用法
本品可與餐食一起服用或在兩餐之間服用。
應(yīng)整顆膠囊吞服,不得咀嚼。如果患者有嚴(yán)重的吞咽困難，可將膠囊內(nèi)容物與糖漿或稀粥混合服用。
本品只能由接受過充分內(nèi)科腫瘤學(xué)或血液學(xué)培訓(xùn)的醫(yī)生開處方使用，在治療期間必須進(jìn)行周密的醫(yī)療護(hù)理。第一階段的治療最好在有細(xì)胞抑制治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院進(jìn)行。如果出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，必須立即通知醫(yī)生。
用量
本品與其他細(xì)胞抑制劑聯(lián)合使用，成人每天口服劑量為100mg/m2，服用7-14天。
治療劑量和持續(xù)時(shí)間取決于以下因素(參見臨床試驗(yàn)）:
-所用的化療方案;
-骨髓功能當(dāng)前的狀態(tài)(監(jiān)測外周血中的中性粒細(xì)胞和血小板);
-骨髓儲備(累積的化療預(yù)處理,先前的放射治療);
-在與其他細(xì)胞抑制劑聯(lián)合治療的范圍內(nèi)預(yù)期的骨髓抑制作用;
-可以合并使用保肝、保護(hù)心臟以及預(yù)防嘔吐等藥物。

常見丙卡巴肼的劑量限制性的急性毒性，表現(xiàn)為伴有粒細(xì)胞減少和血小板減少的可逆性骨髓抑制。大約在治療開始后一周發(fā)生，治療結(jié)束后會持續(xù)兩周。
根據(jù)下列發(fā)生頻率規(guī)定列出不良反應(yīng):
注:*）如果發(fā)生與間質(zhì)性肺炎相關(guān)的肺部變化,必須立即停止使用丙卡巴肼治療。除了X光線檢查外，在無治療間隔期間可能需要用類固醇治療。
)胃腸系統(tǒng)疾病如惡心、嘔吐和厭食，可在進(jìn)一步的治療過程中緩解。
在3-5年潛伏期后，在接受丙卡巴肼聯(lián)合其他化學(xué)療法(伴有或不伴有放射療法)治療的霍奇金淋巴瘤患者中觀察到出現(xiàn)繼發(fā)性非淋巴惡性腫瘤(如急性髓系白血病(AML)、骨髓異常增生綜合征、惡性骨髓硬化、肺癌)。
在臨床研究和病例分析中，丙卡巴肼聯(lián)合化療后發(fā)展為惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)如下:白血病0.5-15.5％.骨髓異常增生綜合征0.9-23％，非霍奇金淋巴瘤1.5％。繼發(fā)性肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能隨著吸煙成倍增加。
在臨床研究范圍內(nèi),接受PCV方案(丙卡巴肼、洛莫司丁和長春新堿聯(lián)合化療)和放射治療的患者更容易出現(xiàn)急性毒性反應(yīng)。最常見和最嚴(yán)重的是骨髓抑制、認(rèn)知或人格改變、周圍神經(jīng)或自主神經(jīng)病變、惡心、肝功能不全和過敏性皮疹。由于PVC方案引起了中性粒細(xì)胞減少，所以早期出現(xiàn)了兩例死亡。
在丙卡巴肼治療期間，已有低鈣血癥的報(bào)道(發(fā)生頻率未知)。必須密切監(jiān)測低鈣血癥患者。

由于丙卡巴肼具有骨髓抑制的特性,根據(jù)治療方案,必須在給藥前、給藥期間和給藥后通過血細(xì)胞分類計(jì)數(shù)(包括血小板計(jì)數(shù)、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))檢查，對血細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行常規(guī)控制。
