本品活性成分為磺達(dá)肝癸鈉。
化學(xué)名稱(chēng)：甲基O-(2-脫氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脫氧-3，6-O-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2-O-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脫氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖苷十鈉鹽。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C31H43N3Na10O49S8
分子量：1728
輔料：氯化鈉，注射用水，鹽酸，氫氧化鈉。

接受重大骨科手術(shù)的患者
磺達(dá)肝癸鈉的推薦劑量為2.5mg，每日一次，手術(shù)后皮下注射給藥。
首次給藥時(shí)間不應(yīng)早于外科手術(shù)后6小時(shí)，并且只有在已經(jīng)確定止血后才能給藥。
治療應(yīng)持續(xù)直至靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)已減少，通常直至患者起床走動(dòng)，至少術(shù)后5至9天。經(jīng)驗(yàn)顯示：在接受髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)的患者中，靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)至術(shù)后9天以上。在這些患者中，應(yīng)延長(zhǎng)預(yù)防使用磺達(dá)肝癸鈉的時(shí)間，需再增加24天。
不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）的治療
磺達(dá)肝癸鈉的推薦劑量為2.5mg，每日一次，皮下注射給藥。作出診斷后應(yīng)盡早開(kāi)始治療，治療持續(xù)最長(zhǎng)為8天，如果不到8天出院則直至出院為止。
如果患者將接受經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)嘏R床實(shí)踐，并考慮到患者潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)，及距最后一次給予磺達(dá)肝癸鈉的時(shí)間，在術(shù)中使用普通肝素(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)。應(yīng)基于臨床判斷來(lái)確定拔除鞘管后再次皮下給予磺達(dá)肝癸鈉的時(shí)間。在主要的UA/NSTEMI臨床試驗(yàn)中，再次開(kāi)始使用磺達(dá)肝癸鈉治療均不早于鞘管拔除后2小時(shí)。
ST段抬高心肌梗死的治療（STEMI）
磺達(dá)肝癸鈉推薦劑量為2.5mg每日一次?；沁_(dá)肝癸鈉首劑應(yīng)靜脈內(nèi)給藥，隨后劑量通過(guò)皮下注射給藥。治療應(yīng)在診斷確立后盡早給藥，治療持續(xù)最長(zhǎng)為8天，如果不到8天出院則直至出院為止。
如果患者將接受非直接PCI術(shù)，應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)嘏R床實(shí)踐，并考慮到患者潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)，及距最后一次給予磺達(dá)肝癸鈉的時(shí)間，在術(shù)中使用普通肝素(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]部分)。應(yīng)基于臨床判斷來(lái)確定拔除鞘管后再次皮下給予磺達(dá)肝癸鈉的時(shí)間。在主要的STEMI臨床試驗(yàn)中，再次開(kāi)始使用磺達(dá)肝癸鈉治療均不早于鞘管拔除后3小時(shí)。
在ST段抬高心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死患者中，那些將接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)的患者中，如果可能的話(huà)，在手術(shù)前的24小時(shí)內(nèi)不應(yīng)該給予橫達(dá)肝癸鈉，可以在手術(shù)后48小時(shí)再次開(kāi)始給藥。
特殊人群
預(yù)防外科手術(shù)后的靜脈血栓栓塞
在接受重大骨科手術(shù)的患者中，年齡≥75歲和/或體重<50kg和／或腎功能損害即肌酐清除率范圍為20~50ml/min的患者應(yīng)嚴(yán)格遵守首次注射磺達(dá)肝癸鈉的時(shí)間。
磺達(dá)肝癸鈉首次給藥不應(yīng)早于手術(shù)后6小時(shí)，同時(shí)需已確定止血（見(jiàn)注意事項(xiàng)部分）。
腎功能損害
?靜脈血栓栓塞預(yù)防-
磺達(dá)肝癸鈉不應(yīng)該用于肌酐清除率<20ml／min的患者(見(jiàn)禁忌部分)。肌酐清除率為20~50ml／min的患者中，給藥劑量應(yīng)減少至1.5mg，每日一次(見(jiàn)注意事項(xiàng)和藥代動(dòng)力學(xué)部分)。輕度腎功能損害(肌酐清除率>50ml／min)患者不需要減少給藥劑量。
?不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI和STEMI）的治療
磺達(dá)肝癸鈉不應(yīng)該用于肌酐清除率<20ml／min的患者(見(jiàn)禁忌部分)。肌酐清除率>20ml／min的患者不需要減少給藥劑量。
