.26，安慰劑組分別為0.43和0.39。替洛利生與安慰劑相比率比rR=0.38[0.16;0.93](p=0.034),顯示替洛利生對猝倒的療效顯著優(yōu)于安慰劑。而莫達(dá)非尼與安慰劑相比rR=0.70[0.297;1.629](p=0.396)，對于猝倒的控制沒有統(tǒng)計學(xué)差異。
第二項關(guān)鍵性研究HarmonyCTP是一項比較替洛利生與安慰劑的雙盲、隨機(jī)、平行組研究，旨在確定替洛利生在高頻猝倒的發(fā)作性睡病患者中的療效。主要療效終點是研究結(jié)束時，2周基線期與4周穩(wěn)定治療期間平均每周猝倒發(fā)作次數(shù)的變化。納入了105例基線時具有高頻每周猝倒率的發(fā)作性睡病患者(54例患者接受替洛利生治療，51例接受安慰劑治療)。替洛利生組起始劑量為4.5mg每日一次，然后根據(jù)療效反應(yīng)和耐受性遞增至9mg、18mg或36mg每日一次;劑量遞增間隔為1周。替洛利生組大多數(shù)患者(65％)的劑量達(dá)到36mg每日一次。
在主要療效終點(每周猝倒發(fā)作率[WRC])方面，替洛利生組的結(jié)果顯著優(yōu)于安慰劑組(p<0.0001)，從基線到治療結(jié)束，逐漸降低64％(圖2)?；€時，安慰劑組和替洛利生組WRC的幾何平均值分別為7.31(中位數(shù)=6.5 [4.5;12])和9.15(中位數(shù)=8.5[5.5;15.5])。在穩(wěn)定期(直至治療結(jié)束)，安慰劑組和替洛利生組發(fā)生至少一次猝倒的患者的幾何平均WRC分別降至6.79(中位數(shù)=6[3;15])和3.28(中位數(shù)= 3[1.3;6])。在替洛利生組中觀察到的WRC約為安慰劑組WRC的一半:替洛利生與安慰劑相比的效應(yīng)量用率比rR(Pt/Pb)總結(jié),即rR=0.512;95％CI[0.435至0.603];p<0.0001?；谝訠OCF為基礎(chǔ)且以中心為固定效應(yīng)的WRC模型，替洛利生與安慰劑相比的效應(yīng)量為0.581，95％CI[0.493至0.686];p<0.0001。
還采用ESS評分，在該人群中評估了替洛利生對EDS的影響。與安慰劑組相比，替洛利生組ESS從基線至治療結(jié)束顯著降低，安慰劑組和替洛利生組的觀測平均變化(平均值±SD)分別為-1.9±4.3和-5.4±4.3(p<0.0001;圖3)。清醒維持試驗(MWT)的結(jié)果證實了對EDS的影響。幾何均值比(MWTFinal/MWTBaseline)為1.8(95％ CI 1.19;2.71,p=0.005)。替洛利生組的MWT值比安慰劑組高80％。
另一項長期開放標(biāo)簽III期研究(HarmonyIII)評估了替洛利生在發(fā)作性睡病患者(伴或不伴猝倒)中治療12個月并延長至5年的長期安全性。102例伴或不伴猝倒的發(fā)作性睡病患者被納入12個月隨訪期。68例患者完成12個月隨訪。后分別有45、38、34和14例患者完成了2、3、4和5年隨訪。
85％的患者在研究期間接受的替洛利生最大劑量為36mg/天。治療12個月后，接受替洛利生治療的患者通過ESS評分評估的EDS改善幅度與在發(fā)作性睡病患者中進(jìn)行的其他試驗中觀察到的相同。1年后平均ESS評分(SD)下降-3.62(4.63)。
經(jīng)替洛利生治療12個月后，睡眠發(fā)作、睡眠癱瘓、猝倒和幻覺等癥狀頻率均有所改善。未發(fā)現(xiàn)重大安全性問題。觀察到的安全性結(jié)果與既往試驗中報告的結(jié)果相似，既往試驗中給予36mg替洛利生每日一次最長僅為3個月。