由于丙卡巴肼主要通過腎臟清除，所以在給藥前和給藥期間必須檢測腎功能(血清肌酐.肌酐清除率)。同時(shí)由于丙卡巴肼會在肝臟代謝，所以也必須檢測肝功能。
如果出現(xiàn)以下情況,應(yīng)考慮停止使用含丙卡巴肼的聯(lián)合化療:
·白細(xì)胞減少癥(白細(xì)胞<400O/ul);·中性粒細(xì)胞(<150O/ul):
·血小板減少癥(血小板<100000/ul):·出血或出血傾向:
·中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀．如異常感覺、神經(jīng)病或意識模糊;·超敏反應(yīng);
·腹部痙攣性絞痛或腹瀉;·口腔黏膜炎癥狀。
此外,患者若出現(xiàn)與間質(zhì)性肺炎相關(guān)的肺部變化也可能需要中斷治療。
丙卡巴肼治療期間，常見過敏反應(yīng)有斑丘疹、嗜酸粒細(xì)胞過多或發(fā)熱;患者-般對皮質(zhì)類固醇反應(yīng)良好。
出現(xiàn)粒細(xì)胞減少(如發(fā)熱)或血小板減少(如瘀點(diǎn)出血，出血)癥狀的患者應(yīng)立即就醫(yī)。
在含丙卡巴肼的聯(lián)合化療中，應(yīng)完全避免酒精或含酒精飲料。同樣應(yīng)避免食用含酪胺的食品和服用通過單胺氧化酶代謝的藥物。
在治療過程中，可能會出現(xiàn)惡心和嘔吐等胃腸系統(tǒng)疾病。
由于涉及免疫抑制特性，所以治療期間不應(yīng)預(yù)防接種活疫苗(如黃熱病)。
建議接受丙卡巴肼治療的男性患者在治療期間和治療后的6個(gè)月內(nèi)不要生育。由于丙卡巴肼治療后有不可逆性不育的可能，所以男性患者應(yīng)尋求有關(guān)精子保存的醫(yī)學(xué)建議。
丙卡巴肼可引起惡心和嘔吐,會間接影響駕駛和操作機(jī)器的能力。

丙卡巴肼具有致突變和遺傳毒性作用。在動物試驗(yàn)中，丙卡巴肼具有胚胎毒性和致畸作用。
妊娠
在開始使用本品治療之前,必須告知男性和女性患者不孕不育的風(fēng)險(xiǎn)。
丙卡巴肼對性腺功能有毒性作用。在90％的男性患者中,丙卡巴肼和其他烷基化物的聯(lián)合化療會導(dǎo)致不可逆的無精子癥，并導(dǎo)致50％的女性患者卵巢功能永久喪失。
到目前為止，對于聯(lián)合應(yīng)用丙卡巴肼化療后恢復(fù)正常卵巢功能的婦女，未見其生育力損傷或流產(chǎn)和胎兒畸形率上升的報(bào)告。
妊娠期間不得使用丙卡巴肼。如果患者在妊娠期間需要服用本品，必須就對胎兒造成有害影響的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行醫(yī)學(xué)咨詢。
婦女在使用丙卡巴肼治療期間不得妊娠，應(yīng)告知必須避孕。有生育可能性的婦女在治療期間和治療后的6個(gè)月內(nèi)必須采取有效的避孕措施。
如果患者在治療過程中妊娠，建議遺傳學(xué)咨詢。
哺乳
本品治療期間不得哺乳。如果出于治療原因，必須在哺乳期間使用本品，則需斷乳。

丙卡巴肼是一種前藥。CYP450同工酶，特別是CYP3A4，參與其代謝。目前還沒有關(guān)于與CYP3A4抑制劑(如酮康唑)或CYP3A誘導(dǎo)劑(如利福平)相互作用的研究。因此.這些藥物與本品聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
酒精和含酒精飲料與丙卡巴肼聯(lián)用可導(dǎo)致戒酒硫樣反應(yīng)(雙硫侖樣反應(yīng))。
同時(shí)服用丙卡巴肼和高酪胺含量的食物可能會導(dǎo)致高血壓危象。因此,必須避免食用奶酪,軟干酪，酸奶，含甲基黃嘌嶺的飲料(咖啡、紅茶、可樂)，含酒精飲料(啤酒、葡萄酒、苦艾酒、雪利酒，波特酒),巧克力，干香腸(臘腸).肉，肝臟,酵母或酵母提取物，蠶豆，熟透的水果，鱷梨，香蕉，無花果，鯡魚，煙熏或腌制的肉或魚以及不新鮮的肉或魚。