肝臟損害-
不需要調(diào)整藥物劑量。嚴(yán)重肝功能損害的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用磺達(dá)肝癸鈉(見(jiàn)注意事項(xiàng)部分)。
兒科患者-
由于缺乏安全性和療效的有關(guān)資料，磺達(dá)肝癸鈉不建議使用于17歲以下的兒童。
給藥方法
?皮下給藥
磺達(dá)肝癸鈉通過(guò)皮下注射給藥，患者取臥位。給藥部位應(yīng)在腹壁左、右前外側(cè)位和左、右后外側(cè)位交替。為了避免藥品的損失，在使用預(yù)灌式注射器時(shí)，注射前不要排出其中的氣泡。注射針的全長(zhǎng)應(yīng)垂直插入由拇指和食指提起的皮膚皺折中，整個(gè)注射過(guò)程中應(yīng)維持皮膚皺折的存在。
?靜脈給藥（只有ST段抬高心肌梗死患者首劑使用）
靜脈給藥應(yīng)通過(guò)現(xiàn)有的靜脈通道直接給予或使用小容量(25ml或50ml)0.9％生理鹽水袋。為了避免藥品的損失，在使用預(yù)灌式注射器時(shí)，注射前不要排出其中的氣泡。靜脈通道在注射后應(yīng)使用生理鹽水進(jìn)行沖洗以保證所有藥品的給予。如果通過(guò)小容量輸液袋給藥，輸注時(shí)間應(yīng)在1至2分鐘內(nèi)。
其他的使用、處置指導(dǎo)見(jiàn)注意事項(xiàng)部分。

磺達(dá)肝癸鈉2.5mg的安全性已經(jīng)在下列研究中得到過(guò)評(píng)價(jià)：
- 3,595例接受下肢重大骨科手術(shù)的患者治療達(dá)9天；
- 327例接受髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)的患者在初始預(yù)防性治療1周后繼續(xù)使用3周；
- 1407例接受腹部外科手術(shù)的患者治療達(dá)9天；
- 425例有血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的患者接受治療達(dá)14天；
- 10,057例不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高心肌梗死急性冠狀動(dòng)脈綜合征的患者接受本品治療；
- 6,036例患者因ST段抬高心肌梗死急性冠狀動(dòng)脈綜合征接受本品治療。
根據(jù)系統(tǒng)器官分類(lèi)、發(fā)生頻率和適應(yīng)癥，不良反應(yīng)如下。發(fā)生頻率的定義為：很常見(jiàn)≥1／10；常見(jiàn)：≥1／100至<1／10；不常見(jiàn)：≥1／1,000至≤1／100；罕見(jiàn)：≥1／10,000至≤1／1,000；極罕見(jiàn)≤1／10,000。這些不良反應(yīng)應(yīng)根據(jù)外科和藥物治療背景進(jìn)行解釋。
臨床試驗(yàn)資料
感染
罕見(jiàn)：手術(shù)后傷口感染
血液和淋巴系統(tǒng)異常
常見(jiàn)：貧血、出血（不同部位，包括顱內(nèi)/腦內(nèi)和腹膜后出血的罕見(jiàn)病例）、紫癜
不常見(jiàn)：血小板減少癥、血小板增多癥、血小板異常、凝血障礙
免疫系統(tǒng)異常
罕見(jiàn)：過(guò)敏反應(yīng)
代謝和營(yíng)養(yǎng)異常
罕見(jiàn)：低鉀血癥
神經(jīng)系統(tǒng)異常
不常見(jiàn)：頭痛
罕見(jiàn)：焦慮、意識(shí)混亂、頭昏、嗜睡、眩暈
血管功能異常
罕見(jiàn)：低血壓
呼吸系統(tǒng)、胸腔以及縱膈異常
罕見(jiàn)：呼吸困難、咳嗽
胃腸道異常
不常見(jiàn)：惡心、嘔吐
罕見(jiàn)：腹痛、消化不良、胃炎、便秘、腹瀉
肝膽異常
不常見(jiàn)：肝功能異常、肝酶異常
罕見(jiàn)：膽紅素血癥
皮膚和皮下組織異常
不常見(jiàn)：皮疹、瘙癢、傷口分泌物
全身異常以及給藥部位狀況
常見(jiàn)：水腫
不常見(jiàn)：發(fā)熱
罕見(jiàn)：注射部位反應(yīng)、胸痛、下肢痛、疲勞、潮紅、暈厥
在其他研究中或上市后的經(jīng)驗(yàn)中，已經(jīng)報(bào)道的顱內(nèi)/腦內(nèi)以及后腹膜出血的病例很少見(jiàn)。
在急性冠狀動(dòng)脈綜合征研究項(xiàng)目中報(bào)道的不良事件與靜脈血栓栓塞癥防治中所鑒定的不良藥物反應(yīng)是一致的。
出血是不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死患者中較常報(bào)道的事件。在不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，使用磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素治療達(dá)9天時(shí)，裁定大出血事件的發(fā)生率分別2.1％（磺達(dá)肝癸鈉)和4.1％(依諾肝素)；在ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，使用磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素治療達(dá)9天時(shí)，根據(jù)修訂TLMI標(biāo)準(zhǔn)裁定的嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率分別為1.1％(磺達(dá)肝癸鈉)和1.40％(對(duì)照藥物[普通肝素／安慰劑]）。
在不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，最常報(bào)道的非出血性不良事件(在使用磺達(dá)肝癸鈉的患者中至少有1％的發(fā)生率)為頭疼、胸痛和心房顫動(dòng)。
