應當由具備慢性乙型肝炎管理經驗的醫(yī)生開始治療。
成人和青少年(年齡為12歲及以上且體重至少為35kg)：每日一次，一次一片?？诜?。需隨食物服用。
漏服劑量
如果漏服一劑富馬酸丙酚替諾福韋片且已超過通常服藥時間不足18小時，則患者應盡快服用一劑，并恢復正常給藥時間。如果已超過通常服藥時間18小時以上，則患者不應服用漏服藥物，僅應恢復正常給藥時間。
如果患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋片后1小時內嘔吐，則該患者應再服用一片。如果患者在服用富馬酸丙酚替諾福韋片后超過1小時嘔吐，則該患者無需再服用一片。
特殊人群
老年人
無需針對年齡為65歲及以上的患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調整(參見[藥理毒理])。
腎功能損害
對于肌酐清除率(CrCl)估計值≥15mL/min的成人或青少年(年齡至少為12歲，并且體重至少為35kg)或CrCl＜15mL/min且正在接受血液透析的患者，無需調整富馬酸丙酚替諾福韋片劑量。
在進行血液透析當天，應在血液透析治療完成后給予富馬酸丙酚替諾福韋片(參見[藥理毒理])。
對于CrCl＜15mL/min且未接受血液透析的患者，尚無給藥劑量推薦(參見[注意事項])。
肝功能損害
無需針對肝功能損害患者進行富馬酸丙酚替諾福韋片劑量調整(參見[注意事項]和參見[藥理毒理])。
兒童人群
尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在12歲以下或體重＜35kg的兒童中的安全性和療效。尚無可用數(shù)據(jù)。

海外患者的安全性特征總結
不良反應評估基于海外2項對照3期研究(GS-US-320-0108和GS-US-320-0110；分別為“研究108”和“研究110”)，研究中866名出現(xiàn)血清ALT水平升高的HBV感染病毒血癥的海外患者以雙盲方式接受25mg丙酚替諾福韋每日一次治療至第96周(盲態(tài)研究藥物暴露的中位持續(xù)時間為104周)和上市后經驗中的匯總安全性數(shù)據(jù)。最常報告的不良反應為頭痛(12％)、惡心(6％)和疲勞(6％)。第96周后，患者繼續(xù)接受其原始盲態(tài)治療或接受開放標簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療。在研究108和研究110中觀察到血脂實驗室檢測值的變化。在雙盲期第96周至第144周，在接受開放標簽富馬酸丙酚替諾福韋片治療的受試者亞組中未發(fā)現(xiàn)富馬酸丙酚替諾福韋片的其他不良反應(參見[藥理毒理])。
一項正在進行的雙盲、隨機、活性對照研究(GS-US-320-4018；“研究4018”)包括從富馬酸替諾福韋酯轉換至25mg丙酚替諾福韋的獲得病毒學抑制的受試者(N=243)，其中觀察到血脂實驗室檢測值的變化。至第48周，未發(fā)現(xiàn)富馬酸丙酚替諾福韋片劑的其他不良反應。
不良反應總結表
在慢性乙型肝炎患者中使用丙酚替諾福韋時，已發(fā)現(xiàn)了以下不良反應(表1)。下文基于海外研究第96周分析按身體系統(tǒng)器官分類及發(fā)生頻率列出了不良反應。頻率界定如下：非常常見(≥1/10)、常見(≥1/100至＜1/10)或少見(≥1/1，000至＜1/100)。
血脂實驗室檢測的變化
