一般劑量
琥珀酸地文拉法辛緩釋片的推薦劑量為50mg，每日1次，空腹或進餐時服用。50mg既是起始劑量也是治療劑量。琥珀酸地文拉法辛緩釋片應(yīng)在每天同一時間服用。琥珀酸地文拉法辛緩釋片必須連同液體一起吞服，不得分開、壓碎、咀嚼或溶解。
在臨床研究中，對10mg/日到400mg/日的劑量進行了研究。臨床研究證明50mg/日到400mg/日的劑量是有效的。超過50mg/日的劑量未被證明有額外的獲益，且在高劑量下不良反應(yīng)的發(fā)生和停藥更加頻繁。
25mg/日為停藥減量方案的用藥劑量。當(dāng)停止治療時，建議盡可能逐漸減少劑量，以盡量減少停藥癥狀。
(本品規(guī)格50mg，不適用于其他需要調(diào)整劑量的情況。)
腎損傷患者推薦劑量
中度腎損傷患者（24小時肌酐清除率[ClCr]=30--50mL/min，Cockcroft-Gault [C-G]公式）的最大推薦劑量是每日50mg。重度腎損傷患者 （ClCr15-29mL/min，C-G）或晚期腎?。‥SRD，ClCr< 15 mL/min, C-G）的最大推薦劑量是每日25mg每日1次或50mg每2日1次?；颊咄肝龊蟛粦?yīng)給予補充劑量（見[藥代動力學(xué)]） 。
肝損傷患者推薦劑量
中度至重度肝損傷患者(Child 15-29mL/min，C-G)的推薦劑量為每日50mg。不建議增加劑量至每日100mg以上(見[藥代動力學(xué)])。
維持治療
一般認(rèn)為，對于抑郁癥患者的急性發(fā)作需要幾個月或是持續(xù)更長時間的藥物治療。琥珀酸地文拉法辛緩釋片（給藥劑量為每天50mg-400mg）的長期療效通過兩個維持治療研究進行了確證。治療中應(yīng)定期對患者進行評估，確認(rèn)維持治療的必要性。
停藥
患者停藥后可能發(fā)生不良反應(yīng)。 當(dāng)停止治療時，應(yīng)逐漸減量，勿突然停藥。一些患者的停藥過程可能需要在幾個月時間。
從其他抗抑郁藥轉(zhuǎn)換琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療
已有關(guān)于患者從使用其它抗抑郁藥（包括文拉法辛）轉(zhuǎn)換到琥珀酸地文拉法辛緩釋片時出現(xiàn)停藥反應(yīng)的報告。逐漸減少原抗抑郁藥劑量有助于減少停藥反應(yīng)的發(fā)生。
琥珀酸地文拉法辛緩釋片與單胺氧化酶抑制劑（MAOI）的轉(zhuǎn)換用藥
治療精神疾病的MAOI停藥14天后方可進行琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療。另外，琥珀酸地文拉法辛緩釋片停藥至少7天后方可進行MAOI治療（見[禁忌]）。
琥珀酸地文拉法辛緩釋片與其他MAOI（如利奈唑胺或亞甲藍(lán)）聯(lián)合應(yīng)用
禁止正在使用利奈唑胺或靜注亞甲基藍(lán)的患者使用琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療。會增加5-羥色胺綜合征的風(fēng)險。對于需要更緊急的精神疾病治療的患者，應(yīng)考慮其他干預(yù)措施，包括住院治療（見[禁忌]）。
在某些情況下，已經(jīng)接受了琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療的患者可能會需要接受利奈唑胺或靜注亞甲基藍(lán)的緊急治療。如果在特定的患者中，沒有替換利奈唑胺或靜注亞甲基藍(lán)的其他治療手段，且評估利奈唑胺或靜注亞甲基藍(lán)的潛在獲益超過發(fā)生5-羥色胺綜合征的風(fēng)險，則應(yīng)立即停止琥珀酸地文拉法辛緩釋片的使用，并給予利奈唑胺或靜注亞甲基藍(lán)?；颊邞?yīng)從開始使用利奈唑胺或靜注亞甲基藍(lán)治療起七天內(nèi)或者利奈唑胺或靜注亞甲基藍(lán)末次用藥24小時后，可恢復(fù)琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療。
琥珀酸地文拉法辛緩釋片與非靜注途徑使用（如口服片劑或局部注射）或靜注劑量遠(yuǎn)低于 1mg/kg的亞甲基藍(lán)的合用風(fēng)險尚不明確。但在應(yīng)用時臨床醫(yī)師應(yīng)該意識到可能出現(xiàn) 5-羥色胺綜合征的突發(fā)癥狀（見[注意事項]）。

由于臨床試驗是在廣泛多樣的條件下進行的，因此，一種藥物在臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與另一種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率進行直接比較，也不能反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。
由于臨床試驗是在廣泛多樣的條件下進行的，因此，一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率，不能與另一種藥物的