在ST段抬高心肌梗死Ⅲ期研究中，最常報(bào)道的非出血性不良事件（在使用磺達(dá)肝癸鈉的患者中至少有1％的發(fā)生率)為心房顫動(dòng)、發(fā)熱、胸痛、頭痛、室性心動(dòng)過(guò)速、嘔吐和低血壓。

磺達(dá)肝癸鈉不能通過(guò)肌肉內(nèi)注射給予。
出血
出血風(fēng)險(xiǎn)增加的患者如先天性或獲得性出血異常(如血小板計(jì)數(shù)<50,000／mm3)、胃腸道活動(dòng)性潰瘍疾病以及近期顱內(nèi)出血或腦、脊髓或眼科手術(shù)后不久以及下列特殊的患者群中，與其他抗凝血藥相似，磺達(dá)肝癸鈉的使用應(yīng)謹(jǐn)慎。
對(duì)于靜脈血栓栓塞（VTE）的防治
其他能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物（除維生素K拮抗劑合并用藥治療VTE外）不應(yīng)與磺達(dá)肝癸鈉合并使用。這些藥物包括地西盧定(desirudin)、溶栓藥物、GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑、肝素、肝素類(lèi)似物或低分子肝素。必要時(shí)，應(yīng)根據(jù)[藥物相互作用]中的信息合并使用維生素K拮抗劑。其他抗血小板藥物(乙酰水楊酸，雙嘧達(dá)莫，苯磺保泰松，噻氧匹定或氯吡格雷)以及非甾體抗炎藥物應(yīng)謹(jǐn)慎使用。如果有必要合用，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。
預(yù)防術(shù)后VTE(磺達(dá)肝癸鈉首次注射給藥時(shí)機(jī))
應(yīng)嚴(yán)格遵循磺達(dá)肝癸鈉首次注射給藥時(shí)機(jī)。初始劑量應(yīng)不早于術(shù)后6小時(shí)，同時(shí)需已確定止血。術(shù)后6小時(shí)內(nèi)給藥與大出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，尤其是75歲以上、體重小于50kg或肌酐清除率小于50ml/min的腎功能損害患者。
對(duì)于不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死的治療
磺達(dá)肝癸鈉應(yīng)謹(jǐn)慎使用于那些正在同時(shí)接受其他能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物治療的患者(如GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑或溶栓劑)。
經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）以及導(dǎo)引導(dǎo)管血栓風(fēng)險(xiǎn)
在接受直接PCI進(jìn)行再灌注的ST段抬高心肌梗死患者中，不推薦在PCI術(shù)前和術(shù)中使用磺達(dá)肝癸鈉。類(lèi)似地，在不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死患者出現(xiàn)需要緊急血運(yùn)重建的危及生命的情況時(shí)，不推薦在PCI術(shù)前和術(shù)中使用磺達(dá)肝癸鈉。這些患者為難治性心絞痛或反復(fù)發(fā)作心絞痛伴動(dòng)態(tài)ST段改變的患者、心力衰竭、危及生命的心律失?；蜓鲃?dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者。
在接受非直接PCI的不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死患者中，不建議在PCI術(shù)中使用磺達(dá)肝癸鈉作為單一抗凝藥物，因此應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的臨床治療規(guī)范使用普通肝素(見(jiàn)用法用量部分)。
一項(xiàng)臨床試驗(yàn)比較了非直接PCI術(shù)中使用普通肝素（UFH）的兩種劑量方案：接受磺達(dá)肝癸鈉的治療的不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI）患者隨機(jī)接受“標(biāo)準(zhǔn)劑量普通肝素”（劑量中位值85U/kg）或\"低劑量普通肝素\"（劑量中位值50U/kg）。“普通肝素標(biāo)準(zhǔn)劑量”組和“普通肝素低劑量”組PCI圍手術(shù)期大出血的發(fā)生率分別為1.2％和1.4％（見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）。
臨床試驗(yàn)表明：與對(duì)照藥物相比，在PCI術(shù)期間使用磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)行抗凝治療的患者發(fā)生導(dǎo)引導(dǎo)管血栓的風(fēng)險(xiǎn)低但有所增加。不穩(wěn)定性心絞痛/能ST段抬高心肌梗死在接受非直接PCI術(shù)時(shí)的發(fā)生率為1.00％／0.3％(磺達(dá)肝癸鈉／依諾肝素)，ST段抬高心肌梗死在接受直接PCI時(shí)的發(fā)生率為1.2％／0％(磺達(dá)肝癸鈉／對(duì)照藥物)。接受磺達(dá)肝癸鈉治療的不穩(wěn)定型心絞痛/非ST段抬高心肌梗死患者在非直接PCI術(shù)期間，隨機(jī)接受“標(biāo)準(zhǔn)劑量”或“低劑量”的普通肝素治療方案，兩組的導(dǎo)管血栓發(fā)生率分別為0.1％和0.5％（見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）。
