本品主要成份為：枸櫞酸西地那非
其化學(xué)名稱為：1-{4-乙氧基-3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺?；鶀-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
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分子式：C22H30N6O4S?C6H8O7
分子量：666.70

對(duì)大多數(shù)患者，推薦劑量為50mg，在性活動(dòng)前約1小時(shí)按需服用；但在性活動(dòng)前0.5~4小時(shí)內(nèi)的任何時(shí)候服用均可。基于藥效和耐受性，劑量可增加至100mg（最大推薦劑量）或降低至25mg。每日最多服用1次。在沒有性刺激時(shí)，推薦劑量的西地那非不起作用。
下列因素與血漿西地那非水平（AUC）增加有關(guān)：年齡65歲以上（增加40％）、肝臟受損（如肝硬化，增加80％）、重度腎損害（肌酐清除率<30毫升/分，增加100％）、同時(shí)服用強(qiáng)效細(xì)胞色素P4503A4抑制劑〔酮康唑、伊曲康唑（增加200％）、紅霉素（增加182％）、沙奎那韋（增加210％）〕。由于血漿水平較高可能同時(shí)增加藥效和不良事件發(fā)生率，故這些患者的起始劑量以25mg為宜。
一項(xiàng)在無HIV感染的健康受試者中進(jìn)行的研究表明，利托那韋可使西地那非血藥水平顯著增高（AUC增加了11倍，見[藥物相互作用]）。鑒于此，建議同時(shí)服用利托那韋的患者，每48小時(shí)內(nèi)用藥劑量最多不超過25mg。
西地那非可增強(qiáng)硝酸酯的降壓作用，故服用任何劑型的一氧化氮供體和硝酸酯的患者，禁服西地那非。
需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時(shí)，西地那非治療前，患者已應(yīng)用α受體阻滯劑治療達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，而且西地那非應(yīng)該從最低劑量開始服用（見[藥物相互作用]）。

說明書的其它章節(jié)會(huì)更加詳細(xì)地討論下列問題：
心血管[見警告-心血管]
勃起時(shí)間延長(zhǎng)與陰莖異常勃起[見警告-勃起時(shí)間延長(zhǎng)與陰莖異常勃起]
對(duì)眼睛的影響[見患者須知-對(duì)眼睛的影響]
聽覺喪失[見患者須知-聽覺喪失]
與α受體阻滯劑或抗高血壓藥物合并用藥時(shí)的低血壓[見注意事項(xiàng)-與α受體阻滯劑或抗高血壓藥物合并用藥時(shí)的低血壓]
與利托那韋合并用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)[見警告-與利托那韋合并用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)]
與其他PDE5抑制劑或其他勃起功能障礙治療的聯(lián)用[見注意事項(xiàng)-與其他PDE5抑制劑或其他勃起功能障礙治療的聯(lián)用]
對(duì)出血的影響[見注意事項(xiàng)-對(duì)出血的影響]
有關(guān)性傳播疾病的患者咨詢建議[見患者須知-有關(guān)性傳播疾病的患者咨詢建議]
臨床試驗(yàn)報(bào)告的最常見的不良反應(yīng)（>2％）包括頭痛、潮紅、消化不良、視力異常、鼻塞、背痛、肌痛、惡心、頭暈和皮疹。
上市前的經(jīng)驗(yàn)：
因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在差異很大的條件下開展的，不能將在臨床試驗(yàn)中觀察到的一種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率，與在臨床試驗(yàn)中另一種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，也不能反映在臨床實(shí)踐中所觀察到的發(fā)生率。
在全球范圍的臨床試驗(yàn)中，3700多名患者（年齡19~87歲）服用了西地那非。其中550多名患者的治療時(shí)間在一年以上。
在安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)組因不良反應(yīng)停藥率（2.5％）較安慰劑組（2.3％）無顯著差異。不良反應(yīng)一般是短暫的、性質(zhì)多為輕到中度。
在各種形式的臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)組患者報(bào)告的不良事件通常相似。固定劑量試驗(yàn)中，某些不良事件的發(fā)生隨劑量增加而增加。通常，靈活劑量試驗(yàn)更能反映藥物的推薦劑量用法，試驗(yàn)中所見不良事件的性質(zhì)與固定劑量試驗(yàn)相似。
固定劑量試驗(yàn)中，一些不良反應(yīng)的發(fā)生率隨劑量增高而增加。靈活劑量試驗(yàn)更能反映藥物的推薦劑量用法，試驗(yàn)中所見不良反應(yīng)的性質(zhì)與固定劑量試驗(yàn)相似。當(dāng)服用劑量高于推薦的劑量范圍時(shí)，不良反應(yīng)類似于下表1中所述，但一般會(huì)發(fā)生的更頻繁。
表1.固定劑量Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中
≥2％患者報(bào)告、且試驗(yàn)組多于安慰劑組的不良反應(yīng)
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在靈活劑量、安慰劑對(duì)照、為期2-26周的臨床試驗(yàn)中，按推薦方法服用本品（按需服藥），每周服用西地那非至少一次的患者報(bào)告了以下不良反應(yīng)：
表2.按需服藥、靈活劑量Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，
≥2％患者報(bào)告、且試驗(yàn)組多于安慰劑組的不良反應(yīng)
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以下不良反應(yīng)雖然發(fā)生率>2％，但試驗(yàn)組與安慰劑組發(fā)生率相同。它們是：呼吸道感染、背痛、流感癥狀和關(guān)節(jié)痛。
在固定劑量試驗(yàn)中，消化不良（17％）和視覺異常（11％）在100mg劑量組比低劑量組常見。超過推薦劑量范圍時(shí)，不良事件的表現(xiàn)與前相似，但報(bào)告頻度增加。
以下為對(duì)照臨床試驗(yàn)中，發(fā)生率<2％的不良事件。尚不能肯定其發(fā)生是否由西地那非所致。在此包括了那些可能與用藥相關(guān)的事件，但省略了輕微事件和不準(zhǔn)確的報(bào)告。
全身反應(yīng)：面部水腫、光敏反應(yīng)、休克、乏力、疼痛、寒戰(zhàn)、意外跌倒、腹痛、過敏反應(yīng)、胸痛、意外損傷。