不良反應(yīng)發(fā)生率進行直接比較，也可能不能反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。
患者暴露量
琥珀酸地文拉法辛緩釋片在8394名被診斷為抑郁癥的患者中進行了安全性評估。這些患者參與了多劑量上市前研究，相當(dāng)于2784患者一年的暴露量。在所有的8394名至少接受過單次劑量的琥珀酸地文拉法辛緩釋片的患者中，有2116名患者接受琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療6個月，相當(dāng)于1658患者-年的暴露量:有421名患者接受1年的治療，相當(dāng)于416患者一年的暴露量。
導(dǎo)致停止治療的不良反應(yīng)
匯總上市前在抑郁癥患者中進行的為期8周的安慰劑對照研究，1834名患者接受琥珀酸地文拉法辛緩釋片(50-400mg)治療。
在這1834名患者中，由于不良反應(yīng)而需要停藥的比例為12％，而在1116名接受安慰劑治療的患者中這一比例為3％。在50mg的推薦劑量下，因琥珀酸地文拉法辛緩釋片的不良反應(yīng)而停藥的比例(4.1％)與接受安慰劑治療的比例(3.8％)接近。對于100mg劑量組，因琥珀酸地文拉法辛緩釋片的不良反應(yīng)停藥的比例為8.7％。
在長達(dá)8周的短期試驗中，接受琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療的患者導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)(發(fā)生率≥2％且比例明顯高
于安慰劑組)為:惡心(4％)、頭暈(2％)、頭痛(2％)及嘔吐(2％);在為期9個月的更長期試驗中，最常見的不良反應(yīng)為嘔吐(2％)。
抑郁癥(MDD)安慰劑對照研究中常見的不良反應(yīng)
在匯總的上市前8周、安慰劑對照、固定劑量研究中，接受琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療的抑郁癥患者所發(fā)生的最常見的不
良反應(yīng)為(在50mg或100mg劑量組中發(fā)生率≥5％且至少為安慰劑組發(fā)生率的2倍):惡心，頭暈，失眠，多汗，便秘，嗜睡，
食欲減退，焦慮，特定的男性性功能障礙。
表1列出了匯總的上市前8周、安慰劑對照、固定劑量研究中常見不良反應(yīng)發(fā)生率(試驗組發(fā)生率≥2％且至少是安慰劑組的
2倍)。
性功能障礙
表2列出了在任一固定劑量組接受琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療的抑郁癥患者，其發(fā)生率≥2％性功能障礙不良反應(yīng)（匯總上市前8周，安慰劑對照，固定劑量的臨床研究）。
上市前或者上市后臨床試驗中觀察到的其它不良反應(yīng)
接受琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療的(MDD)患者，未在說明書描述的其它罕見不良反應(yīng)（發(fā)病率<2％）如下：
? 心臟疾?。盒奶^速
? 全身疾病和給藥部位反應(yīng)：虛弱無力
? 代謝及營養(yǎng)類疾?。后w重增加，肝功能測試異常，血液中催乳素增加
? 肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病：肌肉骨骼僵硬
? 神經(jīng)系統(tǒng)疾?。簳炟?，驚厥，肌張力障礙
? 精神疾?。喝烁窠怏w，磨牙癥
? 腎臟和泌尿系統(tǒng)疾?。耗蜾罅?
? 皮膚和皮下組織疾?。浩ふ?，脫發(fā)，光敏反應(yīng)，血管性水腫
在臨床研究中，罕見的心臟缺血性不良反應(yīng)的報告包括心肌缺血，心肌梗死及心肌梗塞造成的血管再生，這些病人有多種潛在的心臟病風(fēng)險因素。相對于接受安慰劑的患者，這些罕見的不良反應(yīng)更多的發(fā)生在接受地文拉法辛治療的患者身上。
抑郁癥(MDD)臨床研究中觀測到的實驗室檢查，心電圖及生命征象的改變
在琥珀酸地文拉法辛緩釋片的安慰劑對照、短期的上市前抑郁癥(MDD)研究中觀測到以下改變：
血脂
在對照試驗中，空腹?fàn)顟B(tài)下的血清中總膽固醇含量，低密度脂蛋白及甘油三酯升高。這些異常中有些被認(rèn)為具有潛在的臨床意義。
直立性低血壓
在上市前短期安慰劑對照的臨床研究中，劑量為50-400mg，年齡為65歲及以上的患者服用琥珀酸地文拉法辛緩釋片更容易發(fā)生收縮期直立性低血壓（收縮壓從仰臥姿勢到直立姿勢降低≥30mm Hg），其試驗組、安慰劑發(fā)生率分別為8％(7/87)、2.5％(1/40)；年齡小于65歲的患者其試驗組、安慰劑發(fā)生率分別為0.9％（18/1937）、0.7％（8/1218）。
上市后經(jīng)驗