脊椎/硬膜外麻醉/脊椎穿刺
使用抗凝血藥同時(shí)進(jìn)行脊椎/硬膜外麻醉或脊椎穿刺時(shí)，可能發(fā)生導(dǎo)致長(zhǎng)期或永久癱瘓的硬膜外或脊椎血腫，手術(shù)后使用留置硬膜外導(dǎo)管或合并使用其他影響止血的藥品時(shí)，這些罕見(jiàn)事件的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)較高。
老年患者
老年患者出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。由于腎功能通常隨年齡增加而降低，老年患者可能因消除功能降低而導(dǎo)致磺達(dá)肝癸鈉的暴露增加(見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)部分)。磺達(dá)肝癸鈉在老年患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見(jiàn)用法用量部分)。
低體重患者
體重<50kg的患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加?；沁_(dá)肝癸鈉的消除隨體重減輕而減低?；沁_(dá)肝癸鈉在這些患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見(jiàn)用法用量部分)。
腎功能損害
已知磺達(dá)肝癸鈉主要通過(guò)腎臟排出。磺達(dá)肝癸鈉的血漿清除隨腎功能損害的嚴(yán)重程度而降低，并且與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。
在腎功能損害患者中，特別是肌酐清除率小于30ml／min者，發(fā)生大出血和靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)都增加。
●預(yù)防靜脈血栓栓塞-
肌酐清除率<50ml／min的患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加，應(yīng)謹(jǐn)慎使用(見(jiàn)用法用量、禁忌和藥代動(dòng)力學(xué)部分)。在肌酐清除率小于20ml／min的患者中使用磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防靜脈血栓的臨床數(shù)據(jù)有限。因此，在這些患者中，不推薦使用磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防靜脈血栓(參見(jiàn)用法用量，藥代動(dòng)力學(xué))。
●不穩(wěn)定性絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死的治療-
有關(guān)肌酐清除率為20至30ml／min的患者使用磺達(dá)肝癸鈉治療不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死的臨床數(shù)據(jù)有限。因此，醫(yī)生應(yīng)確定治療的益處是否超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)用法用量和禁忌部分）?；沁_(dá)肝癸鈉不推薦用于肌酐清除率小于20ml/min的患者。
嚴(yán)重肝功能受損
使用磺達(dá)肝癸鈉不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。然而，由于嚴(yán)重肝功能受損的患者存在凝血因子的缺乏而使出血風(fēng)險(xiǎn)增加，因此凝血酶原時(shí)間異常升高的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用磺達(dá)肝癸鈉(見(jiàn)用法用量部分)。
肝素誘發(fā)血小板減少癥的患者
磺達(dá)肝癸鈉不能與血小板因子4結(jié)合，也不與來(lái)自Ⅱ型肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（HIT）患者的血清發(fā)生交叉反應(yīng)。有HIT病史的患者應(yīng)慎用磺達(dá)肝癸鈉。尚未在II型肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者中進(jìn)行磺達(dá)肝癸鈉的療效和安全性研究，已經(jīng)收到在磺達(dá)肝癸鈉治療患者中出現(xiàn)肝素誘發(fā)血小板減少癥（HIT）的罕見(jiàn)自發(fā)報(bào)告。迄今，尚未確立磺達(dá)肝癸鈉和HIT發(fā)生之間的因果關(guān)系。
橡膠達(dá)敏反應(yīng)
預(yù)灌裝注射器的外用針套含有天然固體乳膠，在乳膠過(guò)敏的個(gè)體中可能會(huì)造成過(guò)敏反應(yīng)。
對(duì)駕車(chē)和操作機(jī)械能力的影響
本品對(duì)駕車(chē)和操作機(jī)械能力的影響尚無(wú)研究。
使用、處理和處置指導(dǎo)
磺達(dá)肝癸鈉應(yīng)通過(guò)皮下或靜脈注射給藥，不得肌內(nèi)注射。
皮下注射與傳統(tǒng)注射器使用的方式相同。靜脈內(nèi)給藥應(yīng)通過(guò)一個(gè)現(xiàn)存的靜脈線(xiàn)路直接或使用小容量(25或50ml)0.9％生理鹽水袋給予。
在給藥前，均應(yīng)肉眼檢查注射溶液是否有顆粒樣物質(zhì)和變色的情況。本品預(yù)灌封注射器設(shè)計(jì)有針頭保護(hù)系統(tǒng)，以防注射后被針頭刺傷。