在研究108和110的匯總分析中，在兩治療組內均觀測到空腹血脂參數(shù)自基線至第96周的中位值變化。在丙酚替諾福韋組中，觀察到空腹總膽固醇和HDL中位值降低及空腹直接LDL和甘油三酯中位值升高，而替諾福韋酯組顯示所有參數(shù)的中位值均降低(參見表6)。在最初隨機分配至丙酚替諾福韋組并在第96周轉換至接受開放標簽丙酚替諾福韋的患者中，從雙盲基線至第144周的中位值(Q1，Q3)變化如下(mg/dL)：總膽固醇為0(-16，18)；LDL為8(-6，24)；HDL為-5(-12，2)；甘油三酯為11(-11，40)；總膽固醇/HDL的比值為0.3(0.0，0.7)。在最初隨機分配至替諾福韋酯組并在第96周轉換至開放標簽丙酚替諾福韋組的患者中，從雙盲基線至第144周的中位(Q1，Q3)變化如下(mg/dL)：總膽固醇為1(-17，20)；LDL為9(-5，26)；HDL為-8(-15，-1)；甘油三酯為14(-10，43)；總膽固醇與HDL之比為0.4(0.0，1.0)。
在研究108和110的開放標簽期(患者在第96周轉換至開放標簽丙酚替諾福韋組)中，繼續(xù)接受丙酚替諾福韋的患者的第144周血脂參數(shù)與第96周相似；而在第96周時從替諾福韋酯組轉換至丙酚替諾福韋組的患者中，觀察到空腹總膽固醇、直接LDL、HDL和甘油三酯的中位值升高。在開放標簽期，對于繼續(xù)接受丙酚替諾福韋的患者和第96周時從替諾福韋酯組轉換至丙酚替諾福韋組的患者，總膽固醇與HDL之比自第96周至第144周的中位值(Q1，Q3)變化分別為0.0(-0.2，0.4)和0.2(-0.2，0.6)。
在研究4018中，在兩治療組中均觀測了空腹血脂參數(shù)自基線至第48周的中位值變化。在從替諾福韋酯轉換至丙酚替諾福韋的組中，觀察到空腹總膽固醇、LDL、HDL和甘油三酯的中位值升高，而繼續(xù)接受替諾福韋酯治療的組顯示空腹總膽固醇、HDL和甘油三酸酯的中位值降低及LDL的中位值極輕微升高(對于所有參數(shù)的治療組間差異，p＜0.001)。第48周時，丙酚替諾福韋組和替諾福韋酯組中總膽固醇與HDL之比相對于基線的變化中位值(Q1，Q3)分別為0.2(-0.1，0.5)和0.0(-0.3，0.3)(對于治療組間差異，p＜0.001)。
代謝參數(shù)
治療期間體重及血脂和血糖水平可能會增加。
中國大陸患者的安全性特征總結
中國大陸患者的不良反應評估基于2項3期研究(研究中227名中國大陸HBV感染患者接受了25mg每日一次丙酚替諾福韋治療)中至第96周分析的安全性數(shù)據(jù)。中國大陸HBV感染患者接受丙酚替諾福韋的安全性特征與在海外2項3期研究中觀察到的安全性特征基本一致。
中國大陸患者均未因不良事件停止丙酚替諾福韋治療。
疑似不良反應的報告
藥品批準后，報告疑似不良反應對持續(xù)監(jiān)測藥品的獲益/風險平衡非常重要。在中國，醫(yī)療保健專業(yè)人員需通過國家報告系統(tǒng)報告任何疑似不良反應。

1、肝炎惡化
停止治療后突發(fā)
已有報告指出，停止乙型肝炎治療的患者出現(xiàn)了肝炎急性加重的情況(通常與血漿中HBV DNA水平升高相關)。大部分病例屬于自限型，但嚴重加重的情況(包括致命性結局)可能在停止乙型肝炎治療之后出現(xiàn)。應在停止乙型肝炎治療至少6個月內，通過臨床和實驗室隨訪定期進行肝功能監(jiān)測。如果合適，可能需要恢復乙型肝炎治療。
在進展期肝病或肝硬化患者中，不建議停止治療，因為治療后肝炎加重可能導致肝功能失代償。在失代償期肝病患者中，肝炎突發(fā)尤其嚴重，有時甚至致命。