心血管系統(tǒng)：心絞痛、房室傳導(dǎo)阻滯、偏頭痛、暈厥、心動(dòng)過速、心悸、低血壓、體位性低血壓、心肌缺血、腦血栓形成、心臟驟停、心力衰竭、心電圖異常、心肌病。
消化系統(tǒng)：嘔吐、舌炎、結(jié)腸炎、吞咽困難、胃炎、胃腸炎、食道炎、口腔炎、口干、肝功能異常、直腸出血、齒齦炎。
血液和淋巴系統(tǒng)：貧血和白細(xì)胞減少癥。
代謝和營養(yǎng)：口渴、水腫、痛風(fēng)、不穩(wěn)定性糖尿病、高血糖、外周性水腫、高尿酸血癥、低血糖反應(yīng)、高鈉血癥。
骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、肌痛、肌腱斷裂、腱鞘炎、骨痛、肌無力、滑膜炎。
神經(jīng)系統(tǒng)：共濟(jì)失調(diào)、肌張力過高、神經(jīng)痛、神經(jīng)病變、感覺異常、震顫、眩暈、抑郁、失眠、嗜睡、異常夢(mèng)、反射遲緩、感覺遲鈍。
呼吸系統(tǒng)：哮喘、呼吸困難、喉炎、咽炎、鼻竇炎、支氣管炎、痰多、咳嗽。
皮膚及其附屬器：蕁麻疹、單純性皰疹、瘙癢、出汗、皮膚潰瘍、接觸性皮炎、剝脫性皮炎。
特殊感覺：突發(fā)聽力減退或喪失、瞳孔擴(kuò)大、結(jié)膜炎、畏光、耳鳴、眼痛、耳痛、眼出血、白內(nèi)障、眼干。
泌尿生殖系統(tǒng)：膀胱炎、夜尿多、尿頻、尿失禁、異常射精、生殖器水腫和缺乏性高潮、乳腺增大。
基于對(duì)照臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)庫的分析顯示，服用西地那非的患者是否同時(shí)服用抗高血壓藥物，所產(chǎn)生的不良反應(yīng)沒有顯著差異。這是一個(gè)回顧性分析，不足以發(fā)現(xiàn)任何預(yù)先指定的不良反應(yīng)的差別。
上市后的經(jīng)驗(yàn):
在批準(zhǔn)上市后，使用西地那非期間發(fā)現(xiàn)下列不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)來自人群規(guī)模不確定的自發(fā)報(bào)告，因此難以可靠地估計(jì)這些不良反應(yīng)的發(fā)生率以及與藥物暴露之間的因果關(guān)系。選擇納入這些事件或是根據(jù)其嚴(yán)重性、報(bào)告頻率、缺乏明確的選擇原因，或是這些因素兼而有之。
心血管及腦血管系統(tǒng)上市后曾報(bào)告下列與應(yīng)用西地那非有時(shí)間聯(lián)系的嚴(yán)重心血管，腦血管及血管不良事件：心肌梗死、心源性猝死、室性心律失常、腦出血、一過性腦缺血發(fā)作，高血壓，蛛網(wǎng)膜下及腦內(nèi)出血和肺出血。上述患者絕大多數(shù)（雖非全部）原已存在心血管危險(xiǎn)因素。所報(bào)告的事件許多發(fā)生于性活動(dòng)過程中或剛剛結(jié)束后；個(gè)別發(fā)生在服用西地那非后不久尚未進(jìn)行性活動(dòng)時(shí)。還有一些報(bào)告的事件發(fā)生在服藥或性活動(dòng)后幾小時(shí)甚至幾天。對(duì)于這些事件，尚無法確定它們是否直接與西地那非相關(guān)，還是與性活動(dòng)、已存在的心血管疾病、上述因素的共同作用或其它因素有關(guān)（心血管方面的重要信息詳見“警告”）。
在一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的分析中，共觀察了安慰劑組超過700人/年和西地那非組超過1300人/年。分析表明，與安慰劑組相比，西地那非組的心肌梗死（MI）發(fā)病率或心血管疾病死亡率無差異。西地那非組和安慰劑組男性心肌梗死的發(fā)病率為1.1例每100人/年。西地那非組和安慰劑組男性心血管事件死亡率為0.3例每100人/年。
血液和淋巴系統(tǒng)：血管阻塞危象：在一個(gè)提早終止的，肺動(dòng)脈高血壓（PAH）繼發(fā)鐮狀細(xì)胞病患者使用REVATIO（枸櫞酸西地那非注射劑）的小規(guī)模研究中，患者使用西地那非后，發(fā)生血管阻塞危象需要住院的報(bào)告比安慰劑組更普遍。血管阻塞危象與接受枸櫞酸西地那非片治療的ED男性的臨床相關(guān)性尚不清楚。
特殊感覺：
聽覺：上市后有突發(fā)聽力減退或喪失的個(gè)別病例報(bào)告，與使用PDE5抑制劑（包括枸櫞酸西地那非片）有時(shí)間相關(guān)性。其中一些患者，可能存在引起耳科相關(guān)不良事件的基礎(chǔ)疾病或其它因素，很多病例的隨訪信息有限。不能確定突發(fā)聽力減退或喪失是否與使用枸櫞酸西地那非片直接相關(guān)，是否與患者已存在聽力喪失的危險(xiǎn)因素相關(guān)，也無法判斷以上兩個(gè)因素的共同作用或者存在其它原因（見“[注意事項(xiàng)]/患者須知”部分）。
其他事件
上市后報(bào)告的其他與服用西地那非有時(shí)間聯(lián)系、但未在上市前研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)有：
神經(jīng)系統(tǒng)：癲癇發(fā)作，癲癇復(fù)發(fā)，焦慮，短暫性全面遺忘癥。
呼吸系統(tǒng):鼻衄。
泌尿生殖系統(tǒng)：勃起時(shí)間延長(zhǎng)、異常勃起和血尿。
視覺：復(fù)視、短暫視覺喪失或視力下降、紅眼或眼部充血、眼部燒灼感、眼部腫脹和壓迫感、眼內(nèi)壓增高、視網(wǎng)膜血管病變或出血、玻璃體剝離、黃斑周圍水腫等。
在PDE5 抑制劑包括枸櫞酸西地那非片的上市后應(yīng)用中，均有與用藥時(shí)間相關(guān)的非動(dòng)脈性前部缺血性視神經(jīng)?。∟AION）的罕見報(bào)告。NAION 是一種可引起視力下降包括永久性喪失的疾病，在大多數(shù)但非所有情況下，這些患者均具有潛在的患NAION 的解剖或血管方面的基礎(chǔ)或危險(xiǎn)因素，包括但不限于：低杯盤比，年齡超過50 歲，糖尿病，高血壓，冠狀動(dòng)脈疾病，高脂血癥和吸煙。（見“[注意事項(xiàng)]/患者須知”部分）。
血液淋巴系統(tǒng)：血管阻塞危象與接受枸櫞酸西地那非片治療的ED男性的臨床相關(guān)性尚不清楚。
表3 按系統(tǒng)器官（SOC）和CIOMS 頻率分類的不良反應(yīng)（ADR），在每個(gè)CIOMS頻率和SOC分類中，ADR按照醫(yī)學(xué)嚴(yán)重性遞減排序

硝酸酯類：由于已知的枸櫞酸西地那非片對(duì)一氧化氮/cGMP途徑的作用（見[藥理毒理]），西地那非可增強(qiáng)硝酸酯的降壓作用。故服用一氧化氮供體（例如任何形式的有機(jī)硝酸酯類或有機(jī)亞硝酸酯類）的患者，無論是規(guī)律服用或間斷服用，均為禁忌癥。
禁止PDE5抑制劑（包括西地那非）與鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑（例如利奧西呱）合用，因?yàn)檫@樣可能會(huì)引起癥狀性低血壓。
患者服用西地那非后，何時(shí)可以安全地服用硝酸酯類藥物（如需要）目前尚不清楚。根據(jù)健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)資料，單劑口服100mg，24小時(shí)后血漿西地那非濃度約為2ng/ml（峰值血藥濃度約為440ng/ml）（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。以下患者服藥24小時(shí)后血漿西地那非濃度較健康志愿者高3-8倍：年齡65歲以上、肝損害（如肝硬化）、嚴(yán)重腎損害（肌酐清除率30ml/min以下）、同時(shí)服用細(xì)胞色素P4503A4的強(qiáng)抑制劑如紅霉素等。盡管服藥24小時(shí)后的西地那非血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于峰濃度，但尚不了解此時(shí)是否可以安全地服用硝酸酯類藥物。
已知對(duì)本品中任何成份過敏的患者禁用。
警告
心血管：性活動(dòng)對(duì)已有心血管疾病患者的心臟有潛在危險(xiǎn)。因此，其心血管狀態(tài)不宜進(jìn)行性活動(dòng)的患者一般不應(yīng)使用包括西地那非在內(nèi)的治療勃起功能障礙的藥物。
由于西地那非使體循環(huán)血管舒張，健康志愿者的仰臥位血壓發(fā)生短暫的降低（平均最大降幅8.4/5.5mmHg）（見

）。通常在大多數(shù)患者，此種影響的結(jié)果可以不計(jì)，但醫(yī)師開處方前仍要仔細(xì)斟酌這種血管舒張效應(yīng)是否會(huì)給伴有心血管疾病的患者帶來不良的后果，尤其是在性活動(dòng)時(shí)。
有下列潛在疾病的患者對(duì)包括西地那非在內(nèi)的血管擴(kuò)張劑的作用可能尤為敏感——包括左心室流出道梗阻（如主動(dòng)脈狹窄，特發(fā)性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄）和伴有血壓自主控制嚴(yán)重?fù)p害的疾病。此類患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。
目前，沒有以下人群應(yīng)用西地那非的安全性和有效性的臨床對(duì)照試驗(yàn)資料。對(duì)此類患者，處方須謹(jǐn)慎：
最近6個(gè)月內(nèi)曾有心肌梗死、休克或危及生命的心律失常的患者；
靜息狀態(tài)低血壓（血壓90/50mmHg以下）或高血壓（血壓170/110mmHg以上）的患者；
有心力衰竭或冠心病不穩(wěn)定性心絞痛的患者；
色素視網(wǎng)膜炎的患者（少數(shù)此病患者有視網(wǎng)膜磷酸二酯酶的遺傳性異常）。
鐮狀細(xì)胞性貧血或相關(guān)貧血患者。
勃起時(shí)間延長(zhǎng)和陰莖異常勃起：國外批準(zhǔn)枸櫞酸西地那非片上市后，有少量勃起時(shí)間延長(zhǎng)（超過4小時(shí)）和異常勃起（痛性勃起超過6小時(shí)）的報(bào)告。如持續(xù)勃起超過4小時(shí)，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性的勃起功能喪失。以下疾病患者慎用西地那非：陰莖解剖畸形（如陰莖偏曲、海綿體纖維化、Peyronie 氏?。?，易引起陰莖異常勃起的疾?。ㄈ珑牋罴?xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤、白血?。?。但是，目前尚無本品在鐮狀細(xì)胞貧血或相關(guān)貧血患者中的安全性或有效性的對(duì)照臨床數(shù)據(jù)。
與利托那韋合并用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)：同時(shí)服用蛋白酶抑制劑利托那韋會(huì)顯著增加西地那非的血藥濃度（AUC增加11倍）。服用利托那韋的患者需慎用西地那非。有關(guān)高血藥濃度西地那非對(duì)受試者影響的資料很有限，僅知道視覺異常在高劑量時(shí)更常見。某些服用高劑量西地那非（200~800mg）的健康受試者報(bào)告了血壓下降、暈厥和勃起時(shí)間延長(zhǎng)。為減少服用利托那韋的患者發(fā)生不良事件的可能性，建議減小其西地那非的用藥劑量。

一般事項(xiàng)診斷勃起功能障礙的同時(shí)應(yīng)明確其潛在的病因，進(jìn)行全面的醫(yī)學(xué)檢查后確定適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?br />在給患者應(yīng)用西地那非之前，須注意以下一些重要問題：
與α受體阻滯劑或抗高血壓藥物合并用藥時(shí)的低血壓
α受體阻滯劑：PDE5（5型磷酸二酯酶）抑制劑與α受體阻滯劑合用時(shí)需謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑（包括本品）與α受體阻滯劑同為血管擴(kuò)張劑，都具有降低血壓的作用。當(dāng)合用血管擴(kuò)張劑時(shí)，可以預(yù)期對(duì)血壓的作用可能累加。在部分患者中，這兩類藥物合用可顯著降低血壓，導(dǎo)致低血壓癥狀（如頭暈、頭昏、昏厥）（見[藥物相互作用]）。
還應(yīng)注意以下情況：
-患者接受西地那非治療前，應(yīng)已經(jīng)達(dá)到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)。單獨(dú)服用α受體阻滯劑治療血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，合用PDE5抑制劑后發(fā)生低血壓癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加。
-接受α受體阻滯劑治療已達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的患者，PDE5抑制劑應(yīng)從最低劑量開始服用。
-對(duì)于已經(jīng)服用理想劑量PDE5抑制劑的患者，接受α受體阻滯劑治療應(yīng)從最低劑量開始。同時(shí)服用PDE5抑制劑，隨著α受體阻滯劑劑量的逐步增加，可能進(jìn)一步降低血壓。
-聯(lián)合應(yīng)用PDE5抑制劑與α受體阻滯劑的安全性可能受其它因素的影響，包括血管內(nèi)容量不足和其它抗高血壓藥物。
降壓藥物：西地那非使體循環(huán)血管擴(kuò)張，可能增強(qiáng)其它抗高血壓藥物的降壓作用。
在主要的臨床試驗(yàn)中包括了同時(shí)服用多種抗高血壓藥物的患者。另一個(gè)獨(dú)立的藥物相互作用研究顯示，服用5mg或10mg氨氯地平的高血壓患者加用枸櫞酸西地那非片100mg量時(shí)，收縮壓和舒張壓平均進(jìn)一步降低8mmHg和7mmHg（見[藥物相互作用]）。
在三項(xiàng)藥物相互作用的研究中，接受多沙唑嗪治療達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的良性前列腺增生（BPH）患者同時(shí)服用α受體阻滯劑多沙唑嗪（4mg和8mg）和西地那非（25mg、50mg或100mg），在這些研究人群中，觀察到仰臥位血壓平均各進(jìn)一步降低7/7mmHg、9/5mmHg和8/4mmHg，而立位血壓平均各進(jìn)一步降低6/6mmHg、11/4mmHg和4/5mmHg。如同時(shí)服用更大劑量西地那非和多沙唑嗪（4mg），在服藥后1~4小時(shí)內(nèi)有個(gè)別患者出現(xiàn)體位性低血壓癥狀的報(bào)告，包括頭暈、頭暈?zāi)垦?，而無暈厥。給予α受體阻滯劑治療的患者同時(shí)服用西地那非可能會(huì)在一些患者中引起低血壓癥狀。因此，西地那非劑量如超過25mg，不應(yīng)在服用α受體阻滯劑4小時(shí)之內(nèi)服用。安全性數(shù)據(jù)庫分析顯示，西地那非與或不與降壓藥物同服，患者的副作用無差異。
上市后經(jīng)驗(yàn)，有與西地那非相關(guān)的勃起時(shí)間延長(zhǎng)和異常勃起的報(bào)告。如持續(xù)勃起超過4小時(shí)，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性的勃起功能喪失。與其他PDE5抑制劑或其他勃起功能障礙治療合并用藥：其他PDE5抑制劑，或含有西地那非的其他肺動(dòng)脈高壓（PAH）治療藥物（Revatio），或者其他勃起功能障礙的治療方法與本品合用的安全性和有效性尚未經(jīng)研究。此類聯(lián)合用藥可能會(huì)進(jìn)一步降低血壓。故不推薦聯(lián)合使用。
對(duì)出血的影響：在曾服用枸櫞酸西地那非片的患者中，曾有過上市后出血事件的報(bào)道。本品與這些事件之間的因果關(guān)系尚未確立。無論單獨(dú)使用或與阿司匹林合用，枸櫞酸西地那非片對(duì)人出血時(shí)間沒有影響。然而，體外實(shí)驗(yàn)中，枸櫞酸西地那非片增強(qiáng)硝普鈉（一種一氧化氮供體）的抗人類血小板凝聚作用。此外，在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對(duì)出血時(shí)間的延長(zhǎng)有疊加作用，但未進(jìn)行過類似的人體研究。目前未知枸櫞酸西地那非片在出血性疾病患者和活動(dòng)性消化道潰瘍患者中的安全性。
患者須知
醫(yī)生應(yīng)給患者講解禁止西地那非與硝酸酯同時(shí)服用（無論后者是規(guī)律還是間斷用藥）。
醫(yī)生應(yīng)告知患者，西地那非有增強(qiáng)α受體阻滯劑和其它抗高血壓藥物降壓作用的潛在可能。同時(shí)服用西地那非和α受體阻滯劑可能會(huì)引起一些患者的低血壓癥狀。需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時(shí)，西地那非治療前，患者應(yīng)已經(jīng)達(dá)到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)，并且西地那非應(yīng)該從最低劑量開始服用。
醫(yī)生應(yīng)給患者講解在已有心血管危險(xiǎn)因素存在時(shí)，性活動(dòng)對(duì)心臟有潛在的危險(xiǎn)。在性活動(dòng)開始時(shí)如出現(xiàn)心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，須終止性活動(dòng)，并與醫(yī)生討論這些情況。
對(duì)眼睛的影響：醫(yī)生應(yīng)告知患者，若出現(xiàn)單眼或雙眼突然視力喪失，應(yīng)立即停止服用所有5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑，包括枸櫞酸西地那非片，并向醫(yī)生咨詢。該情況可能是非動(dòng)脈性前部缺血性視神經(jīng)?。∟AION）的表現(xiàn)，NAION 是可引起視力下降包括永久性喪失的一種疾病，在所有PDE5抑制劑的上市后應(yīng)用中均有與用藥時(shí)間相關(guān)的NAION 的罕見報(bào)告。一項(xiàng)觀察性病例交叉研究通過與之前一段時(shí)間內(nèi)使用PDE5抑制劑相比，評(píng)估了在剛剛發(fā)生NAION 前（5個(gè)半衰期之內(nèi)）使用PDE5抑制劑類藥物時(shí)發(fā)生NAION 的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，NAION的風(fēng)險(xiǎn)增加了大約2倍，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為2.15（95％CI1.06，4.34）。一項(xiàng)類似研究報(bào)告了一致結(jié)果，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值為2.27（95％CI0.99，5.20）。NAION 的其他風(fēng)險(xiǎn)因素（例如視神經(jīng)盤“擁擠”）可能參與這些研究中發(fā)生的NAION 。上市后的罕見報(bào)告以及觀察性研究中PDE5抑制劑使用與NAION 的相關(guān)性均未證實(shí)PDE5抑制劑使用與NAION 之間存在因果關(guān)系（見

/上市后經(jīng)驗(yàn)部分）。已發(fā)表的文獻(xiàn)資料顯示，在普通人群中，NAION 的年發(fā)病率為每10萬男性（≥50歲）中2.5~11.8個(gè)病例。若發(fā)生突然視力喪失，應(yīng)建議患者停止服用西地那非并且立刻咨詢醫(yī)師。對(duì)于伴有潛在NAION 風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，醫(yī)生應(yīng)考慮其是否會(huì)因?yàn)槭褂肞DE5抑制劑而受到不良影響。已經(jīng)發(fā)生過NAION 的個(gè)體，NAION 再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高。醫(yī)生應(yīng)告知曾發(fā)生過單眼NAION 的患者：不論血管擴(kuò)張藥物如PDE5抑制劑是否會(huì)對(duì)他們有不良影響，他們?cè)俅伟l(fā)生NAION 的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。在這些患者中，僅在預(yù)期獲益超過風(fēng)險(xiǎn)的情況下，才應(yīng)謹(jǐn)慎使用PDE5抑制劑（包括西地那非）。視神經(jīng)盤“擁擠”患者的NAION 風(fēng)險(xiǎn)也被認(rèn)為較一般人群更高，但是，證據(jù)尚不足以支持應(yīng)根據(jù)這種少見疾病篩選PDE5抑制劑（包括本品）的潛在使用者。
對(duì)于色素性視網(wǎng)膜炎患者（其中少部分患者患有視黃醛磷酸二酯酶遺傳病），目前尚無本品的安全性或有效性的對(duì)照臨床數(shù)據(jù)。
不能確定這些事件與應(yīng)用PDE5抑制劑直接相關(guān)或與其他因素有關(guān)。醫(yī)生應(yīng)告知曾發(fā)生過單眼NAION 的患者：不論血管擴(kuò)張藥物如PDE5抑制劑是否會(huì)對(duì)他們有不良影響（見“[不良反應(yīng)]/上市后經(jīng)驗(yàn)/特殊感覺”部分），他們?cè)俅伟l(fā)生NAION的風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)增加。
聽力喪失：醫(yī)生應(yīng)告知患者，如果突然發(fā)生聽力減退或喪失，應(yīng)停止服用PDE5抑制劑（包括本品），并盡快就醫(yī)。此類事件可伴隨耳鳴和頭暈，據(jù)報(bào)導(dǎo)與服用PDE5抑制劑（包括枸櫞酸西地那非片）有時(shí)間相關(guān)性。但不能確定此類事件是否與使用PDE5抑制劑或其它因素有直接關(guān)系（見[不良反應(yīng)]/上市前經(jīng)驗(yàn)部分及上市后經(jīng)驗(yàn)部分）。
醫(yī)生應(yīng)警告患者：國外批準(zhǔn)枸櫞酸西地那非片上市后，有少量勃起時(shí)間延長(zhǎng)（超過4小時(shí)）和異常勃起（痛性勃起超過6小時(shí)）的報(bào)告。如持續(xù)勃起超過4小時(shí)，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性的勃起功能喪失。
醫(yī)生應(yīng)告知患者，本品不應(yīng)與其它PDE5抑制劑合用。本品與其它PDE5抑制劑合用的安全性和有效性尚未經(jīng)研究。
有關(guān)性傳播疾病的患者咨詢建議：西地那非對(duì)性傳播疾病無保護(hù)作用。應(yīng)酌情告知患者預(yù)防性傳播疾?。òㄈ祟惷庖呷毕莶《?，HIV）的措施。
對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響
由于在西地那非臨床研究中曾報(bào)告了頭暈和視覺改變，故患者應(yīng)在駕駛和操作機(jī)器前了解其可能對(duì)西地那非產(chǎn)生的反應(yīng)。目前尚未研究西地那非對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響。

孕婦
西地那非不適用于女性。
目前尚無孕婦使用西地那非，以發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良發(fā)育結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。使用西地那非進(jìn)行的動(dòng)物繁殖研究表明，大鼠和家兔分別接受給藥量為人類最大推薦劑量（MRHD，100mg/天，按mg/m2計(jì)算）的16倍和32倍時(shí)，器官發(fā)生過程沒有出現(xiàn)不良發(fā)育結(jié)果。
哺乳期婦女
西地那非不適用于女性。
有限的數(shù)據(jù)表明，西地那非以及其活性代謝產(chǎn)物被分泌于人類的乳汁中。目前尚無此類母乳對(duì)兒童影響，以及西地那非對(duì)母乳生成影響的信息。

其他藥物對(duì)西地那非的作用
體外實(shí)驗(yàn)：枸櫞酸西地那非片代謝主要通過細(xì)胞色素P450（CYP）3A4（主要途徑）和2C9（次要途徑）。故這些同功酶的抑制劑會(huì)降低西地那非的清除，而這些同功酶的誘導(dǎo)劑會(huì)增加西地那非的清除。紅霉素或CYP3A4的強(qiáng)效抑制劑（如沙奎那韋、酮康唑、伊曲康唑）以及CYP的非特異性抑制物如西咪替丁，與西地那非合用時(shí)，與西地那非血漿水平升高相關(guān)。
體內(nèi)試驗(yàn)：健康志愿者同時(shí)服用枸櫞酸西地那非片50mg和西咪替丁（一種非特異性細(xì)胞色素P450抑制劑）800mg，導(dǎo)致血漿西地那非濃度增高56％。
當(dāng)單劑西地那非100mg與CYP3A4的中等抑制劑紅霉素（500mg一日兩次，共5天達(dá)到穩(wěn)態(tài)）合用時(shí)，西地那非的藥時(shí)曲線下面積（AUC）升高182％。此外，在健康男性志愿者進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，當(dāng)HIV蛋白酶抑制劑沙奎那韋（另一種CYP4503A4抑制劑）達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)（1200mg，一日三次），服用單劑100mg西地那非則后者的Cmax提高140％，AUC增加210％。西地那非不影響沙奎那韋的藥代動(dòng)力學(xué)。酮康唑和伊曲康唑等更強(qiáng)效的CYP4503A4抑制劑，上述作用可能更大。臨床試驗(yàn)的人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)亦表明，當(dāng)與CYP4503A4抑制劑（如酮康唑、紅霉素、西咪替?。┖嫌脮r(shí)，西地那非的清除率降低（見[用法用量]）。
在健康男性志愿者進(jìn)行的另一項(xiàng)研究中，當(dāng)HIV蛋白酶抑制劑利托那韋（為CYP450的高效抑制劑）達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)（500mg，一日兩次），單劑服用100mg西地那非則后者Cmax提高300％（4倍），AUC增加1000％（11倍）。服藥24小時(shí)后，血漿西地那非濃度仍接近200ng/ml，而單用西地那非時(shí)僅約5ng/ml。這與利托那韋對(duì)很多CYP450底物有顯著作用一致。枸櫞酸西地那非片不影響利托那韋的藥代動(dòng)力學(xué)（見[用法用量]）。
雖然沒有研究西地那非與其他蛋白酶抑制劑合用后的相互作用，但可以預(yù)測(cè)合用后會(huì)提高西地那非的血漿濃度水平。
一項(xiàng)男性健康志愿者的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用穩(wěn)態(tài)劑量的西地那非（80mg，每日三次）與穩(wěn)態(tài)劑量的內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦（125mg，每日兩次，一種CYP3A4、CYP2C9的中等強(qiáng)度誘導(dǎo)劑，也可能是細(xì)胞色素P4502C19的中等強(qiáng)度誘導(dǎo)劑）時(shí)，西地那非AUC下降63％，西地那非Cmax下降55％。西地那非可使波生坦的AUC增加50％，Cmax提高42％。可以預(yù)測(cè)，同時(shí)服用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑如利福平會(huì)引起血漿西地那非水平更多地下降。
單劑抗酸藥（氫氧化鎂/氫氧化鋁）對(duì)枸櫞酸西地那非片的生物利用度沒有影響。
在健康男性志愿者中，尚無證據(jù)表明阿奇霉素（每天500mg，共3天）會(huì)影響西地那非或其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物的AUC、Cmax、Tmax、清除速率常數(shù)或半衰期。
臨床試驗(yàn)中患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，CYP4502C9抑制劑（如甲苯磺丁脲，華法林）、CYP4502D6抑制劑（如選擇性5—羥色胺再攝取抑制劑，三環(huán)抗抑郁藥）、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等，對(duì)西地那非的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響。袢利尿劑和保鉀利尿劑可使西地那非活性代謝產(chǎn)物（N-去甲基西地那非）的AUC增加62％，而非選擇性β一受體阻滯劑使其增加102％。這些對(duì)西地那非代謝產(chǎn)物的影響不會(huì)引起臨床變化。
西地那非對(duì)其他藥物的作用
體外實(shí)驗(yàn)：枸櫞酸西地那非片是一種細(xì)胞色素P4501A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4（IC50>150μM）的弱抑制劑。由于服用推薦劑量西地那非后其血漿峰濃度約為1μM，故西地那非不會(huì)改變這些同功酶作用底物的清除。
體內(nèi)試驗(yàn)：高血壓患者同時(shí)服用西地那非（100mg）和氨氯地平5mg或10mg，仰臥位收縮壓平均進(jìn)一步降低8mmHg，舒張壓平均進(jìn)一步降低7mmHg。
未發(fā)現(xiàn)經(jīng)CYP4502C9代謝的甲苯磺丁脲（250mg）和華法林（40mg）與西地那非有明顯的相互作用。
西地那非（50mg）不增加阿司匹林（150mg）所致的出血時(shí)間延長(zhǎng)。
西地那非與酒精同服時(shí)對(duì)血壓的影響
健康志愿者平均最大血漿酒精濃度為0.08％時(shí)，西地那非（50mg）不增強(qiáng)酒精（0.5g/kg）的降壓作用。酒精單用時(shí)收縮壓最大降低17.4mmHg，而當(dāng)同時(shí)服用西地那非時(shí)收縮壓最大降低18.5mmHg。酒精單用時(shí)舒張壓最大降低11.1mmHg，而當(dāng)同時(shí)服用西地那非時(shí)舒張壓最大降低17.2mmHg。未見體位性頭暈或體位性低血壓的報(bào)告。該試驗(yàn)未評(píng)估西地那非最大推薦劑量100mg。
一項(xiàng)健康男性志愿者的研究表明：西地那非（100mg）不影響HIV蛋白酶抑制劑沙奎那韋和利托那韋穩(wěn)態(tài)時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)，后兩者都是CYP4503A4的底物。
穩(wěn)態(tài)劑量的西地那非（80mg，每日三次）引起波生坦（125mg，每日兩次）的AUC增加50％，Cmax提高42％。
合并服用硝酸甘油時(shí)西地那非對(duì)血壓的影響
健康志愿者單劑量口服西地那非100mg的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)表明，24h后血漿中西地那非的含量約為2ng/mL（峰濃度約為440ng/mL）。對(duì)于年齡大于65歲，肝損害（如肝硬化），嚴(yán)重腎損害（清除率<30mL/min），同時(shí)服用紅霉素或CYP3A4強(qiáng)抑制劑的患者，服用24h后血漿中西地那非的含量較健康志愿者高3-8倍。盡管24h后血漿中西地那非的含量遠(yuǎn)低于峰濃度，同時(shí)服用硝酸鹽類的安全性尚未可知。
同時(shí)服用α受體阻斷劑時(shí)西地那非對(duì)血壓的影響
在三項(xiàng)藥物相互作用的研究中，接受多沙唑嗪治療達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的良性前列腺增生（BPH）患者同時(shí)服用α受體阻滯劑多沙唑嗪（4mg和8mg）和西地那非（25mg、50mg或100mg），在這些研究人群中，觀察到仰臥位血壓平均各進(jìn)一步降低7/7mmHg、9/5mmHg和8/4mmHg，而立位血壓平均各進(jìn)一步降低6/6mmHg、11/4mmHg和4/5mmHg。如同時(shí)服用更大劑量西地那非和多沙唑嗪（4mg），在服藥后1~4小時(shí)內(nèi)有個(gè)別患者出現(xiàn)體位性低血壓癥狀的報(bào)告，包括頭暈、頭暈?zāi)垦?，而無暈厥。給予α受體阻滯劑治療的患者同時(shí)服用西地那非可能會(huì)在一些患者中引起低血壓癥狀。因此，西地那非劑量如超過25mg，不應(yīng)在服用α受體阻滯劑4小時(shí)之內(nèi)服用。安全性數(shù)據(jù)庫分析顯示，西地那非與或不與降壓藥物同服，患者的副作用無差異。
三項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照，隨機(jī)，雙交叉試驗(yàn)評(píng)估了西地那非與一種α腎上腺素能阻滯劑——多沙唑嗪的相互作用。
研究1：西地那非和多沙唑嗪
一項(xiàng)雙周期交叉單劑量口服100mg西地那非或安慰劑的試驗(yàn)納入4名患良性前列腺增生的健康男性。受試者至少連續(xù)14天服用多沙唑嗪，之后同時(shí)服用100mg西地那非或安慰劑。綜合這4位受試者的數(shù)據(jù)（詳見下表），西地那非的劑量減至25mg。之后，17名受試者服用25mg西地那非或安慰劑并同時(shí)服用多沙唑嗪4mg（15名）或8mg（2名）。受試者平均年齡為66.5歲。
17名服用25mg西地那非或安慰劑的受試者，扣除安慰劑后收縮壓基線（95％CI）平均最大降低值如下：
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同時(shí)服用25mg西地那非或安慰劑加多沙唑嗪的受試者，直立收縮壓相對(duì)基線的平均變化值如圖1所示。
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圖1平均直立收縮壓的基線值變化
給西地那非或安慰劑前或給藥后15min、30min、45min、1、1.5、2、2.5、3、4、6和8h測(cè)量血壓。極端值定義為有一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的直立收縮壓<85mmHg或直立收縮壓較基線降低>30mmHg。服用25mg西地那非的受試者的直立收縮壓均不低于85mmHg。該組未見與血壓相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的報(bào)告。
該試驗(yàn)第一部分服用100mg西地那非的4名受試者，有一例與血壓相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件（服藥35分鐘后出現(xiàn)體位性低血壓并持續(xù)8小時(shí)），兩例可能與血壓相關(guān)的輕度不良反應(yīng)（服藥后1小時(shí)出現(xiàn)頭暈、頭痛及疲勞，服藥后4小時(shí)出現(xiàn)頭暈、頭昏目眩、惡心）。未有暈厥報(bào)告。4名受試者臥位和直立收縮壓的平均最大基線降低值分別是14.8mmHg和21.5mmHg。其中有2名的直立收縮壓<85mmHg，1名是低基線直立收縮壓，另1名是基線直立性低血壓。
研究2：西地那非和多沙唑嗪
一項(xiàng)雙周期交叉單劑量口服50mg西地那非或安慰劑的試驗(yàn)納入20名患良性前列腺增生的健康男性。受試者至少連續(xù)14天服用多沙唑嗪，之后同時(shí)服用50mg西地那非或安慰劑。多沙唑嗪劑量為4mg（17名）或8mg（3名）。受試者平均年齡為63.9歲。
20名受試者服用50mg西地那非，但只有19名服用安慰劑。一名患者因?yàn)槌霈F(xiàn)低血壓不良事件而終止了試驗(yàn)，該患者在試驗(yàn)期間服用一種強(qiáng)力擴(kuò)血管劑米諾地爾。
19名服用西地那非或安慰劑的受試者，扣除安慰劑后收縮壓基線（95％CI）平均最大降低值如下：
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同時(shí)服用50mg西地那非或安慰劑加多沙唑嗪的受試者，直立收縮壓相對(duì)基線的平均變化值如圖2所示。
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圖2 平均直立收縮壓的基線值變化
血壓測(cè)量的時(shí)間點(diǎn)與多沙唑嗪的第一個(gè)試驗(yàn)一致。有2名受試者的直立收縮壓<85mmHg。這2名受試者被報(bào)告發(fā)生中度不良反應(yīng)事件，服用50mg西地那非1小時(shí)后出現(xiàn)低血壓，約7.5小時(shí)緩解。有1名受試者服用50mg西地那非后直立收縮壓的基線降低值>30mmHg，另1名受試者服用50mg西地那非或安慰劑后直立收縮壓的基線降低值均>30mmHg。未見與血壓可能相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的報(bào)告。沒有暈厥報(bào)告。
研究3：西地那非和多沙唑嗪
一項(xiàng)三周期交叉單劑量口服100mg西地那非或安慰劑的試驗(yàn)納入20名患良性前列腺增生的健康男性。第一周期試驗(yàn)，受試者至少連續(xù)14天服用多沙唑嗪（開放式標(biāo)簽），之后同時(shí)服用50mg單劑量西地那非及多沙唑嗪。如果受試者未能完成第一劑量周期則終止試驗(yàn)。如果受試者順利完成之前的多沙唑嗪相互作用試驗(yàn)且未出現(xiàn)明顯血液動(dòng)力學(xué)不良事件則跳過劑量第一周期。劑量第一周期后服用多沙唑嗪至少7天，之后服用100mg西地那非或安慰劑并同時(shí)服用多沙唑嗪4mg（14名）或8mg（6名）。受試者平均年齡為66.4歲。
共篩選25名受試者。在第一周期研究時(shí)終止2名，1名未通過劑量預(yù)篩選試驗(yàn)，另1名在服用50mg西地那非30分鐘后出現(xiàn)中等不良事件—癥狀性低血壓。最終參與試驗(yàn)的20名受試者，其中13名順利完成第一周期試驗(yàn)，7名順利完成之前的多沙唑嗪試驗(yàn)（使用50mg的西地那非）
20名服用100mg西地那非或安慰劑的受試者，扣除安慰劑后收縮壓基線（95％CI）平均最大降低值如下：
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同時(shí)服用100mg西地那非或安慰劑加多沙唑嗪的受試者，直立收縮壓相對(duì)基線的平均變化值如圖3所示。
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圖3平均直立收縮壓的基線值變化
血壓測(cè)量的時(shí)間點(diǎn)與多沙唑嗪的前述試驗(yàn)一致。有3名受試者的直立收縮壓<85mmHg。這3名受試者均在服用100mg西地那非后出現(xiàn)輕度不良事件，在直立收縮壓降低的同時(shí)伴隨血管擴(kuò)張和頭暈?zāi)垦?。?名受試者服用100mg西地那非后直立收縮壓的基線降低值>30mmHg，1名受試者服用安慰劑后直立收縮壓的基線降低值>30mmHg，1名受試者服用100mg西地那非或安慰劑后直立收縮壓的基線降低值均>30mmHg。未見與血壓可能相關(guān)的嚴(yán)重不良事件的報(bào)告，有1名報(bào)告服用50及100mg西地那非時(shí)均出現(xiàn)中等程度的血管擴(kuò)張。沒有暈厥報(bào)告。
與抗高血壓藥同時(shí)服用時(shí)西地那非對(duì)血壓的影響
西地那非100mg與氨氯地平5mg或10mg一起口服，對(duì)高血壓患者，臥位收縮壓和舒張壓平均降低8mmHg和7mmHg。
與酒精同時(shí)服用時(shí)西地那非對(duì)血壓的影響
健康志愿者平均最大血漿酒精濃度為0.08％時(shí)，50mg西地那非不影響酒精（0.5/kg）對(duì)健康志愿者（平均最大血液酒精含量為0.08％）的降壓作用。酒精單用時(shí)收縮壓最大降低17.4mmHg，而與西地那非合用時(shí)最大降低18.5mmHg。酒精單用時(shí)舒張壓最大降低11.1mmHg，而與西地那非合用時(shí)最大降低17.2mmHg。未見體位性頭暈或直立性低血壓的報(bào)告。該實(shí)驗(yàn)未考察西地那非最大推薦劑量100mg。

藥理作用
西地那非是一種環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）的選擇性抑制劑。
在性刺激過程中，陰莖勃起的生理機(jī)制包括陰莖海綿體內(nèi)一氧化氮（NO）的釋放。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致cGMP水平增高，使得海綿體內(nèi)平滑肌松弛，血液流入。西地那非通過抑制海綿體內(nèi)分解cGMP的PDE5從而增強(qiáng)NO的作用，故對(duì)離體人海綿體無直接松弛作用。當(dāng)性刺激引起局部NO釋放時(shí)，西地那非抑制PDE5可增加海綿體內(nèi)cGMP 水平，松弛平滑肌，血液流入海綿體。在沒有性刺激時(shí)，推薦劑量的西地那非不起作用。
體外試驗(yàn)顯示，西地那非對(duì)PDE5具有選擇性。它對(duì)PDE5的作用遠(yuǎn)比對(duì)其他已知的磷酸二酯酶強(qiáng)（是對(duì)PDE6作用的10倍，對(duì)PDE1作用的80多倍，對(duì)PDE2、PDE3、PDE4、PDE7、PDE8、PDE9、PDE10、PDE11作用的700多倍）。西地那非對(duì)PDE5的選擇性大約為對(duì)PDE3的4000倍，后者參與調(diào)節(jié)心肌收縮力。西地那非對(duì)PDE5的作用僅是對(duì)PDE6作用的10倍。PDE6是存在于視網(wǎng)膜中的一種酶，與視網(wǎng)膜的光轉(zhuǎn)化通路有關(guān)。西地那非對(duì)PDE6的選擇性相對(duì)較低是它在高劑量或高血漿濃度時(shí)出現(xiàn)色覺異常的原因。
除人海綿體平滑肌外，PDE5也存在于血小板、血管和內(nèi)臟平滑肌以及骨骼肌、大腦、心臟、肝臟、腎臟、肺臟、胰腺、前列腺、膀胱、睪丸和精囊中。西地那非對(duì)這些組織中PDE5的抑制，可能是其增強(qiáng)一氧化氮的抗血小板聚集作用（體外試驗(yàn)）、抑制血小板血栓形成以及舒張外周動(dòng)靜脈（體內(nèi)試驗(yàn)）的基礎(chǔ)。
毒理研究
遺傳毒性：細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、中國倉鼠卵巢細(xì)胞致突變?cè)囼?yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：雌雄大鼠分別連續(xù)36天和102天給予西地那非60mg/kg/天（該劑量下雄性大鼠AUC約為臨床上男性AUC的25倍以上），未見生殖毒性。健康志愿者單劑口服西地那非100mg后，精子的活動(dòng)力和形態(tài)未受影響。胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)顯示，大鼠和兔給予西地那非200mg/kg/天（按體表面積換算，分別約為50kg受試者人最大推薦劑量（MRHD）的16倍和32倍），未見致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，大鼠連續(xù)36天給藥，未觀察到臨床不良反應(yīng)的劑量水平（NOAEL）為30mg/kg/天（按體表面積換算，約為50kg受試者M(jìn)RHD的2倍）。
致癌性：雌性和雄性大鼠連續(xù)24個(gè)月給予西地那非，未見致癌性。該致癌試驗(yàn)劑量下，大鼠體內(nèi)的游離藥物及其主要代謝產(chǎn)物的AUCs分別約為男性受試者服用MRHD（100mg/人）時(shí)的20倍和38倍。小鼠連續(xù)18-21個(gè)月給予西地那非10mg/kg/天（小鼠最大耐受劑量，按體表面積換算，約為50kg受試者M(jìn)RHD的0.4倍），未見致癌性。

枸櫞酸西地那非片口服后吸收迅速，絕對(duì)生物利用度約為41％（25-63％）。其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在推薦劑量范圍內(nèi)與劑量成比例。消除以肝臟代謝為主（細(xì)胞色素P450同功酶3A4途徑），生成一有活性的代謝產(chǎn)物，其性質(zhì)與西地那非近似。細(xì)胞色素P450同功酶3A4（CYP4503A4 ）的強(qiáng)效抑制劑（如紅霉素、酮康唑、伊曲康唑）以及細(xì)胞色素P450（CYP450）的非特異性抑制物如西咪替丁與西地那非合用時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致西地那非血漿水平升高（見[用法用量]）。西地那非及其代謝產(chǎn)物的消除半衰期約為4小時(shí)。
健康男性志愿者單劑口服西地那非100 mg后，平均血藥濃度如圖4：
圖4 健康男性志愿者平均血漿西地那非濃度
吸收和分布：
枸櫞酸西地那非片吸收迅速?？崭?fàn)顟B(tài)下口服30至120分鐘 （中位值60分鐘）后達(dá)到血漿峰濃度（Cmax ）。在與高脂肪飲食同服時(shí)，吸收速率降低，達(dá)峰時(shí)間（Tmax）平均延遲60分鐘，Cmax平均下降29％。但吸收程度未受顯著影響（AUC下降11％）。西地那非濃度為3.5 nM 時(shí)對(duì)人PDE5 酶活性的體外抑制率達(dá)50％。在人體中，單劑口服100 mg 西地那非后，平均最大游離血漿西地那非濃度約為18 ng/mL 或38 nM。西地那非的平均穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）為105升，說明其在組織中有分布。西地那非及其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物（N－去甲基化物）均有大約96％與血漿蛋白結(jié)合。蛋白結(jié)合率與藥物總濃度無關(guān)。據(jù)健康志愿者服藥90分鐘后精液檢查的結(jié)果，可推知患者服藥后精液中西地那非的量不足服藥劑量的0.001％。
代謝和排泄：
西地那非主要通過肝臟的微粒體酶細(xì)胞色素P4503A4（主要途徑）和細(xì)胞色素P4502C9（次要途徑）清除。主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是西地那非的N－去甲基化物，后者將被進(jìn)一步的代謝。N－去甲基代謝產(chǎn)物具有與西地那非相似的PDE選擇性，在體外，它對(duì)PDE5的作用強(qiáng)度約為西地那非的50％。此代謝產(chǎn)物的血漿濃度約為西地那非的40％，故西地那非的藥理作用大約有20％來自于其代謝產(chǎn)物。N-去甲基化代謝產(chǎn)物被進(jìn)一步代謝，其終末半衰期約為4 小時(shí)。
西地那非的全身清除率為41 L/h，終末半衰期為3-5 小時(shí)?？诜蜢o脈給藥后，西地那非主要以代謝產(chǎn)物的形式從糞便中排泄（約為口服劑量的80％），一小部分從尿中排泄（約為口服劑量的13％）。通過人群藥代動(dòng)力學(xué)研究得到的患者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值和健康志愿者相似。
特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)
老年人：健康老年志愿者（≥65歲）的西地那非清除率降低，西地那非及其活性N-去甲基代謝產(chǎn)物的藥時(shí)曲線下面積（AUC）分別比年輕健康志愿者（18～45歲）約高84％和107％?？紤]到年齡差異對(duì)血漿蛋白結(jié)合的影響，游離的（未與血漿蛋白結(jié)合）西地那非及其活性N-去甲基代謝產(chǎn)物的AUC相應(yīng)地分別增加45％和57％。在枸櫞酸西地那非片臨床研究的所有受試者中，18％年齡為65 歲及以上，2％為75 歲及以上。在老年（年齡> 65 歲）和年輕（年齡＜ 65 歲）的受試者之間，未觀測(cè)到安全性或有效性存在整體差異。
腎臟損害：有輕度（肌酐清除率＝50～80ml/min）和中度（肌酐清除率＝30～49 ml/min）腎損害的志愿受試者，單劑口服西地那非50 mg的藥代動(dòng)力學(xué)沒有改變。重度腎損害（肌酐清除率≤30 ml/min）的志愿受試者，西地那非的清除率降低，與無腎臟受損的同年齡組志愿者相比，藥時(shí)曲線下面積（AUC）(100％)和Cmax (88％)幾乎加倍。
另外，與腎功能正常的受試者相比，西地那非N-去甲基代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax在重度腎損害的受試者中顯著提高，分別增加200％和79％。
肝臟損害：肝損害（Child－Pugh分級(jí)A級(jí)和B級(jí)）志愿受試者的西地那非清除率降低，與同年齡組無肝損害的志愿者相比，AUC和 Cmax分別增高84％和47％。重度肝功能損害患者（Child－Pugh分級(jí)C級(jí)）的西地那非藥代動(dòng)力學(xué)尚未進(jìn)行研究。
因此，年齡65歲以上、肝功能損害、嚴(yán)重腎功能損害會(huì)導(dǎo)致血漿西地那非水平升高。這類患者的起始劑量以25 mg為宜（見[用法用量]）。