任何未用的產(chǎn)品或廢料應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾筮M(jìn)行處理。

下肢重大骨科手術(shù)的患者治療達(dá)9天來(lái)預(yù)防靜脈血栓栓塞事件(VTE)
有關(guān)磺達(dá)肝癸鈉的臨床研究項(xiàng)目主要為證明其預(yù)防靜脈血栓栓塞事件的療效，即接受下肢重大骨科如髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)、膝關(guān)節(jié)手術(shù)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，預(yù)防近端和遠(yuǎn)端深靜脈血栓以及肺栓塞發(fā)生的療效。超過(guò)8000例患者(髖關(guān)節(jié)骨折1711例，髖關(guān)節(jié)置換5829例，重大膝關(guān)節(jié)手術(shù)1367例)參加了Ⅱ和Ⅲ期對(duì)照臨床試驗(yàn)。手術(shù)后6-8小時(shí)開(kāi)始給予磺達(dá)肝癸鈉2.5mg，每日一次，與手術(shù)前12小時(shí)開(kāi)始給予依諾肝素40mg每日一次或手術(shù)后12-24小時(shí)開(kāi)始給予依諾肝素30mg，每日兩次相比較。
這些研究的匯總分析中，使用推薦劑量的磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素相比，前者至手術(shù)后11天時(shí)所評(píng)價(jià)的靜脈血栓栓塞事件發(fā)生率明顯降低(54％-95％Cl，44％；63％），無(wú)論所進(jìn)行的為何種手術(shù)。大多數(shù)的終點(diǎn)事件是通過(guò)預(yù)先計(jì)劃的靜脈造影作出診斷，并且主要為遠(yuǎn)端深靜脈血栓栓塞癥，但是近端深靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率也明顯減少。癥狀性靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率包括肺栓塞在兩治療組之間無(wú)顯著差異。
在與手術(shù)前12小時(shí)開(kāi)始給予依諾肝素40mg每日一次的對(duì)照研究中，使用推薦劑量磺達(dá)肝癸鈉治療的患者以及使用依諾肝素治療的患者中，大出血的發(fā)生率分別為2.8％和2.6％。
進(jìn)行髖關(guān)節(jié)骨折外科術(shù)的患者在最初使用本品預(yù)防治療1周后繼續(xù)治療達(dá)24天，預(yù)防靜脈血栓栓塞事件
在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)中，737例患者在接受髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù)后7±1天內(nèi)使用磺達(dá)肝癸鈉2.5mg每日一次。在該治療期結(jié)束時(shí)，656例患者再額外隨機(jī)接受磺達(dá)肝癸鈉2.5mg每日一次或安慰劑達(dá)21±2天。與安慰劑相比，磺達(dá)肝癸鈉組中靜脈血栓栓塞癥的總體發(fā)生率明顯減少[磺達(dá)肝癸鈉和安慰劑組分別為3例患者(1.4％)和77例患者(35％)]。大多數(shù)記錄到的靜脈血栓栓塞事件(70／80)為靜脈造影檢測(cè)到的無(wú)癥狀的深靜脈血栓栓塞癥?；沁_(dá)肝癸鈉也使癥狀性靜脈血栓栓塞癥(深靜脈血栓栓塞癥和/或肺栓塞)的發(fā)生率明顯減少[磺達(dá)肝癸鈉和安慰劑組分別為1例(0.3％）和9例(2.7％）患者]包括安慰劑中報(bào)道的2例致死性肺栓塞。磺達(dá)肝癸鈉2.5mg組和安慰劑組中所觀察到的所有手術(shù)部位非致死性大出血分別為8例(2.4％)和2例(0.6％）。
被判斷為血栓栓塞并發(fā)癥高?；颊哌M(jìn)行腹部手術(shù)時(shí)預(yù)防靜脈血栓栓塞事件，如接受腹部癌癥外科手術(shù)的患者
在一項(xiàng)雙盲臨床研究中，2927例患者隨機(jī)接受磺達(dá)肝癸鈉2.5mg每日一次或達(dá)肝素
(dalteparin)5000IU每日一次達(dá)7±2天，后者為術(shù)前注射2500IU以及術(shù)后注射2500IU。
外科手術(shù)主要部位為結(jié)腸／直腸、胃、肝臟、膽囊切除或其他膽管部位。69％患者將接受癌癥的外科手術(shù)。接受泌尿外科(除外腎臟)或婦科手術(shù)、腹腔鏡術(shù)或血管外科的患者不包括在該研究中。
在該研究中，磺達(dá)肝癸鈉和達(dá)肝素組中靜脈血栓栓塞癥的總發(fā)生率分別為4.6％(47／1027)和6.1％:(62／1021)：危險(xiǎn)比減少[95％CT]=-25.8％[-49.7％，9.5％]。兩治療組之間的總體靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要是由于無(wú)癥狀的遠(yuǎn)端深靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率的減少。兩治療組之間癥狀性深靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率相似：磺達(dá)肝癸鈉和達(dá)肝素組分別為6例(0.4％和5例(0.3％）。在接受癌癥外科手術(shù)的較大的亞組患者中(69％患者人群)，磺達(dá)肝癸鈉和達(dá)肝素組中靜脈血栓栓塞癥發(fā)生率分別為4.7％和7.7％?；沁_(dá)肝癸鈉和達(dá)肝素組中大出血的發(fā)生率分別為3.4％和2.4％。