由于丙卡巴肼是一種弱的單胺氧化(MAO)抑制劑，因此可能與擬交感神經(jīng)藥(平喘藥，解充血滴鼻劑/噴霧劑,升壓藥、三環(huán)抗抑郁藥(阿米替林，丙咪嗪)和5-羥色胺再攝取抑制劑(舍曲林)發(fā)生相互作用。
本品可增強(qiáng)巴比妥類藥物、抗組胺藥物、吩噻嗪類藥物、麻醉劑和降壓藥的作用。
與口服降糖藥和胰島素同時(shí)給藥可增強(qiáng)其降血糖作用。別嘌醇可延長丙卡巴肼的效果。

本品在中國進(jìn)行了一項(xiàng)ABVD方案與標(biāo)準(zhǔn)型BEACOPP方案治療進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的有效性和安全性的多中心、并放、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。1個(gè)化療周期為21天:對照組采用ABVD方案治療，1個(gè)化療周期為28天。
本試驗(yàn)療效指標(biāo)是8個(gè)周期治療結(jié)束后的客觀緩解率(ORR)。
試驗(yàn)組使用標(biāo)準(zhǔn)型BEACOPP方案，21天為1個(gè)化療周期。每個(gè)周期的具體給藥方案如下:(⑴注射用環(huán)磷酰胺:650mg/m2，第1天;⑵注射用鹽酸多柔比星:25mg/m2，第1天:3依托泊苷注射液:100mg/m2,第1-3天;4鹽酸丙卡巴肼膠囊: 100mg/m2，頓服，第1-7天;5注射用博來霉素:10mg/m2,第8天;(6注射用硫酸長春新堿:1.4mg/m2(單次最大劑量為2mg)．第8關(guān);⑦醋酸潑尼松片:40mg/m2.口服,第1-14天。
對照組使用ABVD方案，28天為1個(gè)化療周期。每個(gè)周期的具體給藥方案如下:⑴注射用鹽酸多柔比星:25mg/m2,第1、15天各一次;⑵注射用達(dá)卡巴嗪:375mg/m2.第1、15天各一次;3注射用博來霉素:10mg/m2第1、15天各一次;(④注射用硫酸長春新堿: 1.4mg/m(單次最大劑量為2mg)，第1、15天各一次。
劑量調(diào)整方案
鹽酸丙卡巴肼膠囊按照100mg/m2的劑量給藥，體表面積計(jì)算出的給藥劑量非50mg整數(shù)倍時(shí),按最接近50mg整數(shù)倍的劑量給藥;例如體表面積1.6m2、1.7m2時(shí)給藥150mg，體表面積1.8m2、1.9m2時(shí)給藥200mg，若體表面積正好為1.75m2時(shí),則按1.8m2計(jì)算,給藥200mg。
博來霉素給藥前30分鐘給予地塞米松5mg預(yù)防不良反應(yīng)。根據(jù)需要使用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，維持化療藥物的劑量，用法用量視具體情況由研究者決定，以下僅作為參考。對手3度和4度粒細(xì)胞減少，必須使用:對手2度粒細(xì)胞減少，如果受試者有3度以上骨髓抑制的歷史，可以使用;如果受試者在化療兩周以后出現(xiàn)2度粒細(xì)胞減少．而此前沒有3度以上粒細(xì)胞減少的歷史，可以密切觀察，暫不使用;對于1度粒細(xì)胞減少，不需要使用。預(yù)防性給藥建議劑量為5ug/kg。出于不良反應(yīng)的考慮．不建議使用GM-CSF。-
有氣短主訴的受試者要在博來霉素繼續(xù)給藥前進(jìn)行CT檢查，如果有任何肺浸潤的臨床癥狀或證據(jù)，博來霉素就要停藥，由研究者決定受試者退出還是繼續(xù)參加試驗(yàn)。