治療期間突發(fā)
慢性乙型肝炎自發(fā)性加重相對較為常見，特點是血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)短暫增加。開始抗病毒治療后，一些患者的血清ALT可能有所增加。在代償性肝病患者中，此類血清ALT增加通常不伴有血清膽紅素濃度增加或肝功能失代償。肝硬化患者在肝炎惡化后出現(xiàn)肝功能失代償?shù)娘L險可能更高，因此，應在治療期間加以嚴密監(jiān)測。
2、HBV傳播
必須告知患者富馬酸丙酚替諾福韋片不能預防通過性接觸或血液污染的方式傳播HBV的風險。必須繼續(xù)采取適當預防措施。
3、失代償性肝病患者
對于患有失代償性肝病以及Child Pugh Turcotte(CPT)評分＞9(即C級)的HBV感染患者，尚無富馬酸丙酚替諾福韋片安全性和療效方面的數(shù)據(jù)。這些患者出現(xiàn)嚴重肝臟或腎臟不良反應的風險可能更高。因此，應嚴密監(jiān)測此患者人群的肝膽和腎臟各項指標和參數(shù)(參見[藥理毒理])。
4、乳酸性酸中毒/嚴重脂肪性肝腫大
單獨使用核苷類似物(包括富馬酸替諾福韋酯或其他替諾福韋前體藥物)治療或聯(lián)用其它抗逆轉錄病毒藥物治療時，曾有發(fā)生乳酸性酸中毒和嚴重脂肪性肝腫大的報告，包括出現(xiàn)致死病例。任何患者的臨床或實驗室結果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性(可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉氨酶沒有顯著升高)，應當暫停富馬酸丙酚替諾福韋片治療。
5、腎功能損害
肌酐清除率＜30mL/min的患者
在CrCl≥15mL/min但＜30mL/min的患者以及CrCl＜15mL/min且正在接受血液透析的患者中，每日一次富馬酸丙酚替諾福韋片的使用是基于極為有限的藥代動力學數(shù)據(jù)和建模與模擬而確定。尚無使用富馬酸丙酚替諾福韋片治療CrCl＜30mL/min的HBV感染患者的安全性數(shù)據(jù)。
不推薦富馬酸丙酚替諾福韋片用于CrCl＜15mL/min且未接受血液透析的患者(參見[用法用量])。
6、腎毒性
無法排除丙酚替諾福韋給藥導致長期暴露于低水平替諾福韋而引起腎毒性的潛在風險(請參見[藥理毒理])。
7、合并感染HBV和丙型肝炎或丁型肝炎病毒的患者
尚無關于富馬酸丙酚替諾福韋片在合并感染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中的安全性和療效的數(shù)據(jù)。應遵循關于丙型肝炎治療的聯(lián)合用藥指南(參見[藥物相互作用])。
8、乙型肝炎和HIV合并感染
由于存在出現(xiàn)HIV耐藥性的風險，不建議將富馬酸丙酚替諾福韋片用于HIV-1感染的治療。尚未確定富馬酸丙酚替諾福韋片在合并感染HIV-1和HBV的患者中的安全性和療效。在開始富馬酸丙酚替諾福韋片治療前，應為所有HBV感染患者進行HIV抗體檢測，如果為陽性，應使用為合并感染HIV-1的患者推薦的相應抗逆轉錄病毒聯(lián)合方案。
9、與其他藥品合用
富馬酸丙酚替諾福韋片不應與含丙酚替諾福韋、富馬酸替諾福韋酯或阿德福韋酯的藥品合用。
10、乳糖不耐受