急性疾病期間由于活動(dòng)受限而被判斷為靜脈血栓栓塞高?；颊哳A(yù)防靜脈血栓栓塞事件
在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中，839例患者隨機(jī)接受磺達(dá)肝癸鈉2.5日mg，每日一次或安慰劑治療達(dá)6至14天。該研究包括急性患病患者、年齡≥60、預(yù)期需要臥床休息至少達(dá)4天的患者、以及由于充血性心力衰竭NYHA分級(jí)Ⅲ／Ⅳ和／或急性呼吸道疾病和／或急性感染或炎癥疾病而住院的患者。與安慰劑組相比，磺達(dá)肝癸鈉能顯著減少靜脈血栓栓塞癥總體發(fā)生率[磺達(dá)肝癸鈉和安慰劑組分別為18例(5.6％）和34例(10.5％）]。大多數(shù)事件為無(wú)癥狀遠(yuǎn)端深靜脈血栓栓塞癥?；沁_(dá)肝癸鈉也能顯著減少裁定的致死性肺栓塞的發(fā)生率[磺達(dá)肝癸鈉和安慰劑組分別為0例(0.0％)和5例(1.2％)]。每組各觀察到1例患者發(fā)生大出血(0.2％)。
治療不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高心肌梗死患者(UA／NSTEMI)
一項(xiàng)研究包括3235名高危不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死（UA/NSTEMI)患者，計(jì)劃進(jìn)行血管造影并用磺達(dá)肝癸鈉開(kāi)放治療（OASIS8/FUTURA）。其中2026名有PCI指征的患者隨機(jī)采用兩種雙盲劑量方案中的一種接受普通肝素輔助用藥。所有入組患者接受磺達(dá)肝癸鈉2.5mg皮下給藥，每天1次，最長(zhǎng)用藥8天，或直至出院。隨機(jī)化后的患者在臨PCI術(shù)前接受“低劑量”普通肝素治療方案（50U/kg，無(wú)論是否計(jì)劃給予GPIIb/IIIa；無(wú)活化凝血時(shí)間（ACT）指導(dǎo)）或”標(biāo)準(zhǔn)劑量“普通肝素治療方案（不給予GPIIb/IIIa：85U/kg，有ACT指導(dǎo)；計(jì)劃給予GPIIb/IIIa；60U/kg，有ACT指導(dǎo)）。
兩個(gè)普通肝素治療組的基線(xiàn)特征和磺達(dá)肝癸鈉的治療持續(xù)時(shí)間相當(dāng)。
主要結(jié)果是PCI圍手術(shù)期（定義為從隨機(jī)直至PCI術(shù)后48小時(shí)）裁定的大出血或小出血，或血管穿刺部位并發(fā)癥的聯(lián)合發(fā)生率。
隨機(jī)分入普通肝素標(biāo)準(zhǔn)劑量組和低劑量組的患者在PCI術(shù)期間，導(dǎo)管血栓的發(fā)生率分別為0.1％（1/1002）和0.5％(5/1024).
4名（0.3％）未隨機(jī)化的患者在冠狀血管造影期間出現(xiàn)診斷導(dǎo)管內(nèi)血栓。12名（0.37％）入組患者出現(xiàn)動(dòng)脈鞘管內(nèi)血栓，其中7名患者發(fā)生在血管造影期間，5名患者發(fā)生在PCI術(shù)期間。
治療ST段抬高心肌梗死患者（STEMI)
OASIS6是一項(xiàng)雙盲隨機(jī)研究，在大約12000例ST抬高心肌梗死患者中評(píng)價(jià)了磺達(dá)肝癸鈉2.5mg，每日一次和常規(guī)治療(安慰劑(47％)或普通肝素(53％））的療效和安全性。所有患者接受ST抬高心肌梗死的標(biāo)準(zhǔn)治療，包括直接PCI(31％)，溶栓藥物(45％）或者非再灌注治療(24％)。在接受溶栓藥物治療的患者中，84％的患者接受了非纖維特異性溶栓藥物(主要為鏈激酶)?；沁_(dá)肝癸鈉的平均治療時(shí)間為6.2天，大約40％為65歲以上。分別有大約40％和14％的患者有輕度(肌酐清除率≥50至<80ml/min)或中度(肌酐清除率)30至<50ml／min)腎功能損害。
主要指標(biāo)為為隨機(jī)化30天內(nèi)死亡和再發(fā)心肌梗死聯(lián)合終點(diǎn)。磺達(dá)肝癸鈉組和對(duì)照組相比，在第30天時(shí)死亡／再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率明顯減少，自對(duì)照組的11.1％減少至磺達(dá)肝癸鈉組的9.7％(危險(xiǎn)比0.86，95％CI，0.77，0.96，p=0.008)。在預(yù)先定義的層組中比較了磺達(dá)肝癸鈉和安慰劑的臨床治療情況(即比較使用非纖維特異性溶栓劑(77.3％)、無(wú)再灌注治療(22％)、纖維特異性溶栓劑(0.3％)、直接PCI(0.4％)治療患者的情況)，在第30天時(shí)死亡／再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率自安慰劑組的14.0％減少到磺達(dá)肝癸鈉組的11.3％(危險(xiǎn)比0.80，95％CI,0.69，0.93，p=0.003)。在比較磺達(dá)肝癸鈉和普通肝素的預(yù)先定義的層組中(使用直接PCI(58.5％)、纖維特異性溶栓劑(13％)、非纖維特異性溶栓劑(2.6％）以及無(wú)再灌注治療(25.9％)的患者)，在第30天時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉和普通肝素對(duì)死亡／再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率的作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：分別為8.3％和8.7％(危險(xiǎn)比0.94，95％CI，0.79，1.11p=0.460)。然而，在該層組中，在有接受溶栓治療或非再灌注治療適應(yīng)癥的亞組患者(即沒(méi)有接受直接PCI的患者)中，在第30天時(shí)死亡／再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率自普通肝素組的14.3％減少到磺達(dá)肝癸鈉組的11.5％(危險(xiǎn)比0.79，95％CI，0.64，0.98，p=0.03)。
在第30天時(shí)全因死亡率自對(duì)照組的8.9％明顯減少至磺達(dá)肝癸鈉組的7.8％(危險(xiǎn)比0.87，95％CI，0.77；0.98，P=0.02)。死亡率方面的差異在層組1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(安慰劑比較)，但在層組2(普通肝素比較)中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這種磺達(dá)肝癸鈉組所顯示的死亡率方面的益處一直持續(xù)直至第180天隨訪結(jié)束時(shí)。
在使用溶栓劑進(jìn)行血運(yùn)重建的患者中，磺達(dá)肝癸鈉明顯減少了第30天時(shí)死亡／再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率，即自對(duì)照組的13.6％減少至10.9％(危險(xiǎn)比0.79，95％CI，0.68；0.93，p=0.003)。在那些最初沒(méi)有進(jìn)行再灌注治療的患者中，在第30天時(shí)死亡／再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率明顯減少，即自對(duì)照組的15％減少至磺達(dá)肝癸鈉組的12.1％（危險(xiǎn)比0.79，95％CI，0.65；0.97，p=0.023）。在接受直接PCI治療的患者中，在第30天時(shí)死亡／再發(fā)心肌梗死的發(fā)生率在兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異(磺達(dá)肝癸鈉組的6.0％和對(duì)照組的4.8％；危險(xiǎn)比1.26，95％CI，0.96，1.66)。
至第9天時(shí)，使用磺達(dá)肝癸鈉治療的患者和使用對(duì)照藥物的患者中分別有1.1％和1.4％的患者發(fā)生了嚴(yán)重的出血。在給予溶栓劑治療的患者中，嚴(yán)重出血的發(fā)生率在磺達(dá)肝癸鈉組和對(duì)照組分別為1.3％和2.0％。在最初沒(méi)有接受再灌注治療的患者中，嚴(yán)重出血的發(fā)生率在磺達(dá)肝癸鈉組和對(duì)照組分別為1.2％和1.5％。對(duì)于接受直接PCI的患者，嚴(yán)重出血的發(fā)生率在磺達(dá)肝癸鈉組和對(duì)照組分別為1.0％和0.4％。
療效的結(jié)果以及嚴(yán)重出血的結(jié)果在預(yù)先設(shè)定的各亞組如老年組、腎功能損害組、合并各種抗凝集藥物組[阿司匹林，噻吩并吡啶]中是一致的。

藥理作用：
磺達(dá)肝癸鈉是一種人工合成的、活化因子X(jué)選擇性抑制劑。其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)介導(dǎo)的對(duì)因子X(jué)a選擇性抑制的結(jié)果。通過(guò)選擇性結(jié)合于ATⅢ，磺達(dá)肝癸鈉增強(qiáng)了（大約300倍)ATⅢ對(duì)因子X(jué)a原來(lái)的中和活性。而對(duì)因子X(jué)a的中和作用打斷了凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大?；沁_(dá)肝癸鈉不能滅活凝血酶(活化因子Ⅱ)，并對(duì)血小板沒(méi)有作用。
磺達(dá)肝癸鈉不會(huì)與來(lái)自肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的血漿發(fā)生交叉反應(yīng)。
毒理研究
遺傳毒性：
Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞（L5178Y/TK）正向突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成（UDS）試驗(yàn)或大鼠微核試驗(yàn)，結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
大鼠和家兔皮下注射磺達(dá)肝癸鈉劑量達(dá)10mg/kg/天（根據(jù)AUC計(jì)算，約為人用劑量2.5mg時(shí)的5倍和12倍，或人用劑量7.5mg時(shí)抵達(dá)2倍和4倍），未見(jiàn)由磺達(dá)肝癸鈉引起的生育力損傷或?qū)ε咛?胎仔生長(zhǎng)發(fā)育損害的證據(jù)。由于動(dòng)物生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果未必總能預(yù)測(cè)人體的反應(yīng)，因此，除非VTE的風(fēng)險(xiǎn)明顯大于藥物對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)，磺達(dá)肝癸鈉不能應(yīng)用于妊娠婦女?；沁_(dá)肝癸鈉可分泌入大鼠乳汁，尚不明確是否分泌入人的乳汁。
致癌性：
目前尚未開(kāi)展評(píng)價(jià)磺達(dá)肝癸鈉潛在致癌性的長(zhǎng)期動(dòng)物試驗(yàn)。

吸收
皮下給藥后，磺達(dá)肝癸鈉能完全快速地被吸收(絕對(duì)生物利用度為100％)。年輕健康受試者皮下單次注射磺達(dá)肝癸鈉2.5mg后，血漿峰濃度(平均峰濃度，mean Cmax=0.34mg／l)在給藥后2小時(shí)達(dá)到。給藥后25分鐘達(dá)到血漿平均峰濃度值的半數(shù)值。
老年健康受試者，磺達(dá)肝癸鈉經(jīng)過(guò)皮下途徑給藥后，在2-8mg劑量范圍內(nèi)其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)呈線(xiàn)性關(guān)系。每日一次給藥后，穩(wěn)態(tài)血漿濃度在給藥后3-4天獲得，Cmax和AUC增加1.3倍。
髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者接受磺達(dá)肝癸鈉2.5mg每日一次后平均穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)估計(jì)值：Cmax(mg／l)-0.39(31％)，Tmax(h)-2.8(18％)以及Cmin(mg/l）-0.14(56％)。在髖關(guān)節(jié)骨折的患者中，磺達(dá)肝癸鈉穩(wěn)態(tài)血漿濃度：Cmax(mg／l)-0.50(32％)，Cmin(mg/l）-0.19(58％)，這與他們的年齡大有關(guān)系。
分布
磺達(dá)肝癸鈉的分布容積是有限的(7-11升)。體外，磺達(dá)肝癸鈉以劑量依賴(lài)血漿濃度結(jié)合的形式高度特異地結(jié)合于抗凝血酶蛋白(在0.5-2mg/l的濃度范圍內(nèi)為98.6％-97.0％)。磺達(dá)肝癸鈉與其他血漿蛋白結(jié)合不明顯，包括血小板因子4。
由于磺達(dá)肝癸鈉與ATⅢ以外的血漿蛋白結(jié)合不明顯，預(yù)期不會(huì)與其他藥物發(fā)生蛋白結(jié)合置換方面的相互作用。
代謝
盡管沒(méi)有得到全面的評(píng)價(jià)，沒(méi)有有關(guān)磺達(dá)肝癸鈉代謝，特別是形成活性代謝物的證據(jù)。磺達(dá)肝癸鈉在體外不會(huì)抑制CYP450(CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1或CYP3A4)。因此，預(yù)期磺達(dá)肝癸鈉在體內(nèi)不會(huì)通過(guò)抑制CYP介導(dǎo)的代謝與其他藥物發(fā)生相互作用。
排泄/消除
在年輕和老年的健康受試者中的消除半衰期大約分別為17和21小時(shí)?；沁_(dá)肝癸鈉64-77％被腎臟以原形藥物排泄。
特殊人群
兒科患者：磺達(dá)肝癸鈉未在該人群中進(jìn)行研究。
老年患者：由于腎功能會(huì)隨年齡增大而降低，老年人對(duì)磺達(dá)肝癸鈉的消除能力會(huì)減低。大于75歲的老年人在進(jìn)行骨科手術(shù)時(shí)，其血漿清除率比<65歲的患者低1.2-1.4倍。
腎功能損害患者：
磺達(dá)肝癸鈉的主要消除途徑是原形藥物經(jīng)尿排泄，因此，在腎功能損害患者，磺達(dá)肝癸鈉消除時(shí)間延長(zhǎng)。與具有正常腎功能的患者相比，選擇性髖部手術(shù)或髖部骨折手術(shù)后采取預(yù)防治療的患者中，輕度腎功能損害(肌酐清除率50-80ml／min)者的磺達(dá)肝癸鈉總清除率降低約25％，中度腎功能損害(肌酐清除率30-50ml／min)者的磺達(dá)肝癸鈉清除率降低約為40％，重度腎功能損害（肌酐清除率＜30ml/min）者的磺達(dá)肝癸鈉的總清除率降低約55％。在中度腎功能損害和重度腎功能損害的患者中，終末半衰期分別為29和72小時(shí)。在深靜脈血栓患者中，磺達(dá)肝癸鈉清除率與腎功能損害程度的關(guān)系與前述相似。
預(yù)防靜脈血栓
采用接受磺達(dá)肝癸鈉的下肢骨科大手術(shù)(MOSLL)患者數(shù)據(jù)，包括肌酐清除率低至23.5ml／min患者的數(shù)據(jù)，建立群體藥代動(dòng)力學(xué)模型。經(jīng)模型模擬顯示，預(yù)計(jì)肌酐清除率20-30ml／min患者接受1.5mg，每日一次或2.5mg隔日給藥的平均磺達(dá)肝癸鈉暴露量，與輕中度腎功能損傷(肌酐清除率30-80ml／min)患者接受2.5mg每日一次給藥的暴露量相似(參見(jiàn)用法用量和注意事項(xiàng))
性別：根據(jù)體重調(diào)整后沒(méi)有觀察到性別差異。
種族：未通過(guò)前瞻性研究對(duì)磺達(dá)肝癸鈉藥代動(dòng)力學(xué)的種族差異進(jìn)行研究。然而，與白種人健康受試者相比，亞洲（日本）健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果沒(méi)有明顯差異。類(lèi)似地，在進(jìn)行骨科手術(shù)的黑人和白人之間沒(méi)有觀察到血漿清除率的差異。
體重：磺達(dá)肝癸鈉血漿清除率隨體重增加而增加(每增加10公斤體重，其血漿清除率增加9％)。
肝功能損害者：
預(yù)期在輕至中度肝臟功能受損的患者中，非結(jié)合磺達(dá)肝癸鈉濃度無(wú)改變，因此根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)資料不需要調(diào)整用藥劑量。與正常肝功能受試者比較，在中度肝臟功能受損(Child-Pueh分級(jí)B)的患者中，單次皮下給予磺達(dá)肝癸鈉后，Cmax和AUC分別降低22％和39％。在肝臟功能受損受試者中，血漿磺達(dá)肝癸鈉濃度較低應(yīng)歸因于ATⅢ血漿濃度較低，因?yàn)榕cATⅢ的結(jié)合降低，所以導(dǎo)致磺達(dá)肝癸鈉的腎臟清除率增加。
尚未在重度肝臟功能受損患者中進(jìn)行磺達(dá)肝癸鈉藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(參見(jiàn)用法用量和注意事項(xiàng))。