如果受試者出現(xiàn)骨髓抑制，研究者可以根據(jù)具體實(shí)際情況進(jìn)行劑量調(diào)整,以下建議供參考。中性粒細(xì)胞>1.0×10^9/L并且血小板>75×10^9/L，血紅蛋白>80g/L才可以繼續(xù)下一周期的治療。未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)或者合并感染、粘膜炎以及其他不能耐受的不良事件.最多可以推遲治療三周。因骨髓抑制調(diào)整環(huán)磷酰胺和依托泊苷的劑量,可以參考下表:
如果受試者主訴有明顯的便秘或者手指和/或腳趾感覺缺失等神經(jīng)毒性反應(yīng)可以考慮長春新堿減量。如果受試者發(fā)生3級以上的腸梗阻，治療要推遲到緩解之后,并且長春新堿的量之后要降低到正常劑量的75％。如果3級以上的腸梗阻再次發(fā)生,長春新堿應(yīng)該停藥。具體情況由研究者進(jìn)行判定。
受試者分布
共入組93例(試驗(yàn)組44例．對照組49例)，試驗(yàn)組采用標(biāo)準(zhǔn)BEACOPP方案治療，試驗(yàn)組和對照組受試者年齡、性別、既往疾病和治療史等信息組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，兩組間數(shù)據(jù)均衡可比。
有效性結(jié)果
化療8個(gè)周期后，F(xiàn)AS集:試驗(yàn)組有效例數(shù)為38，ORR為86.36％(38/44)，對照組有效例數(shù)為46，ORR為93.88％(46/49)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);非劣效檢驗(yàn)結(jié)果顯示,試驗(yàn)組相對對照組ORR差值為-0.075,95％CI(-0.197,0.046)，P=0.344。PPS集:試驗(yàn)組有效例數(shù)為36，ORR為100％(36/36)，對照組有效例數(shù)為46．ORR為97.87％(46/47).組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);非劣效檢驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組相對對照組ORR差值為0.021.95％CI(-0.020,0.063), P<0.001。
化療4個(gè)周期后，F(xiàn)AS集:試驗(yàn)組有效例數(shù)為37例,ORR為84.09％(37/44),對照組有效例數(shù)為45，ORR為91.84％(45/49),組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05):非劣效檢驗(yàn)結(jié)果顯示,試驗(yàn)組相對對照組ORR差值為-0.077,95％CI(-0.210，0.055),P=0.369。PPS集:試驗(yàn)組有效例數(shù)為36，ORR為100.00％(36/36)，對照組有效例數(shù)為45，ORR為95.74％(45/47)、組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);非劣效檢驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組相對對照組ORR差值為0.043. 95％CK-0.015. 0.100)，P<0.001。

藥理作用
丙卡巴肼細(xì)胞毒作用的具體機(jī)制尚不確定。丙卡巴肼可能通過抑制蛋白、RNA和DNA合成而發(fā)揮作用。丙卡巴肼可能抑制蛋氨酸甲基基團(tuán)與tRNA的轉(zhuǎn)甲基作用。功能性tRNA缺失可導(dǎo)致蛋白合成中止和后續(xù)DNA、RNA合成中正。此外,丙卡巴肼可能直接損傷DNA。丙卡巴肼自氧化過程中形成的過氧化氫，可能攻擊與DNA緊密結(jié)合的蛋白殘基的頸基。
毒理研究