富馬酸丙酚替諾福韋片含有α乳糖?；加邪肴樘遣荒褪?、乳糖酶完全缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕見遺傳問題的患者不應服用此藥品。
11、對駕駛及操作機械能力的影響
富馬酸丙酚替諾福韋片對駕駛和操作機械的能力無影響或影響可忽略。應該告知患者在富馬酸丙酚替諾福韋片治療期間已有頭暈報告。

妊娠
尚無孕婦使用丙酚替諾福韋的數(shù)據(jù)或此類數(shù)據(jù)非常有限(不足300例妊娠結局)。不過，大量關于孕婦的數(shù)據(jù)(超過1000例暴露結局)表明未出現(xiàn)與富馬酸替諾福韋酯相關的畸形或胎兒/新生兒毒性。
關于生殖毒性，動物研究未表明存在直接或間接有害影響(參見[藥理毒理])。
如有必要，可考慮在妊娠期間使用富馬酸丙酚替諾福韋片。
哺乳
尚不清楚丙酚替諾福韋是否會分泌到人乳汁中。但是，動物研究結果已表明，替諾福韋可分泌至乳汁中。關于替諾福韋在新生兒/嬰兒中的影響的信息不充分。
不能排除對哺乳期新生兒/嬰兒的風險。因此，哺乳期間不應使用富馬酸丙酚替諾福韋片。
生育力
尚無富馬酸丙酚替諾福韋片影響人類生育力的相關數(shù)據(jù)。動物研究未表明丙酚替諾福韋會對生育力產生有害影響。

僅在成人中進行了相互作用研究。
富馬酸丙酚替諾福韋片不應與含富馬酸替諾福韋酯、丙酚替諾福韋或阿德福韋酯的藥品合用。
可能影響丙酚替諾福韋的藥品
丙酚替諾福韋由P-gp和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)轉運。預計P-gp誘導劑類藥品會降低丙酚替諾福韋血漿濃度，這可能導致富馬酸丙酚替諾福韋片失去療效(見表2)。
富馬酸丙酚替諾福韋片與抑制P-gp和BCRP的藥品合用可能增加丙酚替諾福韋血漿濃度。
在體外，丙酚替諾福韋是OATP1B1和OATP1B3的底物。丙酚替諾福韋的體內分布可能會受到OATP1B1和/或OATP1B3活性的影響。
丙酚替諾福韋對其他藥品的影響
在體外，丙酚替諾福韋不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的抑制劑。在體內，其也并非CYP3A的抑制劑或誘導劑。
在體外，丙酚替諾福韋不是人尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉移酶(UGT)1A1的抑制劑。尚不清楚丙酚替諾福韋是否是其他UGT酶的抑制劑。

藥理作用
丙酚替諾福韋是替諾福韋(2‘-脫氧腺苷單磷酸類似物)的亞磷酰胺藥物前體。丙酚替諾福韋通過被動擴散以及肝臟攝取性轉運體OATP1B1和OATP1B3進入原代肝細胞，然后主要通過羧酸酯酶1進行水解轉化為替諾福韋，隨后替諾福韋經細胞激酶磷酸化為活性代謝產物二磷酸替諾福韋。二磷酸替諾福韋通過HBV逆轉錄酶嵌入到病毒DNA中，導致DNA鏈終止，從而抑制HBV復制。二磷酸替諾福韋是哺乳動物DNA聚合酶(包括線粒體DNA聚合酶γ)的一種弱抑制劑，但在細胞培養(yǎng)中未見線粒體毒性。
抗病毒活性
在HepG2細胞中評估了丙酚替諾福韋對HBV基因型A-H臨床分離株的抗病毒活性。丙酚替諾福韋的EC50值范圍為34.7至134.4nM，EC50總體平均值為86.6nM。HepG2細胞中的CC50＞44400nM。在細胞培養(yǎng)中，替諾福韋與HBV核酸逆轉錄酶抑制劑恩替卡韋，拉米夫定及替比夫定聯(lián)合給藥，未見拮抗作用。
交叉耐藥性