以下不良反應(yīng)在琥珀酸地文拉法辛緩釋片上市后的使用過程中被發(fā)現(xiàn)。由于這些不良反應(yīng)來自不確定人群的自發(fā)報告，因此不能準(zhǔn)確估計其發(fā)生頻率以及建立與藥物暴露量的因果關(guān)系：
皮膚及皮下組織疾?。菏返俜宜?約翰遜綜合癥
胃腸道疾?。杭毙砸认傺?br />心血管系統(tǒng)：Takosubo心肌病

1、兒童和青少年的自殺傾向和行為
抑郁癥患者，無論是成人還是兒童，無論是否服用抗抑郁藥物，他們的抑郁癥都有可能惡化，并有可能出現(xiàn)自殺意念、自殺
行為以及行為異常變化，這種風(fēng)險一直持續(xù)到病情發(fā)生明顯緩解時為止。已知自殺行為預(yù)示著抑郁癥和其他某些精神疾病的風(fēng)險，反之這些疾病本身就是自殺的高危因素。然而，長期以來一直有這些的擔(dān)憂:在某些患者治療早期，抗抑郁藥物可能誘導(dǎo)抑郁癥狀惡化和自殺?？挂钟羲幬?選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和其他)短期安慰劑對照研究匯總分析顯示，這些藥物會增加患有抑郁癥(MDD)和其他精神障礙的兒童、青少年、年輕人(18-24歲)的自殺想法和行為(自殺)的風(fēng)險。短期的對照試驗研究未顯示在24歲以上的成人中使用抗抑郁藥物，自殺的風(fēng)險與安慰劑相比有所增加。在65歲及以上的成人中使用抗抑郁藥物，自殺的風(fēng)險與安慰劑相比有所減少。
對患有MDD、強迫癥或其他精神疾病的兒童和青少年進行的安慰劑對照研究的匯總分析，包括對4400多名患者進行的9種抗
抑郁藥物的24項短期研究。對患有MDD或其他精神疾病的成年人進行的安慰劑對照研究的匯總分析，包括對77000多名患者進行的11種抗抑郁藥物的295項短期研究(中位持續(xù)時間為2個月)。各種藥物引起的自殺意念、行為的風(fēng)險有很大差異，但是幾乎所有研究藥物中年輕患者都有增加的趨勢。不同適應(yīng)癥的自殺絕對風(fēng)險存在差異，其中在抑郁癥中發(fā)生率最高。然而，風(fēng)險差異(藥物與安慰劑)在年齡層和適應(yīng)癥之間相對穩(wěn)定。表7提供了治療組和安慰劑組每1,000例治療患者中產(chǎn)生自殺意念和行為的病例數(shù)差異。
在任何一項兒童試驗都沒有發(fā)生自殺事件。在成人臨床試驗中有自殺事件的發(fā)生，但這一數(shù)字不足以得出任何關(guān)于藥物對自
殺影響的結(jié)論。
目前尚不清楚自殺風(fēng)險是否會延伸到長期用藥期，例如超過幾個月。然而，對患有抑郁癥的成年患者進行的安慰劑對照維持
治療試驗中獲得的證據(jù)充分顯示，使用抗抑郁藥物可以延緩抑郁癥復(fù)發(fā)。
無論治療哪種適應(yīng)癥，對接受抗抑郁藥物治療的所有患者，都應(yīng)當(dāng)適當(dāng)監(jiān)測和密切觀察臨床癥狀惡化和自殺行為，尤其在藥
物最初治療的數(shù)月內(nèi)以及劑量變化時，無論是增加還是減少。
用抗抑郁藥物治療患有抑郁癥、其他精神病性或非精神病性障礙的成年和兒童患者時，可以出現(xiàn)以下癥狀:焦慮、激越、驚
恐發(fā)作、失眠、易激惹、敵意、攻擊性、沖動、靜坐不能(精神運動性不安)以及輕癥躁狂和躁狂。盡管這種癥狀的出現(xiàn)與抑郁癥的惡化和/或自殺沖動的出現(xiàn)之間的因果關(guān)系尚未確定，但人們擔(dān)心，這些癥狀的出現(xiàn)可能是產(chǎn)生自殺傾向的先兆。
對于抑郁癥持續(xù)惡化的患者、正在經(jīng)歷突發(fā)自殺的患者、出現(xiàn)可能是抑郁或自殺惡化的先兆癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)仔細(xì)考慮包括
可能中止藥物治療在內(nèi)的治療方案調(diào)整，如果這些癥狀是嚴(yán)重的、突發(fā)的、或是患者當(dāng)前癥狀不符合時更應(yīng)如此。
如果決定中止治療，劑量應(yīng)當(dāng)盡快遞減，但需意識到突然停藥可能與某些癥狀有關(guān)(見[用法用量]和[注意事項])。
應(yīng)提醒因抑郁癥或其他適應(yīng)癥(包括精神病和非精神病)而接受抗抑郁藥治療的患者的家屬和護理人員，需要監(jiān)測患者是否
出現(xiàn)煩躁、易怒、行為異常變化、其它以上提及的癥狀以及出現(xiàn)自殺傾向的情況，并立即向醫(yī)護人員報告這種癥狀。這種監(jiān)測應(yīng)包括家庭和護理人員的日常觀察。
使用琥珀酸地文拉法辛緩釋片時，處方應(yīng)當(dāng)從最小量開始，同時配合良好的患者管理，以減少過量用藥的危險。
雙相情感障礙患者的篩查
抑郁發(fā)作可能是雙相情感障礙的初期表現(xiàn)，一般認(rèn)為(雖然未通過對照試驗明確)，單用抗抑郁藥物治療這類抑郁發(fā)作可能
增加具有雙相情感障礙風(fēng)險患者的混合型/躁狂發(fā)作的可能性。尚不明確以上提及的癥狀是否意味著可能出現(xiàn)這種轉(zhuǎn)變。然而，在開始用抗抑郁藥物治療之前，應(yīng)當(dāng)對患有抑郁癥狀的患者進行充分的篩查，以確定他們是否具有雙相情感障礙的風(fēng)險：該篩查應(yīng)該包括自殺家族史、雙相情感障礙和抑郁癥家族史在內(nèi)詳細(xì)的精神病史。應(yīng)當(dāng)注意琥珀酸地文拉法辛緩釋片未批準(zhǔn)用于治療雙相情感障礙的抑郁發(fā)作。
2、5-羥色胺綜合征
使用5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)和SSRIs(包括琥珀酸地文拉法辛緩釋片)治療時，可能引起有潛在生命危險的5-羥色胺綜合征。當(dāng)合并使用其它作用于5-羥色胺遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物(包括曲坦類藥物，三環(huán)類抗抑郁藥，芬太尼，鋰鹽，曲馬多，色氨酸，丁螺環(huán)酮，安非他明以及貫葉連翹(又稱圣約翰草))和影響5-羥色胺代謝的藥物(特別是MAOIs，見[禁忌]和[藥物相互作用])時，這個風(fēng)險會增加。當(dāng)這些藥物單獨使用時，5-羥色胺綜合征也可能發(fā)生。
5-羥色胺綜合征可能包括精神狀態(tài)的改變(例如，激越、幻覺、譫妄、昏迷)、自主神經(jīng)不穩(wěn)定(例如，心動過速、血壓不穩(wěn)、
體溫過高、發(fā)汗、潮紅和頭暈)、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)失調(diào)(例如，震顫，強直、肌陣攣、反射亢進、動作失調(diào))、癲癇發(fā)作和胃腸道癥狀(例如，惡心、嘔吐、腹瀉)。
禁止琥珀酸地文拉法辛緩釋片與MAOIs合用。正在接受利奈唑胺或靜脈用亞甲藍(lán)等MAOI治療的患者不得開始使用琥珀酸地
文拉法辛緩釋片。尚無采用其他途徑(例如口服片劑或局部組織注射)給予亞甲藍(lán)的報告。如果正在服用琥珀酸地文拉法辛緩釋片的患者有必要開始接受利奈唑胺或靜脈用亞甲藍(lán)等MAOI治療，則在開始MAOI治疔之前先停用琥珀酸地文拉法辛緩釋片(見[禁忌]和[藥物相互作用])。
監(jiān)測所有服用琥珀酸地文拉法辛緩釋片的患者是否出現(xiàn)5-羥色胺綜合征。如果出現(xiàn)上述癥狀，立即停止琥珀酸地文拉法辛緩
釋片和任何合用的5-羥色胺能藥物治療，并開始對癥支持治療。如果臨床上需要將琥珀酸地文拉法辛緩釋片與其他5-羥色胺能藥物合用，請告知患者出現(xiàn)5-羥色胺綜合征的風(fēng)險有可能增加，并監(jiān)測相應(yīng)癥狀。
3、血壓升高
因為在臨床研究中觀測到有血壓升高的現(xiàn)象，所以接受琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療的患者應(yīng)該定期監(jiān)測血壓(見[不良反
應(yīng)])。有高血壓病史的患者應(yīng)該在琥珀酸地文拉法辛緩釋片開始治療前將血壓控制良好。合并有高血壓和血壓升高導(dǎo)致心腦血管意外的患者應(yīng)該謹(jǐn)慎治療。已有報告琥珀酸地文拉法辛緩釋片升高血壓導(dǎo)致需要立即救治的病例。
持續(xù)的血壓升高可能導(dǎo)致不良后果。對于患者在接受琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療后出現(xiàn)持續(xù)性血壓升高時，應(yīng)考慮減少劑
量或者停止治療(見[不良反應(yīng)])。
4、出血風(fēng)險增加
干擾血清素再攝取抑制的藥物，包括琥珀酸地文拉法辛緩釋片，可能增加出血事件發(fā)生的風(fēng)險，包括瘀斑、血腫、鼻衄、瘀點、胃腸道出血和危及生命的出血。與阿司匹林、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、華法林和其它抗凝藥或已知可影響血小板功能的其他藥物合并使用可能會增加該風(fēng)險。病例報告和流行病學(xué)研究(病例對照和組群設(shè)計)已經(jīng)證明干擾5-羥色胺再攝取的藥物與胃腸道出血的相關(guān)性。與使用SSRIs和SNRIs藥物相關(guān)的出血事件包括瘀斑、血腫、鼻衄、瘀點和有生命危險的出血。當(dāng)琥珀酸地文拉法辛緩釋片與抗凝藥或抗血小板藥物合用時，應(yīng)告知患者這可能存在出血風(fēng)險。對于服用華法林的患者，在琥珀酸地文拉法辛緩釋片開始使用、劑量調(diào)整或停用時，應(yīng)密切監(jiān)測其凝血指標(biāo)。
5、閉角型青光眼
對于解剖結(jié)構(gòu)中房角狹窄的、未進行明確的虹膜切除術(shù)的患者，使用多種抗抑郁藥物后出現(xiàn)的瞳孔擴大可能會引起閉角型青
光眼發(fā)作，避免在房角解剖結(jié)構(gòu)狹窄且未經(jīng)治療的患者中使用抗抑郁藥物，包括琥珀酸地文拉法辛緩釋片。
6、誘發(fā)躁狂/輕度躁狂
在所有ⅡI、圍期抑郁癥(MDD)的研究中，約有0.02％的患者服用琥珀酸地文拉法辛緩釋片后出現(xiàn)躁狂的癥狀。而服用其它已上市的抗抑郁藥物的抑郁癥(MDD)患者也被報告有一小部分引發(fā)躁狂癥/輕度躁狂癥。和所有的抗抑郁藥物一樣，琥珀酸地文拉法辛緩釋片慎用于有輕度躁狂或躁狂病史或家族史的患者。
7、停藥綜合征
5-羥色胺類抗抑郁藥停藥后的不良反應(yīng)，特別是突然停藥，包括惡心、出汗、情緒煩躁、應(yīng)激、躁動、頭暈、感覺障礙(例
如感覺異常，比如電擊感)、震顫、焦慮、混亂、頭痛、嗜睡、情緒不穩(wěn)、失眠、輕躁狂、耳鳴和癲癇發(fā)作。在可能的情況下，建議逐步減少劑量，而不是突然停止(見[不良反應(yīng)])。
琥珀酸地文拉法辛緩釋片上市后報告了嚴(yán)重的停藥綜合征，這種癥狀可能是長期且嚴(yán)重的。在減少其劑量期間，包括停藥期間，已在患者中觀察到自殺死亡、自殺念頭和嚴(yán)重攻擊性(包括敵意、憤怒和殺人意念)的現(xiàn)象。其他上市后報告描述了停藥或琥珀酸地文拉法辛緩釋片減量后出現(xiàn)了視覺變化(如視力模糊或聚焦困難)和血壓升高。
停用琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療時應(yīng)監(jiān)測患者。建議逐漸減少劑量，而不是突然停藥。如果在減量或停藥后出現(xiàn)無法耐受
的癥狀，則可以考慮恢復(fù)先前規(guī)定的劑量。隨后在醫(yī)生的指導(dǎo)下可能會繼續(xù)減少劑量，以更加緩慢的速度減量。一些患者，可能需要在幾個月減量才能停藥(見[用法用量])。
8、癲癇發(fā)作
在上市前的臨床研究中，已有發(fā)生癲癇癥狀的報告。尚未對接受琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療的癲癇病史患者進行系統(tǒng)治療
評估。有癲癇發(fā)作的患者被排除在上市前的臨床研究中。琥珀酸地文拉法辛緩釋片應(yīng)慎用于有癲癇病史的患者。
9、低鈉血癥
使用SNRIs和SSRIs藥物包括琥珀酸地文拉法辛緩釋片時可能發(fā)生低鈉血癥。在大多數(shù)情況下，低鈉血癥是由于抗利尿素分
泌異常綜合征(SIADH)引起的。已有報告血清鈉低于110mmol/L.的病例。老年患者、服用利尿劑的患者和由于其他原因?qū)е碌牡?br />血容量者，有較大的風(fēng)險出現(xiàn)低鈉血癥(見[老年用藥]和[藥代動力學(xué)])。對于出現(xiàn)低鈉血癥癥狀的患者應(yīng)考慮停用琥珀酸
地文拉法辛緩釋片，并且采取合適的醫(yī)學(xué)干預(yù)措施，低鈉血癥的癥狀包括頭痛、思想集中困難、記憶損傷、意識模糊、虛弱、可能導(dǎo)致跌倒的搖擺不定。嚴(yán)重或急性的癥狀包括幻覺、暈厥、驚厥、癲癇發(fā)作、昏迷、呼吸停止和死亡。
10、間質(zhì)性肺病和嗜酸細(xì)胞性肺炎
與使用文拉法辛(為琥珀酸地文拉法辛緩釋片的前藥)治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病和嗜酸細(xì)胞性肺炎鮮有報告。有進行性呼吸困難、咳嗽或胸部不適癥狀的文拉法辛使用患者應(yīng)該考慮這些不良事件的可能性，應(yīng)該對這些患者立刻進行醫(yī)學(xué)評估，并且考慮停止使用琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療。
11、性功能障礙
使用SNRIs藥物包括琥珀酸地文拉法辛緩釋片時，可能導(dǎo)致性功能障礙的癥狀(見[不良反應(yīng)])。在男性患者中，使用
SSRIs可能導(dǎo)致射精延遲或不射精、性欲下降和勃起障礙。對于女性患者，使用SSRIs可能會導(dǎo)致性欲降低和性高潮延遲或性高潮缺失。
醫(yī)生應(yīng)重視在使用琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療之前，詢問患者性功能情況，并在治療期間特別詢問患者性功能的變化，因
為患者可能不會自發(fā)報告其性功能變化、在評估性功能的變化時，獲得詳細(xì)的病史(包括癥狀發(fā)作的時間)很重要，因為性癥狀可能有其他因素，包括潛在的精神疾病。討論潛在的應(yīng)對策略，以幫助患者就治療做出正確的決定。

1、妊娠
風(fēng)險總結(jié)
暫無琥珀酸地文拉法辛緩釋片在孕婦中的研究發(fā)表。然而，已發(fā)表的孕婦暴露于母體化合物文拉法辛的流行病學(xué)研究中尚未報告文拉法辛與不良的發(fā)育結(jié)果有明確的關(guān)聯(lián)（見[數(shù)據(jù)]）。妊娠期間未治療的抑郁癥暴露于SNRI和SSRI（包括琥珀酸地文拉法辛緩釋片）仍存在風(fēng)險（見臨床注意事項]）。
對于指定人群，預(yù)計重大出生缺陷和流產(chǎn)的風(fēng)險尚不清楚。所有妊娠都有胎兒缺陷，流產(chǎn)或其他不良后果的風(fēng)險。在美國普通人群中，臨床確認(rèn)的妊娠中重大出生缺陷和流產(chǎn)的預(yù)計風(fēng)險分別為2-4％和15-20％。
臨床注意事項
與疾病相關(guān)的母體和/或胚胎/胎兒風(fēng)險
一項前瞻性縱向研究納入201名有抑郁癥病史的女性，這些女性在懷孕初期情緒良好。該研究結(jié)果表明在懷孕期間，中止抗抑郁治療比維持抗抑郁治療更容易致使女性患者復(fù)發(fā)抑郁復(fù)發(fā)。
產(chǎn)婦不良反應(yīng)
在妊娠中期至晚期暴露于SNRI可能會增加先兆子癇的風(fēng)險，接近分娩時暴露于SNRI可能會增加出血的風(fēng)險。
胎兒/新生兒不良反應(yīng)
妊娠晚期暴露于SNRI或SSRIs可能導(dǎo)致新生兒并發(fā)癥的風(fēng)險增加，需要長期住院，呼吸支持和胃管喂食。監(jiān)測在妊娠中期暴露于琥珀酸地文拉法辛緩釋片的新生兒是否存在藥物停用綜合征（見[數(shù)據(jù)]）。
數(shù)據(jù)
人體試驗數(shù)據(jù)
已發(fā)表的孕婦暴露于母體化合物文拉法辛的孕婦進行的流行病學(xué)研究尚未報告與重大出生缺陷或流產(chǎn)有明顯關(guān)聯(lián)。這些觀察性研究的方法學(xué)局限性包括可能的暴露和結(jié)果分類錯誤，缺乏足夠的控制，混雜因素的調(diào)整以及確認(rèn)性研究；因此，這些研究不能確定或排除懷孕期間與藥物相關(guān)的風(fēng)險。
根據(jù)國外數(shù)據(jù)庫的索賠數(shù)據(jù)回顧性隊列研究表明，與妊娠期未服用抗抑郁藥的抑郁婦女相比，文拉法辛的與先兆子癇之間存在關(guān)聯(lián)。一項研究評估文拉法辛暴露于在妊娠中期或妊娠晚期，先兆子癇風(fēng)險較未暴露的抑郁癥妊娠婦女相比增加（校正后的RR為1.57，95％CI為1.29-1.91）。先兆子癇在文拉法辛劑量大于或等75mg/日和治療持續(xù)時間大于30 天時觀察到。另一項評估妊娠10-20 周暴露于文拉法辛的研究表明，當(dāng)劑量大于或等于150 mg /日時，先兆子癇風(fēng)險增加。由于可能的結(jié)果錯誤分類和抑郁嚴(yán)重程度和其他混雜因素造成的可能混淆，現(xiàn)有數(shù)據(jù)收到受到限制。
根據(jù)國外數(shù)據(jù)庫索賠數(shù)據(jù)回顧性隊列研究表明，在分娩前或分娩時使用文拉法辛與產(chǎn)后出血之間存在關(guān)聯(lián)。一項研究表明，與未暴露的抑郁癥婦女相比，進行分娩時文拉法辛暴露發(fā)生產(chǎn)后出血的風(fēng)險增加（校正后的RR2.24（95％CI1.69-2.97）。孕早期暴露于文拉法辛的婦女的風(fēng)險沒有增加。該研究的局限性包括由于抑郁嚴(yán)重程度和其他混雜因素而可能造成的混淆。另一項研究表明，與未暴露的婦女相比，在懷孕的最后一個月或分娩中至少 15天發(fā)生SNRI暴露時，產(chǎn)后出血的風(fēng)險增加（校正后的RR1.64-1.76）。這項研究的結(jié)果可能與抑郁癥的影響相混淆。
妊娠晚期暴露于SNRIs或SSRIs的新生兒會出現(xiàn)并發(fā)癥，需要長期住院、輔助呼吸和胃管喂養(yǎng)。上述并發(fā)癥可在分娩期后立即出現(xiàn)。已報告的臨床癥狀包括呼吸困難、發(fā)紺、窒息、癲癇、體溫不穩(wěn)、喂養(yǎng)困難、嘔吐、低血糖、張力減退、張力亢 進、反射亢進、震顫、神經(jīng)過敏、過敏、經(jīng)?？奁＿@些癥狀既可能是SSRIs和SNRIs的毒副作用，也可能是藥物停藥綜合征。 值得注意的是，在某些情況下，臨床表現(xiàn)與5-羥色胺綜合征一致（見[注意事項]）。
2、哺乳
風(fēng)險總結(jié)
從公開文獻(xiàn)中獲得的有限數(shù)據(jù)顯示，母乳中地文拉法辛的含量較低，并且未有母乳喂養(yǎng)嬰兒的不良反應(yīng)發(fā)生(見費數(shù)據(jù)
沒有琥珀酸地文拉法辛緩釋片影響乳汁產(chǎn)生的相關(guān)數(shù)據(jù)。
應(yīng)當(dāng)綜合考慮母乳喂養(yǎng)對發(fā)育和健康的好處、母親對琥珀酸地文拉法辛緩釋片的臨床需求以及來自琥珀酸地文拉法辛緩釋片
或母親潛在疾病對母乳喂養(yǎng)的孩子的任何潛在不利影響。
數(shù)據(jù)
在10名接受每日50-150mg琥珀酸地文拉法辛治療產(chǎn)后抑郁癥的母乳喂養(yǎng)婦女(平均產(chǎn)后4.3個月)中進行了一次哺乳研究。
在24小時的給藥周期內(nèi)以穩(wěn)定狀態(tài)(最多8個樣品)進行采樣，包括前乳和后乳。嬰兒的平均相對劑量經(jīng)計算為6.8％(范圍為
5.5-8.1％)。嬰兒未見不良反應(yīng)。

兒童患者應(yīng)用琥珀酸地文拉法辛緩釋片治療抑郁癥(MDD)的安全性和療效尚不明確。
在587例(7至17歲)患者中進行的為期8周的隨機、雙盲、平行、安慰劑對照的研究，未證明其療效。
抗抑郁藥(例如琥珀酸地文拉法辛緩釋片)會增加兒童患者自殺意念和行為的風(fēng)險(見[警示語]和[注意事項])，
在MDD患兒的安慰劑對照試驗中，琥珀酸地文拉法辛緩釋片與體重減輕有關(guān)。對于使用低劑量、高劑量琥珀酸地文拉法辛緩
釋片和安慰劑治療的患者，體重減輕(≥基線體重的3.5％)的發(fā)生率分別為22％，14％和7％。
一項6個月開放擴展研究中評估了兒童(7-17歲)患者長期使用琥珀酸地文拉法辛緩釋片的相關(guān)風(fēng)險。根據(jù)年齡和性別相匹
配的同齡人的數(shù)據(jù)，兒童患者(7至17歲)的平均體重變化接近預(yù)期的變化。
在臨床試驗中，與接受相同劑量琥珀酸地文拉法辛緩釋片的成年患者相比，12至17歲的青少年患者對地文拉法辛的暴露相似，而7至11歲的兒童患者則高出約30％。

與琥珀酸地文拉法辛緩釋片有重要臨床相互作用的藥物
與琥珀酸地文拉法辛緩釋片無重要臨床相互作用的藥物
根據(jù)藥代動力學(xué)研究，主要由CYP3A4代謝的藥物(如咪達(dá)唑侖)或由CYP2D6和CYP3A4代謝的藥物(如他莫昔芬，阿立哌唑)
與琥珀酸地文拉法辛緩釋片聯(lián)用時，無需調(diào)整劑量(見[藥代動力學(xué)])。
酒精
臨床研究表明，琥珀酸地文拉法辛緩釋片未加劇由乙醇引起的精神和運動技能的損害。但是，與所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物
一樣，應(yīng)建議患者在服用琥珀酸地文拉法辛緩釋片時避免飲酒。
藥物-實驗室測定相互作用
有報道，服用地文拉法辛的患者出現(xiàn)苯環(huán)利定(PCP)和安非他明尿免疫篩查試驗假陽性。這是由于這些篩選試驗缺乏特異性
所致。在中止地文拉法辛治療幾天后可能會出現(xiàn)假陽性實驗結(jié)果。驗證試驗(如氣相色譜/質(zhì)譜)將會用于進一步區(qū)分地文拉法辛、PCP和苯丙胺。

琥珀酸地文拉法辛緩釋片在人體中藥物過量的臨床試驗經(jīng)驗有限。不過，地文拉法辛是文拉法辛的主要活性代謝物。文拉法
辛(琥珀酸地文拉法辛的前體藥物)的藥物過量經(jīng)驗如下所列，相同信息也可以在文拉法辛的包裝說明書找到。
在文拉法辛(琥珀酸地文拉法辛的前體藥物)上市后的使用中，其藥物過量多與其它藥物和/或酒精合用時發(fā)生。藥物過量
最常見報告的事件包括心動過速，意識水平改變(從嗜睡到昏迷)，瞳孔擴大，癲癇發(fā)作和嘔吐。也曾報告過心電圖變化(例如
QT間期延長，束支性傳導(dǎo)阻滯，QRS延長)，竇性和室性心動過速，心動過緩，低血壓，橫紋肌溶解，眩暈，肝壞死，5-羥色胺綜合征和死亡事件。
公開發(fā)表的回顧性研究報告指出，與SSRI類抗抑郁藥相比，文拉法辛藥物過量可能導(dǎo)致死亡的風(fēng)險增加，但是低于三環(huán)類抗
抑郁藥。流行病學(xué)研究顯示，與使用SSRI的患者相比，使用文拉法辛的患者存在更高的自殺風(fēng)險因素，文拉法辛藥物過量導(dǎo)致死亡的風(fēng)險增加應(yīng)歸咎于文拉法辛藥物過量所產(chǎn)生的毒性，還是使用文拉法辛的患者的某些特質(zhì)尚不清楚。
藥物過量管理：目前還不知道專門針對琥珀酸地文拉法辛緩釋片的特效解藥。在處理藥物過量時，需考慮多種藥物參與的可
能性。

作用機制
地文拉法辛抗抑郁作用的確切機制尚不清楚，但被認(rèn)為與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺與腎上腺素再攝取抑制有關(guān)。非臨床研究
表明地文拉法辛是有效的選擇性SNRI。
藥效學(xué)
地文拉法辛對很多受體的親和力都很小，如體外的毒蕈堿受體、膽堿能受體、H1組胺能神經(jīng)受體和a1腎上腺素能受體。地文拉法辛對MAO亦無抑制活性。
心電圖變化
為期8周的臨床研究中，收集了1492名試驗組MDD患者及984名對照組患者的心電圖，未發(fā)現(xiàn)試驗組和對照組患者的QT，
QTc，PR和QRS間期存在臨床相關(guān)差異。在一項前瞻性確定標(biāo)準(zhǔn)的全面QTc 研究中，琥珀酸地文拉法辛并不導(dǎo)致QT間期延長，也沒有檢測到安慰劑與琥珀酸地文拉法辛治療組在QRS 間期方面的差異。
藥代動力學(xué)
在50-600mg/日(推薦批準(zhǔn)劑量的1-12倍)的范圍內(nèi)，單劑量給藥后，地文拉法辛的人體藥動學(xué)呈線性，且與劑量成比例。
每日給藥一次，約4-5日后即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，地文拉法辛多次給藥的累積濃度呈現(xiàn)線性并可以通過單劑量藥
代動力學(xué)模型來預(yù)測。
吸收
琥珀酸地文拉法辛緩釋片口服給藥的絕對生物利用度約為80％。
食物影響
高脂飲食(800-1000卡路里〉使地文拉法辛的C增加了約16％，對AUC無影響。
分布
地文拉法辛的穩(wěn)態(tài)分布容積為3.4L/kg。地文拉法辛的血漿蛋白結(jié)合率為30％，與藥物濃度無關(guān)。
消除
代謝
地文拉法辛主要通過結(jié)合作用(由UGT亞型介導(dǎo))代謝，有一小部分通過氧化途徑代謝。CYP3A4介導(dǎo)地文拉法辛的氧化代謝
途徑(N-去甲基作用)。不涉及CYP2D6代謝途徑。地文拉法辛的藥代動力學(xué)在CYP2D6強弱代謝受試者中相似。
排泄
口服給藥后72h，約45％的地文拉法辛在尿中以原形排泄。約19％以葡萄糖醛酸(苷)代謝物形式以及不到5％以氧化代謝產(chǎn)物(N，0-雙去甲基文拉法辛)的形式經(jīng)尿排泄。
體外試驗
體外研究表明，CYP同工酶(CYPIA1，1A2，2A6，2D6，2C8，2C9，2C19和2E1)抑制劑對地文拉法辛的藥動學(xué)特征沒有顯著影響。地文拉法辛不會抑制CYP1A2、2A6、2C8、2C9、2C19，CYP2D6或CYP3A4同工酶，也不會誘導(dǎo)CYP3A4。
地文拉法辛不是P-糖蛋白(P-gp)轉(zhuǎn)運蛋白的底物或抑制劑。
遺傳藥理學(xué)
未開展相關(guān)研究。

藥理作用
地文拉法辛確切的抗抑郁作用機制尚不明確，但認(rèn)為與通過抑制5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)的再攝取而增強中
樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT、NE效應(yīng)有關(guān)。非臨床研究顯示，地文拉法辛是選擇性5-HT、NE再攝取的強抑制劑。
地文拉法辛在體外對多種受體(包括M膽堿受體、RL組胺受體、al-腎上腺素能受體)未見明顯的親和力。地文拉法辛未見
單胺氧化酶(MAO)抑制活性。
毒理研究
遺傳毒性
地文拉法辛的Ames試驗、CHO細(xì)胞染色體畸變試驗、小鼠體內(nèi)微核試驗、大鼠體內(nèi)染色體畸變試驗結(jié)果均為陰性。此外，地文拉法辛的CHO細(xì)胞正向基因突變試驗及BALB/e-3T3小鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
雌雄大鼠經(jīng)口給予琥珀酸地文拉法辛300mg/kg/天可見生育力下降，以暴露量AUC計，約為人給藥劑量100mg/天暴露量的10倍(雄性)和19倍(雌性):經(jīng)口給予琥珀酸地文拉法辛100mg/kg/天對生育力未見影響，以暴露量AUC計，約為人給藥劑量
100mg/天暴露量的3倍(雄性)或5倍(雌性)。這項研究未觀察對生育力影響的可逆性。上述毒性發(fā)現(xiàn)與人的相關(guān)性尚不清楚，
妊娠大鼠、兔在器官發(fā)生期經(jīng)口給予琥珀酸地文拉法辛300mg/kg和75mg/kg未見致畸作用，以暴露量AUC 計，約為人給藥劑量100mg/天暴露量的19倍(大鼠)和0.5倍(鬼)。然而，大鼠高劑量組可見胎仔體重下降和骨骼發(fā)育遲緩，伴母體毒性。大
鼠的血漿暴露量為人給藥劑量100mg/天暴露量的4.5倍時，未見母體毒性及胎仔毒性。
大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗經(jīng)口給予琥珀酸地文拉法辛300mg/kg，在哺乳期的前4天內(nèi)，可見胎仔體重下降、死亡率增高。胎仔致
死的原因尚不明確。母鼠血漿暴露量為人給藥劑量100mg/天暴露量的4.5倍時，未見胎仔死亡。母鼠血漿暴露量為人給藥劑量100mg/天暴露量的19倍時，離乳后的子代生長和生殖能力未見影響。
致癌性
小鼠及大鼠連續(xù)2年經(jīng)口給予琥珀酸地文拉法辛均未見腫瘤發(fā)生率增加。小鼠的給藥劑量為500/300mg/kg/天(在45周后降
低劑量)，小鼠300mg/kg/天劑量的暴露量為人給藥劑量100mg/天暴露量的10倍。雄性大鼠的給藥高劑量為300mg/kg，雌性大鼠的給藥高劑量為500mg/kg，高劑量組暴露量分別為人給藥劑量100mg/天暴露量的11倍和26倍。
其他毒性
幼齡動物毒性
在一項幼齡動物毒性試驗中，雄性和雌性大鼠從產(chǎn)后(PND)22至112天經(jīng)口給予地文拉法辛(75、225和675mg/kg/天)，
均觀察到行為缺陷(在運動活動測試中不動時間更長，在直通道測試中游泳時間更長，在聽覺驚嚇中缺乏適應(yīng)性)，恢復(fù)期可逆轉(zhuǎn)。本試驗未獲得未見不良反應(yīng)劑量(NOAEL)。最小觀察到有害作用劑量(LOAEL)為75mg/kg/天，對應(yīng)血漿暴露量為兒童劑量(每天100mg)暴露量的2倍。在第二項幼齡動物毒性試驗中，從PND22開始，雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予地文拉法辛(75、225和675mg/kg/天)，持續(xù)8-9周，并與未給藥動物交配。在所有劑量下，均可見性成熟延遲，以及生育力、著床數(shù)和存活胚胎數(shù)下降。上述毒性發(fā)現(xiàn)的最小觀察到有害作用劑量(LOAEL)為75mg/kg/天，對應(yīng)血漿暴露量為兒童劑量(每天100mg)暴露量的2倍。上述毒性發(fā)現(xiàn)在4周恢復(fù)期結(jié)束后可逆。上述毒性發(fā)現(xiàn)與人的相關(guān)性尚不清楚。