遺傳毒性
鹽酸丙卡巴肼在一系列細(xì)菌和哺乳動物檢測系統(tǒng)中可見致突變性。生殖毒性
鹽酸丙卡巴肼尚未進(jìn)行生育力毒性試驗(yàn)。抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成的化合物可能會對配子發(fā)生產(chǎn)生不良影響。給予鹽酸丙卡巴肼后可見兔睪丸程序外DNA合成和雄性小鼠生育力降低。
在大鼠中,鹽酸丙卡巴肼給藥劑量約為人最大推薦治療劑量(6mg/kg/天)的4 -13倍時(shí)可見致畸作用。
鹽酸丙卡巴肼對動物圍產(chǎn)期和產(chǎn)后發(fā)育的影響尚未充分研究。然而，大鼠妊娠第22天靜脈注射鹽酸丙卡巴肼125mgkg,其子代可見神經(jīng)源性腫瘤。抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成的化合物可能會對圍產(chǎn)期和產(chǎn)后發(fā)育產(chǎn)生不良影響。
致癌性
已有大量研究報(bào)道了鹽酸丙卡巴肼在小鼠、大鼠和猴中的致癌作用。其他
丙卡巴肼優(yōu)先作用于增殖細(xì)胞．因此尤其會造成骨髓抑制、造血障礙、免疫抑制、胃腸道粘膜和毛囊損傷以及對性腺的有害影響。

吸收/分布
口服丙卡巴肼后，約60分鐘后達(dá)到最大血漿濃度。藥物迅速擴(kuò)散到肝臟、腎臟、腸道和皮膚。在15~30分鐘內(nèi)，其在血漿和腦脊液之間達(dá)到平衡。
生物轉(zhuǎn)化
注射給藥后，丙卡巴肼代謝非常迅速。在適當(dāng)?shù)臈l件下，在分子氧存在的水溶液中自發(fā)氧化形成相應(yīng)的偶氮化合物或在有機(jī)體中通過細(xì)胞色素P450氧化形成相應(yīng)的偶氮化合物。
水溶液中自發(fā)轉(zhuǎn)化可形成過氧化氫。進(jìn)一步的代謝主要發(fā)生在肝臟，可形成具有強(qiáng)細(xì)胞毒性的氧化偶氮化合物。
肝臟灌注研究表明，丙卡巴肼幾乎完全轉(zhuǎn)化為偶氮代謝產(chǎn)物。在濃度-時(shí)間曲線上，偶氮和氧化偶氮化合物的濃度相對較低，表明這些物質(zhì)具有較高的親脂性，從而導(dǎo)致表觀分布容積較大。因此，兩種代謝產(chǎn)物僅10~30分鐘后就在腦組織中出現(xiàn)。
在大鼠和人體內(nèi)，丙卡巴肼的主要代謝產(chǎn)物是N-異丙基對苯二甲酸單酰胺.其占所用丙卡巴肼的70％。
由于丙卡巴肼通過肝臟中的細(xì)胞色素P450酶進(jìn)行代謝，因此會與其他藥物發(fā)生相互作用.因?yàn)檫@些酶可被苯巴比妥和苯妥英鈉等誘導(dǎo)。
消除
靜脈注射丙卡巴肼后，血漿半衰期為7分鐘。在24小時(shí)內(nèi)，約70％的丙卡巴肼經(jīng)腎以無活性的N-異丙基對苯二甲酸單酰胺排出,這是由偶氮丙卡巴肼通過相應(yīng)的腺形成。
在N-甲基團(tuán)放射性標(biāo)記的情況下,約30％的放射性標(biāo)記物以[IC]COz的形式排出。在96小時(shí)內(nèi)，糞便排泄量最少,為4％~12％。
母乳分泌
尚無丙卡巴肼經(jīng)母乳分泌的數(shù)據(jù)。然而，仍認(rèn)為丙卡巴肼及其代謝產(chǎn)物極有可能經(jīng)母乳分泌。
生物利用度
1994年，一項(xiàng)對照臨床研究通過測定血漿中偶氮丙卡巴肼的藥代動力學(xué),研究了本品硬膠囊(300mg丙卡巴肼)對比300mg丙卡巴肼口服溶液的口服生物利用度。
對15名(男女合計(jì))肝腎未受影響的惡性腫瘤患者進(jìn)行了研究。
與口服液相比，本品中偶氮丙卡巴肼的相對生物利用度經(jīng)測定為95.1±31.7％。本研究測定了偶氮丙卡巴肼的半衰期為3小時(shí)。偶氮丙卡巴肼的藥代動力學(xué)參數(shù)如下表所示: