本品活性成份：美阿沙坦鉀。
化學(xué)名稱：(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基 2-乙氧基-1-{[2‘-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-]甲基}-1 H-苯并咪唑-7-羧酸酯鉀鹽
化學(xué)結(jié)構(gòu)式:
分子式：C30H23KN408
分子量：606.62

*(1)推薦劑量 *
本品推薦的起始劑量為 40 mg，每日 1 次。對于在較低劑量下血壓控制不佳的患者，最大劑量可增加至 80 mg，每日 1 次。
如果本品單藥治療無法充分控制血壓，可與其他抗高血壓藥物聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)血壓降低，包括利尿劑(如氯噻酮和氫氯噻嗪)和鈣離子通道阻滯劑(見
[禁忌]、[警告和注意事項(xiàng)]、[藥物相互作用]和[藥理毒理]。
本品可與食物同服或單獨(dú)服用。

*（1）激活腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS) *
對于血管張力和腎功能主要依賴于 RAAS 活性的患者(如充血性心力衰竭、重度腎功能損傷或腎動脈狹窄患者), 接受影響該系統(tǒng)的藥物治療(如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑)與急性低血壓、氮質(zhì)血癥、少尿或罕見急性腎衰竭相關(guān)。使用本品無法排除類似影響的可能性。
伴重度腎功能損傷、充血性心力衰竭或腎動脈狹窄的高血壓患者應(yīng)慎用本品, 因?yàn)樯袩o本品用于這些患者的經(jīng)驗(yàn)(見[用法用量]和[藥代動力學(xué)])。
對于伴有缺血性心肌病或缺血性腦血管病的患者而言, 血壓過度降低會導(dǎo)致心肌梗死或卒中。
*(2)RAAS 雙重阻斷 *
有證據(jù)表明，聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑或阿利吉侖可增加低血壓、高鉀血癥和腎功能降低(包括急性腎衰竭)的風(fēng)險。所以不推薦聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑或阿利吉侖以雙重阻斷 RAAS(見[藥物相互作用])。如果認(rèn)為雙重阻斷治療是絕對必要的，必須在專家監(jiān)督下進(jìn)行，并對腎功能、電解質(zhì)和血壓進(jìn)行密切監(jiān)測。
在糖尿病腎病患者中不能同時使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。
*(3)腎移植 *
目前尚無在近期接受過腎移植的患者中使用本品的經(jīng)驗(yàn)。
(4)肝功能損傷
因?yàn)樵谳p度至中度肝功能損傷患者中使用本品的經(jīng)驗(yàn)有限，建議對其進(jìn)行密切監(jiān)測，并考慮將 20 mg 作為起始劑量(見[藥代動力學(xué)])。
尚未在重度肝功能損傷患者中研究本品，因此不推薦該人群使用本品。
(5)血容量和/或鹽不足患者的低血壓
對于伴有明顯血容量和/或鹽不足的患者(如伴有嘔吐、腹瀉或服用高劑量利尿劑的患者)，開始本品治療后可能會發(fā)生癥狀性低血壓。應(yīng)在給予本品前糾正血容量和/或鹽不足，或在密切醫(yī)療監(jiān)護(hù)下開始治療，并考慮以 20 mg 作為起始劑量。
*（6）原發(fā)性醛固酮增多癥 *
原發(fā)性醛固酮增多癥患者通常對通過抑制 RAAS 起作用的抗高血壓藥物無應(yīng)答。因此，不推薦該類患者使用本品。
*（7）高鉀血癥 *
基于影響 RAAS 的其他藥物的使用經(jīng)驗(yàn)，本品與保鉀利尿劑、鉀補(bǔ)充劑、含鉀鹽替代品或其他可能使血鉀水平升高的藥物如肝素)聯(lián)合使用可能導(dǎo)致高血壓患者的血鉀水平升高(見[藥物相互作用])。在老年患者、腎功能不全患者、糖尿病患者和/或伴有其他合并癥的患者中，高鉀血癥(可能致死)風(fēng)險升高。應(yīng)酌情監(jiān)測血鉀水平。
*(8)主動脈瓣和二尖瓣狹窄、梗阻性肥厚型心肌病 *
患有主動脈瓣或二尖瓣狹窄或肥厚梗阻型心肌病(HOCM)的患者使用本品時應(yīng)特別謹(jǐn)慎。
*(9)妊娠期 *
妊娠期不得使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。除非認(rèn)為必須繼續(xù)使用血管緊張素受體拮抗劑治療，否則計劃妊娠的患者應(yīng)換用其他已確定可在妊娠期安全使用的抗高血壓藥物治療。診斷為妊娠后，應(yīng)馬上停用血管緊張素Ⅱ受體
拮抗劑治療，若適用，應(yīng)開始其他藥物治療(見禁忌和孕婦及哺乳期婦女用藥) 。
*(10)鋰劑 *
和其他血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑一樣，不建議聯(lián)合使用鋰劑和本品(見藥物相互作用)。
*(11)腎功能損傷 *
輕度或中度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量。
當(dāng)本品用于腎功能不全患者時，應(yīng)考慮定期監(jiān)測血鉀和肌酐水平，監(jiān)測腎功能損傷患者的腎功能惡化情況。在這些患者中應(yīng)該仔細(xì)滴定本品，并全面監(jiān)測血壓。中度至重度腎功能損傷的患者更可能報告異常高的血清肌酐值。
伴重度腎功能損傷和終末期腎病的高血壓患者應(yīng)慎用本品因?yàn)樯袩o本品用于這些患者的經(jīng)驗(yàn)(見警告和注意事項(xiàng)和藥代動力學(xué))血液透析無法將阿齊沙坦從體循環(huán)中清除。
*(12)腎動脈狹窄 *
腎動脈狹窄患者的腎功能可能惡化。
其他影響腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的藥物，即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可能會增加雙側(cè)腎動脈狹窄或孤立腎伴動脈狹窄患者的血尿素和血清肌酐。在單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄患者使用 ACE 抑制劑研究中，報告了血清肌酐或血尿素氮升高。在單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄患者中沒有長期使用本 品，但可能會有類似的結(jié)果。
(13)黑人人群
與其他血管緊張素Ⅱ受體(AT1)拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑相似，本品對黑人人群單藥治療的血壓下降幅度較小，但無需調(diào)整劑量(見臨床試驗(yàn))。因此，可能需要更頻繁地上調(diào)本品劑量和進(jìn)行聯(lián)合治療，以控制患者血壓。
*(14)對駕駛車輛和操作機(jī)器能力的影響 *
美阿沙坦對駕駛車輛和操作機(jī)器能力無影響或影響可忽略。然而應(yīng)考慮偶爾可能會發(fā)生頭暈或疲勞。

*(1)孕婦 *
本品不應(yīng)在妊娠期中使用。當(dāng)檢測到妊娠時，應(yīng)盡快停用本品。直接作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物在妊娠中期和晚期給予孕婦時可能會導(dǎo)致胎兒和新生兒發(fā)病和死亡。尚沒有在孕婦中使用本品的數(shù)據(jù)。
發(fā)現(xiàn)妊娠時，盡快停止本品給藥。若適用，應(yīng)開始其他藥物治療。
已知妊娠中期和妊娠晚期暴露于血管緊張素 l 受體抗劑會誘導(dǎo)人類胎兒毒性(腎功能降低、羊水過少、顱骨骨化遲緩)新生兒毒性(腎衰竭、低血壓、高鉀血癥)。
如從妊娠中期開始暴露于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，則建議超聲檢查腎功能和顱骨。
密切監(jiān)測母體使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的嬰兒，觀察是否發(fā)生低血壓。
(2)哺乳期婦女
應(yīng)決定是否停止哺乳或停止使用本品。
由于尚無哺乳期婦女使用本品的信息，因此不建議該人群使用本品，最好是選擇已確定安全性更佳的其他治療，尤其是在哺乳新生兒或早產(chǎn)兒期間。
(3)育齡期婦女
尚無本品對人生育力影響的數(shù)據(jù)。非臨床研究表明阿齊沙坦似乎不會影響雄性或雌性大鼠的生育力(見藥理毒理)。

*以下數(shù)據(jù)來源于國外臨床試驗(yàn) *
在 7 項(xiàng)雙盲對照研究中，對總計 5，941 例患者(672 例接受本品治療，801 例接受安慰劑治療，1，468 例接受活性對照藥治療)進(jìn)行了評估?？傮w而言，51％ 的患者為男性，26％ 的患者 ≥ 65 歲(5％≧75 歲)；67％ 為白人，19％ 為黑人。
在兩項(xiàng)為期 6 周的隨機(jī)、雙盲研究中，將本品與安慰劑和活性對照藥進(jìn)行了比較。下表基于通過動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)確定的 24 小時平均血壓以及診室血壓測定值(谷值)列出了 2 項(xiàng)研究中相較于安慰劑的血壓降低效果。此外，和最高批準(zhǔn)劑量奧美沙坦酯和纈沙坦相比，本品 80 mg 可顯著降低 SBP。
在這兩項(xiàng)研究中，臨床重要的和最常見的不良事件包括頭暈、頭痛和血脂異常。本品、奧美沙坦酯和纈沙坦，頭暈的發(fā)生率分別為 3.0％、3.3％ 和 1.8％，頭痛分別為 4.8％、5.5％ 和 7.6％，血脂異常分別為 3.5％、2.4％ 和 1.1％。
在用纈沙坦或雷米普利作為活性對照的研究中，本品在長期治療期間保持降血壓效果。本品組咳嗽的發(fā)生率(1.2％)低于雷米普利組(8.2％)。
本品的降壓效果發(fā)生在給藥最初 2 周內(nèi)，4 周時達(dá)最大效果。本品的降壓效果在 24 小時給藥間期內(nèi)同樣得以維持。經(jīng)安慰劑校正的 SBP 和 DBP 谷峰比約為 80％ 或更高。
治療 6 個月后，突然停止本品治療后未觀察到反彈效應(yīng)。
在老年患者和年輕患者之間未觀察到安全性或有效性的總體差異，但不排除某些老年患者對藥物有較高敏感性(見用法用量)。與其他血管緊張
素受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑一樣，黑人患者(通常是低腎素
人群)的降壓效果較低。
與其他抗高血壓藥物單藥治療相比，本品 40 mg 和 80 mg 與鈣離子通道阻滯劑(氨氯地平)或噻嗪類利尿劑(氯噻酮)聯(lián)合給藥可導(dǎo)致額外的血壓降低。至于包括頭暈、低血壓和血清肌酐水平升高在內(nèi)的劑量依耐性不良事件的發(fā)生率，本品與利尿劑聯(lián)合給藥高于本品單藥治療；至于低鉀血癥的發(fā)生率，本品與利尿劑聯(lián)合給藥則低于利尿劑單藥治療。
本品對于死亡率和心血管發(fā)病率以及靶器官損傷的有益效應(yīng)目前尚不清楚。
*以下數(shù)據(jù)來源于中國臨床試驗(yàn) *
一項(xiàng)中國原發(fā)性高血壓受試者參加的 8 周雙盲隨機(jī)試驗(yàn)中，將本品的有效性和安全性與纈沙坦做了對比。在 612 名受試者中不論是從總體來看還是針對各個治療組，45 至 64 歲受試者均為 69％ 左右。約 21％ 的受試者 65 歲或以上，約 1.5％ 的受試者 75 歲或以上。總的來說，約 58％ 的受試者是男性。各
治療組的其他人口統(tǒng)計學(xué)資料和基線特征總體相差不大。
主要終點(diǎn)是第 8 周診室坐位收縮壓(SBP)谷值較基線的變化。兩個本品治療
組相對于纈沙坦組差異的 95％Cl 上限低于非劣效性閾值 1.5mmg；兩個本品治療組與纈沙坦 160 mg 相比均表現(xiàn)出非劣效性，SBP 降幅差異均具有統(tǒng)計顯著性。此外，本品 80 mg 組在降低診室坐位收縮壓谷值 SBP 方面的效果優(yōu)于纈沙坦 160 mg 療法。
*第 8 周診室血壓谷值坐位 SBP 較基線的變化(mmHg) *
使用 LOCF 和觀察病例數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，基于 P 與基于 FAS 的有效性結(jié)果相似。
此外，對于第 8 周診室坐位舒張壓谷值，本品 80 mg 療法與纈沙坦相比在 LS 均值較基線的改變方面表現(xiàn)出了顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(-2.8 mmHg，p<0.01)。第 8 周時，對于診室 SBP(<140 mmHg 和/較基線降幅 ≥ 20mmg)和
診室 DBP(<90 mmHg 和/或較基線降幅 ≥ 10mHg)，本品與纈沙坦治療組中的應(yīng)答者百分比相似。第 8 周時本品與纈沙坦治療組中達(dá)到預(yù)定目標(biāo)血壓的受試者百分比也相似。
亞組分析中，受試者(N = 257)進(jìn)行了 24 小時動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)，使用觀察病例數(shù)據(jù)得到的第 8 周自基線變化結(jié)果表明 ABPM SBP 和 DBP 均表現(xiàn)出了具有統(tǒng)計顯著性的總體治療效果(兩項(xiàng)比較的 p 值均 ≤ 0.001)。與纈沙坦組相
比，兩個本品治療組第 8 周時在 24 小時平均 ABPM SBP 和 DBP 的 LS 平均值 自基線的變化均顯示出具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(各項(xiàng)比較的 p 值均小于 0.05)。本品組 24 小時動態(tài)平均 SBP 和 DBP 的下降均顯著優(yōu)于纈沙坦 160 mg 組，本品 40 mg 組和 80 mg 組比纈沙坦 160 mg 組 24 h-SBP 更多降低 5.3 和 7.6 mmHg，本品 40 mg 組和 80 mg 組比纈沙坦 160 g 組 24 h-SBP 更多降低 3.4 和 5.5 mmHg。
在該項(xiàng)研究中，TEAE 的發(fā)生率在不同治療組之間相差不大，612 名受試者中有 336 名受試者(54.9％)至少發(fā)生過 1 次 TEAE，其中，本品 40 mg 組、本品 80 mg 組和纈沙坦 160 mg 組的對應(yīng)受試者人數(shù)分別為 105 名受試者(52.8％)、118 名受試者(56.5％)和 113 名受試者(55.4％)。

遺傳毒性
美阿沙坦、阿/齊沙坦及其主要人體代謝產(chǎn)物 M-的 Ames 試驗(yàn)、中國倉鼠卵
巢細(xì)胞正向基因突變試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤(tk)試驗(yàn)、程序外 DNA 合成試驗(yàn)以及
小鼠或大鼠骨髓微核試驗(yàn)均為陰性。中`國倉鼠肺細(xì)胞遺傳毒性試驗(yàn)中，美
阿沙坦及 M-在無代謝激活時，可引起染色體結(jié)構(gòu)畸變；阿齊沙坦在有或
無代謝激活時，結(jié)果均為陽性。
*生殖毒性 *
雄性或雌性大鼠經(jīng)口給予美阿沙坦達(dá) 1000 mg/kg/天(6000 mg/m2，按 mg/
m2計，約相當(dāng)于臨床最大推薦劑量[MRHD，80 mg 美阿沙坦/天]的 122 倍)，未見對生育力的影響。人體代謝產(chǎn)物 M-Ⅱ劑量達(dá) 3000 mg/kg/天時，未見對大鼠生育力的影響。
大鼠妊娠期或哺乳期經(jīng)口給予美阿沙坦 MRHD 的 1.2 倍劑量(按 mg/m2計)時，可見對子代存活率、門齒萌出、腎盂擴(kuò)張和積水的影響。妊娠大鼠經(jīng)
口給藥達(dá) 1000 mg 美阿沙坦/kg/天(按 mg/m2，相當(dāng)于 MRHD 的 122 倍)，
或妊娠兔經(jīng)口給藥 50 mg 美阿沙坦/kg/天(按 mg/m2計，相當(dāng)于 MRHD 的 1.2
倍)，未見致畸性。人體代謝產(chǎn)物 M-給藥劑量達(dá) 3000 mg/kg/天時未見致畸性。
阿齊沙坦可透過胎盤屏障，可通過乳汁分泌。
*致癌性 *
美阿沙坦 Tg.rasH2 轉(zhuǎn)基因小鼠 26 周致癌性試驗(yàn)和大鼠 2 年致癌性試驗(yàn)結(jié)果
未見致癌性。最高劑量(小鼠試驗(yàn)為 450 mg 美阿沙坦/kg/天，大鼠試驗(yàn)為 600 mg 美阿沙坦/kg/天)時，阿齊沙坦的暴露量相當(dāng)于 MRHD 時平均暴露量的 12 倍(小鼠)和 27 倍(大鼠)。
人體代謝產(chǎn)物 M-Ⅱ Tg.rasH2 轉(zhuǎn)基因小鼠 26 周致癌性試驗(yàn)和大鼠 2 年致癌性試驗(yàn)結(jié)果未見致癌性。最高劑量(小鼠試驗(yàn)為 8000mgM-Ⅱ/kg/天[雄性]，11
000mgM-Ⅱ/kg/天[雌性]，大鼠試驗(yàn)為 100mgM-Ⅱ/kg/天[雄性]，3000m
gM-Ⅱ/kg/天[雌性])時，M-Ⅱ的暴露量相當(dāng)于 MRHD 時平均暴露量的 30 倍(小
鼠)和 7 倍(大鼠)。

根據(jù)國外文獻(xiàn)報道：
口/服給藥后，美阿沙坦在胃腸道中和/或吸收期間快速水解成活性代謝物阿
齊沙坦?；隗w外研究，羧甲烯丁烯羥酸內(nèi)酯酶參與了腸道和肝臟的水
解。此外，血漿`酯酶參與了美阿沙坦水解為阿齊沙坦。
吸收
基于阿齊沙坦的血藥濃度，估計美阿沙坦的絕對生物利用度約為 60％。口服美阿沙坦后，1.5-3 h 內(nèi)阿齊沙坦達(dá)到血藥峰濃度(Cmax）。食物并不影響阿齊沙坦的生物利用度(見用法用量）。
分布
阿齊沙坦的分布容積約為 16L。阿齊沙坦能與血漿蛋白(主要是血清白蛋
白)高度結(jié)合(>99％)。當(dāng)阿齊沙坦血藥濃度達(dá)到推薦劑量范圍以上時，蛋
白結(jié)合率恒定。
生物轉(zhuǎn)化
阿齊沙坦有兩種主要代謝產(chǎn)物。一種是代謝產(chǎn)物 M-Ⅱ，這是主要代謝產(chǎn)物，通過 O-脫烷基化作用在血漿中形成；另一種是代謝產(chǎn)物 M-Ⅰ，這是次要代謝產(chǎn)物，通過脫羧基作用形成。在人類中對主要和次要代謝產(chǎn)物的全身暴露分別約為阿齊沙坦的 50％ 和<1％。M-Ⅰ和 M-Ⅱ?qū)γ腊⑸程沟乃幚韺W(xué)活
性沒有貢獻(xiàn)。阿齊沙坦代謝的主要酶為 CYP2C9。
消除
口服給予14C-標(biāo)記的美阿沙坦后，在糞便和尿液中分別回收到放射性物質(zhì)
約 55％ 和 42％，有 15％ 以阿齊沙坦的形式排泄在尿液中。阿齊沙坦的消除半
衰期約為 11 小時，腎清除率約為 2.3 ml/min 在 5 天內(nèi)達(dá)到阿齊沙坦的穩(wěn)態(tài)
水平，并且在每天 1 次重復(fù)給藥后藥物在血漿中未發(fā)生蓄積。
*線性 *
確定了美阿沙坦在以 20 mg 至 320 mg 的單劑量或多劑量給藥后的阿齊沙坦
暴露的劑量比例呈線性關(guān)系。
*特定患者組的特征 *
兒童人群
尚未在 18 歲以下兒童中研究美阿沙坦的藥代動力學(xué)特征。
*老年人群 *
在年輕(18-45 歲)和老年(65-85 歲)患者中，美阿沙坦的藥代動力學(xué)無顯著性
差異。
腎功能損傷
在輕度、中度和重度腎功能損傷患者中，阿齊沙坦的總暴露量(AUC)分別升高 30％、25％ 和 95％。在接受透析的終末期腎病患者中未觀察到升高
(5％)。但是，尚無重度腎功能損傷或終末期腎病患者的臨床經(jīng)驗(yàn)(見用法用量)。血液透析無法將阿^齊沙坦從體循環(huán)中清除。
肝功能損傷
輕度(Child-Pugh-A)或中度(Child-Pugh-B)肝功能損傷受試者接受本品給藥
長達(dá) 5 天導(dǎo)致阿齊沙坦暴露略微增加(AUC 增加 1.3-1.6 倍，見用法用量)。尚未在重度肝功能損傷患者中進(jìn)行本品研究。
性別
美阿沙坦的藥代動力學(xué)在男性和女性受試者中并無顯著性差異。無需根據(jù)性別調(diào)整劑量。
種族
美阿沙坦的藥代動力學(xué)在黑人和白人人群中并無顯著性差異。無需根據(jù)人種調(diào)整劑量。