在HepG2細胞中評估了丙酚替諾福韋對含核苷(酸)逆轉錄酶抑制劑突變的一組分離株的抗病毒活性。含拉米夫定耐藥性突變(rtV173L、rtL180M和rtM204V/I)相關的HBV分離株仍對丙酚替諾福韋敏感(EC50變化倍數(shù)＜2)。含恩替卡韋耐藥性突變(rtL180M、rtM204V rtT184G、rtS202G或rtM250V)相關的HBV分離株仍對丙酚替諾福韋敏感。含阿德福韋耐藥性突變(rtA181T、rtA181V或rtN236T)相關的HBV分離株仍對丙酚替諾福韋敏感，但含rtA181V rtN236T耐藥性突變的HBV分離株對丙酚替諾福韋的敏感性降低(EC50變化倍數(shù)為3.7)。尚不清楚臨床相關性。
毒理研究
遺傳毒性
在細菌回復突變試驗(Ames試驗)、小鼠淋巴瘤或大鼠微核試驗中未發(fā)現(xiàn)丙酚替諾福韋具有遺傳毒性。
生殖毒性
雄性大鼠從交配前28天至交配期期間、雌性大鼠從交配前14天至妊娠期第7天給予丙酚替諾福韋(按照體表面積換算，約為人用藥劑量的155倍)，生育力、交配行為或早期胚胎發(fā)育未見影響。
在大鼠和兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，對生育力和胎仔未見影響。妊娠大鼠(25、100或250mg/kg/天)和妊娠兔(10、30或100mg/kg/天)于器官形成期(分別為妊娠第6～17天和妊娠第7～20天)經口給予丙酚替諾福韋，丙酚替諾福韋的暴露量與人日推薦劑量下暴露量相似(大鼠)和高于51倍(兔)時對胚胎-胎仔未見不良影響。丙酚替諾福韋可快速轉化為替諾福韋，替諾福韋的暴露量約為人日推薦劑量下暴露量的54倍(大鼠)和85倍(兔)。由于丙酚替諾福韋在大鼠和小鼠體內快速轉化為替諾福韋，且大鼠和小鼠給予丙酚替諾福韋后的替諾福韋暴露量低于富馬酸替諾福韋酯(另一種替諾福韋的前藥)給藥后的暴露量，因此僅使用富馬酸替諾福韋酯進行了大鼠圍產期毒性試驗。哺乳期間給藥劑量高達600mg/kg/天，替諾福韋在大鼠妊娠期第7天(和哺乳期第20天)的暴露量高于人日推薦劑量下暴露量的12(18)倍時對子代未見不良影響。
大鼠和猴試驗結果顯示，替諾福韋可通過乳汁分泌。哺乳期大鼠經口給予富馬酸替諾福韋酯(高達600mg/kg/天)，乳汁中最高替諾福韋濃度約為高劑量組動物在哺乳期11天時中位血漿濃度的24％。哺乳期猴單次皮下注射替諾福韋(30mg/kg)后，乳汁中替諾福韋濃度最高約為血漿濃度的4％，乳汁暴露量(AUC)約為血漿暴露量的20％。
致癌性
由于丙酚替諾福韋在大鼠和小鼠體內快速轉化為替諾福韋，且大鼠和小鼠給予丙酚替諾福韋后的替諾福韋暴露量低于富馬酸替諾福韋酯給藥后的暴露量，因此僅使用富馬酸替諾福韋酯進行了致癌性試驗。在富馬酸替諾福韋酯長期經口給藥致癌性試驗中，暴露量分別約為富馬酸替諾福韋酯治療慢性乙型肝炎300mg人用劑量下暴露量的10倍(小鼠)和4倍(大鼠)。這些研究中替諾福韋的暴露量約為富馬酸丙酚替諾福韋片人用劑量下暴露量的151倍(小鼠)和50倍(大鼠)。替諾福韋暴露量約為富馬酸丙酚替諾福韋片人用劑量下151倍時，高劑量組雌性小鼠的肝臟腫瘤發(fā)生率增加。大鼠致癌性試驗結果為陰性。
其他
在大鼠和犬非臨床安全性試驗中，骨和腎臟是主要的毒性靶器官。替諾福韋暴露量至少是丙酚替諾福韋給藥后預期暴露量的4倍時，大鼠和犬可見骨密度降低。
犬連續(xù)3個月或9個月給予丙酚替諾福韋后，可見嚴重程度相當?shù)臉O微至輕微的眼后葡萄膜單核細胞浸潤，經3個月恢復期后可見恢復。犬中未見眼毒性時的系統(tǒng)暴露量分別約為富馬酸丙酚替諾福韋片人日推薦劑量下暴露量的5倍(丙酚替諾福韋)和14倍(替諾福韋)。

藥物治療組：全身用抗病毒藥物，核苷和核苷酸逆轉錄酶抑制劑；ATC代碼：J05AF13。
吸收
向空腹狀態(tài)下的慢性乙型肝炎成年患者經口給予富馬酸丙酚替諾福韋片后，約在給藥后0.48小時觀察到丙酚替諾福韋血漿濃度峰值。基于3期慢性肝炎非中國受試者群體藥代動力學分析，丙酚替諾福韋(N=698)和替諾福韋(N=856)的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24分別為0.22ug•h/mL和0.32ug•h/mL。丙酚替諾福韋和替諾福韋的穩(wěn)態(tài)Cmax分別為0.18和0.02ug/mL。相對于空腹條件，隨高脂肪餐給予單劑量富馬酸丙酚替諾福韋片使丙酚替諾福韋暴露量增加65％。
基于3期中國大陸CHB受試者群體藥代動力學分析，丙酚替諾福韋(N=180)和替諾福韋(N=225)的平均穩(wěn)態(tài)AUC0-24分別為0.17ug•h/mL和0.26ug•h/mL。丙酚替諾福韋和替諾福韋的穩(wěn)態(tài)Cmax分別為0.18和0.02ug/mL。
分布
臨床研究期間采集的樣品中，丙酚替諾福韋與人血漿蛋白的結合率約為80％。替諾福韋與人血漿蛋白的結合率低于0.7％，且在0.01-25ug/mL的范圍內與濃度無關。
生物轉化
代謝是人體內丙酚替諾福韋的主要消除途徑，占口服劑量的比例＞80％。體外研究已表明，丙酚替諾福韋通過肝細胞內的羧酸酯酶-1以及外周血單核細胞(PBMC)和巨噬細胞內的組織蛋白酶A代謝為替諾福韋(主要代謝產物)。在體內，丙酚替諾福韋在細胞內水解形成替諾福韋(主要代謝產物)，后者經磷酸化后形成活性代謝產物二磷酸替諾福韋。
在體外，丙酚替諾福韋不會由CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6代謝。極少量的丙酚替諾福韋被CYP3A4代謝。
消除
完整丙酚替諾福韋的腎排泄是次要途徑，在尿中消除的劑量＜1％。丙酚替諾福韋主要在代謝為替諾福韋后被消除。丙酚替諾福韋和替諾福韋的中位血漿半衰期分別為0.51和32.37小時。替諾福韋由腎臟通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式從體內消除。
線性/非線性
在8至125mg劑量范圍內，丙酚替諾福韋暴露量與劑量成比例。
特殊人群中的藥代動力學
年齡、性別和族群
已確定根據(jù)年齡或族群列出的藥代動力學未出現(xiàn)臨床相關差異。未將根據(jù)性別列出的藥代動力學差異視為具有臨床相關性。
肝功能損害
在重度肝功能損害患者中，丙酚替諾福韋和替諾福韋總血漿濃度低于在肝功能正常受試者中觀察到的相應值。經蛋白結合率調整后，重度肝功能損害患者與肝功能正常患者中的未結合(游離)丙酚替諾福韋血漿濃度相似。
腎功能損害
在丙酚替諾福韋研究中，在健康受試者與重度腎功能損害患者(CrCl估計值＞15但＜30mL/min)之間未觀察到丙酚替諾福韋或替諾福韋藥代動力學的臨床相關差異。
兒童人群
在接受丙酚替諾福韋(10mg)給藥(接受艾維雷韋、考比司他和恩曲他濱固定劑量復合片劑(E/C/F/TAF；Genvoya))的未接受過治療的HIV-1感染青少年中，評估了丙酚替諾福韋和替諾福韋的藥代動力學。在HIV-1感染青少年與成人受試者之間未觀察到丙酚替諾福韋或替諾福韋的藥代動力學存在臨床相關差異。